張來新，朱海云

(寶雞文理學院化學化工學院，陜西寶雞 721013)

手性化學中的手性合成手性拆分手性識別研究的新進展*

張來新，朱海云

(寶雞文理學院化學化工學院，陜西寶雞 721013)

簡要介紹了手性化學的產生發(fā)展及應用。詳細介紹了：①手性識別手性拆分及應用；②手性固定相法及逆相法在手性分離中的應用新進展；③手性合成手性拆分及其應用。并對手性化學的發(fā)展進行了展望。

手性合成，手性拆分，手性識別，應用

手性化學是研究手性物質的合成、結構、識別、拆分、理化性質及應用的一門新興熱門邊緣學科，它既涉及醫(yī)藥科學、農藥科學、香料科學、環(huán)境科學、催化科學、生命科學、材料科學等應用性強的領域，也與生命起源、生物科學、生物化學、生物物理、仿生學、食品科學、立體化學等領域的基礎研究息息相關，故一直是物理、化學、生命、材料等多學科領域研究的熱點。尤其是在醫(yī)藥領域，有半數(shù)以上的藥物是手性分子。據(jù)有關機構調查，目前世界上正在開發(fā)的1200種藥物中，有816種屬于手性藥物，其中612 種以單一對眏體開發(fā)，204種以消旋體開發(fā)，非手性的僅有384種。而手性分子的一對對映異構體往往一個有療效，而另一個可能會有嚴重的毒副作用。但它們又象人們的左右手一樣，非常相似，極難區(qū)別。因此，美國FDA1992年已發(fā)布了手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋類新藥生產者均需提供報告，說明該藥物中所含一對對眏體各自的藥理作用、毒性和臨床療效。歐共體國家以及日本、加拿大等國隨后也制定了類似的法規(guī)。故此也說明了手性合成、手性識別、手性拆分的重要性。如在20世紀60年代手性藥物未被認識之前，歐洲一些醫(yī)生曾給孕婦服用沒有經過拆分的消旋體藥物“反應?！弊鳛殒?zhèn)痛或止咳劑，很多孕婦服用后，生出了無頭或缺腿的先天畸形孩兒，有的胎兒無胳膊，或手長在肩膀上，模樣非?？植馈H僅4年時間，世界范圍內就誕生了1.2萬多名“海豹嬰”。這就是被稱為“反應?！钡乃幬锓煤螽a生的悲劇。后來研究發(fā)現(xiàn)反應停的R型對眏體有鎮(zhèn)痛止咳作用，而S型對眏體對胚胎則有很強的制畸作用。消炎藥青霉素消旋體中也是一個有藥理活性，一個沒有藥理活性。故2001年諾貝爾化學獎授予了從事對映異構體選擇性合成和分離工作的美國學者Knowles、Sharp-less以及日本學者Noyori，其彰顯了手性化學研究的必要性和重要性。

1 手性識別手性拆分及其應用

1.1 用螺旋體系研究從分子手性識別到超分子手性的規(guī)律

螺旋結構是生命體系的中心結構基元[1]，是生命科學及生物化學研究的基礎。以螺旋體系為突破點，吉林大學的董澤元等人探索了從分子手性識別到螺旋手性的變化規(guī)律，實現(xiàn)了螺旋手性的動態(tài)調控，構建了螺旋分子信息儲存與轉換的人造模型體系。他們以螺旋結構為骨架，實現(xiàn)了共價手性誘導螺旋手性的新發(fā)現(xiàn)；利用動態(tài)共價化學，構建了超分子手性放大的螺旋體系；通過設計新型螺旋聚合物，構建了DNA雜化體系的人造模型，首次利用STM技術觀察單雙螺旋互變現(xiàn)象，并獲得分辨率為4.2A°的可見的迄今為止最小的螺旋骨架[2]。該研究將在生命科學、生物化學、仿生學、醫(yī)學及立體化學的研究中得到應用。

1.2 手性響應性高分子生物材料與界面——從識別到功能

生命體是一個典型的多層次手性體系。作為生命體的基本構成單元，天然生物分子通常都是手性分子，并表現(xiàn)出高度的手性識別和選擇性[3]。這些手性分子通過化學鍵或氫鍵及疏水相互作用等組裝形成具有特殊立體構象和功能的生物大分子，這些生物大分子進一步裝配形成細胞器、細胞，乃至組織和器官等更高級的生命體存在形式[4]。為此，武漢理工大學的孫濤壘等人研究發(fā)現(xiàn)，材料的手性性質強烈影響細胞及生物大分子(如蛋白質、DNA等)在材料表面上的行為，他們的實驗及理論研究表明，立體選擇性的氫鍵及疏水作用在潛在起著關鍵性作用。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，氫鍵是多種生命過程的基礎，在智能高分子的構象及功能形成中也起著關鍵的作用。在此研究基礎的啟發(fā)下，他們發(fā)展了基于協(xié)同氫鍵作用的識別-介導-功能的模塊化智能高分子材料設計思想，實現(xiàn)了生物分子識別誘導的高分子材料宏觀性質的轉變，其中模塊化的設計使得人們可以通過改變不同模塊的種類和組成，實現(xiàn)不同的功能。在這些研究工作的基礎上，他們進一步將手性識別效應和響應性高分子材料研究相結合，實現(xiàn)了分子手性識別性質及相互作用向材料宏觀性質的轉變。這些性質在蛋白質構象功能調控、智能催化、手性分離等多個領域已取得重要應用[5]。

1.3 甲殼素與纖維素衍生物雙選擇體手性固定相分離特性及耐受性研究

纖維素衍生物類手性固定相(CSP)具有優(yōu)異的手性識別能力，目前已被廣泛地應用于各種對眏體的拆分。但纖維素衍生物在有機溶劑中易溶解或高度溶脹，故耐受性差，使得其流動相范圍受限[6]，而有機溶劑往往能提高分離度[7]。因此，為了制備手性識別能力強，在有機溶劑中具有更好耐用性的手性固定相，武漢工程大學的王曉晨等人以甲殼衍生物與纖維素衍生物為原料，合成了兩個雙選擇體手性固定相CSP4 (ChiDMPC/CMB)和CSP5(ChiDMP/CDMPC)。為了進行比較，用相同的方法，將CMP、CDMP和Chi-DMPC涂覆于氨丙基硅膠上，制備了CSPI-CSP2和CSP3。耐受性測試結果表明，與單選擇體手性固定相(CSP-CSP3)相比，CSP4和CSP5表現(xiàn)出較好的手性識別能力和手性拆分能力[8]。該研究將在分析分離科學、材料科學、環(huán)境科學、生命科學等的研究中將得到應用。

1.4 惟手性金屬中心消旋四面體籠的拆分及應用

自美國化學家J.M.Lehn(萊蒽)1987年首先提出超分子概念以來，采用C2、C3或C4對稱性的多齒配體設計合成四面體、八面體或其它幾何構型金屬籠絡合物的研究已成為配位超分子化學研究的熱點之一。同時，多面體絡合物因其有趣的立體化學特征也引起了人們的廣泛關注。由于手性籠存在較大的內部空腔和閉合的手性環(huán)境，故可作為潛在的手性微反應器、不對稱催化劑和手性分離試劑，其作為對消旋體進行化學拆分，是獲取對眏純化合物的有效途徑之一。為此，廈門大學的萬仕剛等人認為，對于離子型消旋化合物的拆分，通常要選擇與之形成抗衡離子對的離子型手性拆分劑。為此，他們分別采用亮氨醇季銨鹽(1)、氯化鋅可寧(2)、鄰菲羅啉合釕離子(3)以及1，1′-聯(lián)-2-萘酚(BINOL)(4)對[Fe4L6]4-進行了拆分。即選擇了三種手性陽離子1-3作為拆分劑來拆分絡陰離子籠絡合物[Fe4L6]4-。拆分的圓二色(ECD)光譜檢測表明，拆分劑(1)、(2)、(3)在甲醇溶液中對[Fe4L6]4-拆分效果較好，但(4)在甲醇為溶劑時拆分效果差，而在1∶1的甲醇水溶液中拆分效果很好[9]。該研究將在研究反應機理、分析分離科學、環(huán)境科學、材料科學、配位化學的研究中得到應用。

2 手性固定相法及逆向法在手性分離中的應用新進展

2.1 蛋白鍵含量對牛血清蛋白手性柱分離性能的影響及應用

蛋白質是由不同的L-α-氨基酸通過肽鍵結合形成的復雜聚合物，具有特定的空間結構和手性環(huán)境，能夠特異性地、且以不同的親和力結合各類分子，對一些多糖、環(huán)糊精、冠醚等手性固定相上無法分離的手性化合物表現(xiàn)出特殊的手性識別能力。目前，牛血清蛋白(BSA)、人血清蛋白(HAS)、α-酸性糖蛋白(AGP)、卵粘蛋白(OVM)、胃蛋白酶和纖維素水解酶等作為手性選擇劑被應用于制備新型的手性分離材料。為此，華南師范大學的唐文軍等人采用羰基咪唑柱上衍生物法將牛血清蛋白(BSA)固定到氨丙基硅膠表面，通過改變BSA的初始濃度和鍵合時間得到一系列不同蛋白鍵含量的手性固定相。然后，在這些手性固定相上對安息香、扁桃酸、色氨酸甲酯鹽酸鹽、色氨酸、鹽酸去氧腎上腺素、加替沙星、甲氨蝶呤、鹽酸莫西沙星、亞葉酸鈣和4-苯基-1，3-噁唑烷-2-硫酮等化合物進行了HPLC手性分離，并探討了蛋白鍵含量對分離性能的影響[10]。該研究將在分析分離科學、醫(yī)藥學、材料科學、生命科學及環(huán)境科學中得到應用。

2.2 逆向法測定酮洛芬對眏體在chiralpakAD柱上的吸附等溫線研究及應用

模擬移動床(SMB)色譜分離與純化的操作過程復雜，對其進行設計與優(yōu)化需要使用數(shù)值模擬方法，故準確測定競爭型吸附等溫線具有重要意義。為此，溫州大學的李會等人采用逆向法確定了25℃下酮洛芬對眏體在直鏈淀粉手性固定相(chiralpakAD)上的競爭吸附等溫線。即先用高效液相色譜測得酮洛芬對眏體在chiralpakAD柱上的過載流出曲線，再通過擬合實驗測得的流出曲線來確定吸附等溫線模型及其參數(shù)，比較了4種不同吸附等溫線模型對實驗測得的流出曲線的擬合結果，并測量了不同進料濃度和進料量條件下的流出曲線，從而通過與模型預測結果的對照驗證了所確定吸附等溫線模型及參數(shù)[11]。該研究將在生物化學、分析分離科學、生命科學、環(huán)境科學等領域得到應用。

3 手性合成手性拆分及其應用

3.1 消旋立方體Fe(Ⅱ)籠絡合物的拆分及應用

惟手性金屬中心多核絡合物和超分子籠絡合物的化學拆分向來具有極大的挑戰(zhàn)性，迄今為止對四面體籠絡合物的化學拆分，僅有Raymond等和廈門大學的陳俊波等人報導了兩例。而含有手性金屬中心的立方體籠的手性合成以及化學拆分卻很少見報道。為此，陳俊波等人參考四面體金屬籠絡陰離子的拆分方法，通過加入手性絡陰離子拆分劑對消旋立方體籠絡陽離子[Fe8L610]16+進行了拆分，經過反復實驗和探索，他們選擇了王恩波等人報道的一對手性絡陰離子作為拆分劑，首次實現(xiàn)了對外消旋立方體籠絡合物部分拆分。與此同時，在該消旋籠絡合物的前驅體合成中，他們還改進了四(4-硝基苯基)卟啉的合成方法[12]。該研究將在分析分離科學、合成化學、催化科學及材料科學的研究中得到應用。

3.2 活化手性噁唑硼烷催化的Hosomi-Sakurai反應合成研究

Hosomi-Sakurai反應是重要的碳碳鍵形成的有效方法，其加成產物高烯丙基醇或胺是很好的合成中間體，該反應具有反應條件溫和、選擇性高、官能團兼容性好等優(yōu)點，所用的烯丙基硅烷具有低毒、穩(wěn)定性好、溫和的反應活性等優(yōu)點。噁唑硼烷由氨基酸衍生而來，原料價廉易得，其催化的反應具有反應時間短及立體選擇性高等特點，故在復雜化合物的合成中應用廣泛。為此，新疆大學的張雨薇等人基于噁唑硼烷在不對稱催化中的廣泛應用及良好的催化效果，經催化劑、添加劑、溶劑、反應溫度和反應時間的優(yōu)化選擇，探索出酸活化的手性噁唑硼烷催化醛的Hosomi-Sakurai反應的最佳條件，并對底物的適應性進行了研究，還提出了可能的催化反應機理[13]。該研究將在合成化學、催化科學、材料科學及立體化學的研究中得到應用。

4 結語

手性是自然界的基本屬性之一，與生命休戚相關。自然本身已經為可持續(xù)發(fā)展提供了創(chuàng)造性的途徑。隨著人們對手性化學研究的不斷深入，人類開始從手性化學的研究中不斷解開自然的奧秘并將它運用于為人類社會服務的事業(yè)中。例如生物催化、手性合成、手性識別、手性拆分、現(xiàn)代有機合成中的原子經濟、不對稱合成以及綠色化學已成為有力的工具，已被應用于21世紀的熱點學科如生命科學、信息科學、材料科學、環(huán)境科學、能源科學、納米科學、大環(huán)化學等學科，同時在工業(yè)、農業(yè)、國防及醫(yī)藥學等領域也彰顯出廣闊的應用前景。如果把現(xiàn)代有機合成和手性合成、手性識別、手性拆分、綠色化學、原子經濟等有機地結合起來，從而可實現(xiàn)現(xiàn)代有機合成化學和可持續(xù)發(fā)展的共贏，并為造福人類帶來新的輝煌。

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Recent Research Progress on Chiral Synthesis，Separation，and Recognition in Chiral Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHU Hai-yun

(Chemistry & Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shaanxi，China)

This paper introduces the generation，development，and application of chiral chemistry. Emphases are put on from three parts：① chiral recognition，separation，and their applications；② recent applications of chiral stationary phase and reverse phase methods to chiral separation；③ chiral synthesis，separation，and their applications. Future developments of chiral chemistry are prospected in the end.

chiral synthesis，chiral separation，chiral recognition，application

陜西省重點實驗室科研計劃項目(2010JS067)；陜西省教育廳自然科學基金資助課題(04JK147)；寶雞文理學院自然科學基金資助課題(zk12014)

O 16.51