張成娟 魏冰 郭永軍

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 分子病理科 河南 鄭州 450008)

·綜 述·

膠質瘤中TERT啟動子突變的研究進展

張成娟 魏冰 郭永軍

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 分子病理科 河南 鄭州 450008)

膠質瘤；TERT；基因突變；研究進展

膠質瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高、治療最困難、預后最差的原發(fā)性腫瘤，發(fā)現(xiàn)有效的膠質瘤診治分子靶點和預后預測分子標志物具有重要的科學意義和臨床應用價值。目前，分子生物學的迅速發(fā)展給神經(jīng)腫瘤學研究帶來了一場深刻的變革，特別是膠質瘤的基礎研究和臨床研究的所有領域。本文就膠質瘤中最新發(fā)現(xiàn)的端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)的啟動子突變進行探討，分析TERT啟動子突變在不同分級的膠質瘤中的差異，探討TERT啟動子突變在膠質瘤中的檢測、臨床意義及其作為藥物治療靶點的可能性。

1 膠質瘤的診治現(xiàn)狀

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率約(2～5)/10萬，85%為顱內腫瘤，其中以膠質瘤最為多見，約占40%。根據(jù)2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，膠質瘤分為WHOⅠ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤[1]。膠質瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高、治療最困難、預后最差的原發(fā)性腫瘤，其中，成人高級別膠質瘤的1年及5年的總生存期(overall survival，OS)分別約為30%和13%[1]，高度惡性的多形性膠質母細胞瘤患者5年生存率僅在3%左右，嚴重威脅生命健康，因此揭示膠質瘤的發(fā)病規(guī)律以及發(fā)現(xiàn)有效的膠質瘤診治分子靶點具有重要的科學意義和臨床應用價值。

2 TERT的分子生物學功能

端粒酶最早于1985年在四膜蟲中被發(fā)現(xiàn)[2]，人端粒酶是一種核糖核蛋白復合物，由人端粒酶逆轉錄酶(hTERT)、人端粒酶RNA組分(hTR)以及人端粒酶相關蛋白(hTEP1等)組成。端粒酶利用其自身hTR所攜帶的RNA為模板，在hTERT的逆轉錄催化下，合成端粒重復序列并連接到染色體末端，延長或穩(wěn)定了隨著細胞分裂而進行性縮短的端粒，在細胞永生化及惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用[3-4]。

在大多數(shù)腫瘤細胞中及永生化的細胞中都發(fā)現(xiàn)有端粒酶活性，80%～90%的人類腫瘤中有端粒酶激活[5]。TERT是端粒酶的催化亞單位，定位于5號染色體短臂的最末端(5p15.33)，為1個單拷貝基因，長度為40 kb，由16個外顯子和15個內含子組成，其中核心啟動子區(qū)為330 bp[6]。研究發(fā)現(xiàn)TERT表達變化不僅參與改變整個端粒酶的活性水平，而且其水平上調被認為是端粒酶被激活的關鍵步驟[7-8]。端粒酶重新激活是細胞癌變的一個重要細胞生物學異常事件，是細胞永生化及腫瘤發(fā)生的關鍵步驟[3]。

3 TERT啟動子突變在腦膠質瘤中的臨床意義分析

TERT啟動子區(qū)突變廣泛存在于黑色素瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、肝癌等多種組織中，同時研究發(fā)現(xiàn)，TERT啟動子區(qū)突變也廣泛發(fā)生于腦膠質瘤組織中，并且和病理類型及不良預后密切相關，是一個重要的分子標志物，可以用于膠質瘤輔助分型和預后判斷，同時也是一個潛在的腫瘤分子治療靶點[9]。

Eckel-Passow等[10]探討了TERT啟動子突變對腦膠質瘤患者預后的影響，該項大規(guī)模的多中心臨床病例對照研究包含梅奧診所(Mayo Clinic)、腫瘤基因組圖譜(TCGA)以及加州大學(University of California，San Francisco，UCSF)，共進行了1 087例膠質瘤分子病理學檢測。該研究表明在Ⅱ和Ⅲ級膠質瘤中，TERTp(TERT promotor)和IDH同時突變的患者總生存期最長，同時TERT、IDH和1p19q 3種分子學指標陰性組的患者總體生存期比TERT和IDH雙重突變組或三重陽性組均明顯短，同時，單獨TERT啟動子突變的患者預后最差；在Ⅳ級膠質瘤中，TERT啟動子突變占74%。與此同時，《Oncotarget》也報道了國內相關數(shù)據(jù)，Killela等[11]觀察了473例膠質瘤患者基因突變與預后的關系，發(fā)現(xiàn)根據(jù)IDH和TERTp的突變狀態(tài)，將膠質瘤分為4個分子病理學亞型，其預后明顯不同：IDH m/TERTp m預后最好，其次為IDH m/TERTp wt，IDH wt/TERTp wt預后較差，而IDH wt/TERTp mut預后最差。其他的研究小組也相繼發(fā)現(xiàn)了TERT啟動子突變在膠質瘤中的預后意義[12-14]。TERT啟動子的突變熱點是C228T和C250T，分別位于轉錄起始位點上游的124位和146位，這些突變可導致TERT的mRNA、蛋白及其酶活性增加，從而增加端粒長度[15-17]。TERT啟動子突變主要見于原發(fā)型多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)和少突膠質細胞瘤中，在星形細胞瘤和繼發(fā)性GBM中發(fā)生率較低，研究表明，TERT啟動子突變與GBM的惡性生物學行為密切相關，同時，TERT啟動子突變對患者預后的影響與IDH突變狀態(tài)有關，在IDH突變的低級別及Ⅲ級膠質瘤中，TERT啟動子突變患者的OS和無進展生存期(progression-free survival，PFS)較長，在IDH 野生型的低級別及Ⅲ級膠質瘤中，TERT啟動子突變患者的OS和PFS較短[18-20]。

TERT啟動子區(qū)突變對于膠質瘤輔助分型和預后判斷具有重要的臨床意義。同時，TERT在腫瘤中特異性的高表達狀態(tài)，使TERT作為“通用腫瘤抗原”的腫瘤免疫治療策略是一種很有前景的免疫治療方法。其中，TERT的T細胞表位肽疫苗能夠誘導機體產生特異性免疫應答，在小鼠體內也顯示了抗腫瘤效應，并已進入人體試驗階段，顯示出較好的應用前景，是一個潛在的腫瘤分子治療靶點[21-22]。

4 結語

相比較傳統(tǒng)的形態(tài)病理學，分子病理學技術能夠提供更全面、更客觀的依據(jù)，從而更好地指導腫瘤的靶向治療和預后評估。腦膠質中TERT基因的檢測將為膠質瘤的輔助診斷和預后提供重要的依據(jù)，根據(jù)IDH/TERTp突變劃分的膠質瘤分子病理學分型對評估患者預后具有極其重要的意義，同時針對TERT基因的端粒酶抑制劑藥物的開發(fā)，將會為惡性腫瘤基因治療提供新的方法。

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河南省醫(yī)學科技攻關計劃項目(201303192)；

郭永軍，E-mail：yongjunguo@hotmail.com。

R 739.4

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.026

2016-09-27)

河南省科技攻關計劃項目(162102410046)。