楊欽 田倩倩 王茹

上海體育學(xué)院上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開(kāi)發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200438）

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)減控體重中的作用機(jī)制研究

楊欽 田倩倩 王茹

上海體育學(xué)院上海市人類運(yùn)動(dòng)能力開(kāi)發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200438）

肥胖者體內(nèi)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)處于過(guò)度活化狀態(tài)，這種異常狀態(tài)可顯著促進(jìn)能量攝入和脂肪合成過(guò)程，并抑制能量消耗和脂肪分解進(jìn)程，從而加重肥胖程度。內(nèi)源性大麻素受體抑制劑如利莫那班可顯著改善肥胖機(jī)體各器官系統(tǒng)的代謝紊亂狀態(tài)，但由于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用風(fēng)險(xiǎn)而退市，這也引起了研究者不斷尋求新的利莫那班替代品。多項(xiàng)研究表明：內(nèi)源性大麻素受體抑制劑對(duì)肥胖機(jī)體帶來(lái)的良性改變與長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)的效果非常相似，同時(shí)長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)還可改善肥胖機(jī)體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的過(guò)度活化狀態(tài)。本文綜合前人研究成果，從肝臟、骨骼肌、脂肪組織等切入，探討內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與糖脂代謝的關(guān)系及其在運(yùn)動(dòng)減控體重中的可能作用，為研究運(yùn)動(dòng)減肥機(jī)理提供新思路。

內(nèi)源性大麻素；肥胖；運(yùn)動(dòng)；減控體重；糖脂代謝

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（Endocannabinoid system，ECS）是一種廣泛存在于細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)激活、攝食促進(jìn)、能量平衡調(diào)節(jié)、體重維持及鎮(zhèn)痛方面起重要作用[1，2]。在中樞部位，下丘腦是調(diào)節(jié)攝食和能量平衡的最主要結(jié)構(gòu)，而ECS是下丘腦執(zhí)行該功能的重要媒介[3]。下丘腦ECS通過(guò)整合中樞信號(hào)與外周信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)攝食與能量消耗過(guò)程，從而調(diào)控機(jī)體能量平衡。ECS調(diào)節(jié)攝食的一般過(guò)程為：饑餓引起胃腸肽激素（Ghrelin）等物質(zhì)分泌增多，促使下丘腦內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoid，EC）與1型受體（Endocannabinoid receptor subtype 1，CB1）表達(dá)上調(diào)，引起進(jìn)食行為，進(jìn)食后膽囊收縮素（cholecysto?kinin，CCK）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）等飽腹感激素分泌增多而抑制EC繼續(xù)上調(diào)，促使攝食停止[4]。在肥胖形成過(guò)程中，適口食物攝入引起EC增多并伴隨獎(jiǎng)賞系統(tǒng)活化，促進(jìn)攝食過(guò)量，EC的持續(xù)活化抑制了飽腹感信號(hào)，而此時(shí)限制攝食則會(huì)抑制獎(jiǎng)賞系統(tǒng)而降低愉悅感，長(zhǎng)期惡性循環(huán)使得EC基礎(chǔ)水平升高，能量過(guò)剩而促使肥胖發(fā)生[2]。

在肥胖進(jìn)程中，CB1過(guò)度活化可促進(jìn)攝食，加速脂肪合成，抑制脂肪分解。當(dāng)使用抑制劑利莫那班（Rimonabant）阻斷CB1通路時(shí)，中樞和外周整合調(diào)節(jié)使得食欲降低，脂肪分解增加，肝臟脂肪變性減輕，以及骨骼肌糖利用提高[1]。這一系列變化引起能量消耗增多，攝入減少，從而達(dá)到減重效果。遺憾的是，利莫那班由于其過(guò)量服用后可致抑郁等風(fēng)險(xiǎn)而于2008年從歐洲退市。由于利莫那班阻斷CB1信號(hào)與有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的效果有很多相似之處（圖1）[1]，本文試從運(yùn)動(dòng)與EC的關(guān)系入手，分析ECS在運(yùn)動(dòng)減控體重過(guò)程中的可能作用，為研究運(yùn)動(dòng)減控體重的機(jī)理提供依據(jù)。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）組成與功能

ECS主要包括內(nèi)源性大麻素、受體、合成酶系統(tǒng)及降解酶系統(tǒng)。在機(jī)體的中樞和外周器官均存在內(nèi)源性大麻素（Endocannabinoid，EC）受體或配體表達(dá)[1]。ECS通過(guò)細(xì)胞間信號(hào)發(fā)揮作用，當(dāng)信號(hào)到達(dá)細(xì)胞膜時(shí)，在EC合成酶及底物充足的條件下，EC按需合成并以自分泌或旁分泌的形式作用于靶細(xì)胞膜上的EC受體而發(fā)揮生理作用，如促進(jìn)攝食、激活獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、增加脂形成、抑制脂分解、鎮(zhèn)痛等，這些作用將伴隨著ECS的活化或抑制程度而加強(qiáng)或減弱。不同部位的受體活化可產(chǎn)生不同甚至相反的生理功能。下丘腦CB1受體通過(guò)整合復(fù)雜的中樞和外周信號(hào)來(lái)調(diào)控能量攝入與糖脂代謝過(guò)程，從而維持機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)。

1.1 內(nèi)源性大麻素受體與配體

典型的大麻素受體包括兩種：CB1和CB2，兩者均屬于具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體（G proteincoupled receptor，GPCR）超家族成員。CB1分布廣泛，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是大腦皮層、下丘腦、海馬、基底神經(jīng)節(jié)和小腦，外周器官如肝臟、胰腺、白色脂肪組織、骨骼肌、胃腸道均有分布。研究表明，無(wú)論是在肥胖群體還是高脂膳食（High fat diet，HFD）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中，這些外周組織的CB1表達(dá)均有上升趨勢(shì)，隨之而來(lái)的是糖脂代謝紊亂[3]。CB2主要表達(dá)于外周免疫器官，參與免疫調(diào)節(jié)過(guò)程。此外，G蛋白偶聯(lián)受體18（G pro?tein-coupled receptor 18，GPR18）、GPR119、轉(zhuǎn)化受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員1（Transient receptor potentialcation channelsubfamily V member 1，TRPV1）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxi? some proliferator activated receptor γ，PPARγ）等信號(hào)分子均可與大麻素配體有不同程度的親和力而激活ECS信號(hào)并影響糖脂代謝過(guò)程[5]。盡管每種受體在不同物種間高度保守，大麻素受體不同亞型氨基酸序列同源卻較低。

圖1 CB1抑制劑對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)作用效果[1]

內(nèi)源性大麻素配體屬于花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）的衍生物，結(jié)構(gòu)類似于其它脂類遞質(zhì)如前列腺素或白三烯，花生四烯酸乙醇胺（N-arachidonoyleth?anolamine/anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是最為活躍和目前研究最多的兩種內(nèi)源性大麻素成分。研究證實(shí)，2-AG與AEA在中樞和外周代謝器官均有分泌[1]，其中AEA與CB1親和力比2-AG高，但與CB2缺乏親和力，因此被認(rèn)為是一種CB1配體[6]；但大腦AEA含量比2-AG低很多倍，以至于AEA含量不足以活化大腦中的CB1受體[7]；而2-AG可同時(shí)活化CB1和CB2受體，故2-AG被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ECS發(fā)揮生理作用的主要配體[1]，相比之下，AEA在外周的變化與運(yùn)動(dòng)刺激密切相關(guān)[8]，因此，AEA可能在運(yùn)動(dòng)引起的外周ECS變化過(guò)程中有著更為重要的作用。此外，內(nèi)源性大麻素配體家族還包括食欲抑制劑N-油酰乙醇胺（N-oleoyl ethanol?amine，OEA）、具有抗炎和抗增殖效應(yīng)的N-棕櫚酰基乙醇胺（N-palmitoyl ethanolamine，PEA）以及免疫調(diào)節(jié)劑N-硬脂?；掖及罚∟-stearoyle thanolamine，SEA）等物質(zhì)[1]，它們被認(rèn)為至少有部分生理作用是通過(guò)激活EC受體或抑制EC降解酶活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

AEA、OEA和2-AG在肥胖患者血清中均顯著上升，并且AEA和2-AG與其降解酶脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，F(xiàn)AAH）表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系；同時(shí)EC水平的上升與脂肪量增多、瘦素抵抗、胰島素敏感性下降有著密切關(guān)系，當(dāng)使用利莫那班抑制CB1信號(hào)時(shí)，這些現(xiàn)象均可得到改善[1]，這提示外周ECS功能紊亂與糖脂代謝關(guān)系密切。

1.2 內(nèi)源性大麻素合成與降解

細(xì)胞膜磷脂前體可在生理或病理刺激下通過(guò)多種途徑合成EC。AEA及其他N-?；掖及奉愇镔|(zhì)的生物合成一般分兩步：首先，磷脂膜上的?；贑a2+依賴的?；D(zhuǎn)移酶作用下被轉(zhuǎn)移給磷脂酰乙醇胺（Phospha?tidylethanolamine，PE）的N端位點(diǎn)，形成N-?；字Ｒ掖及罚∟-acylphosphatidylethanolamines，NAPEs）；然后，NAPEs被特異性磷脂酶水解為NAEs（含有AEA）和磷脂酸[2]。2-AG合成過(guò)程為：磷脂酰肌醇4，5二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）在磷脂酶C（Phosphalipase C）的催化作用下先形成甘油二酯（Di?acylglycerol，DAG），后者在甘油二酯脂肪酶（DAG-li?pase，DAGL）的催化作用下合成2-AG[9]。

在信號(hào)傳遞結(jié)束后，EC分子首先與靶分子迅速脫離，然后在特定水解酶作用下分解為乙醇胺（Ethanol?amine）、甘油（glycerol）或花生四烯酸（AA），這三者可參與到新的EC分子合成過(guò)程中[10]。FAAH可參與AEA與2-AG的降解過(guò)程，但2-AG主要由單?；视椭久福∕onoacylglycerol lipase，MAGL）催化降解。

在肥胖形成過(guò)程中，EC合成酶活性上升與降解酶表達(dá)下降可能是EC水平升高的潛在原因[11]；針對(duì)肥胖過(guò)程中的EC合成底物、合成酶與分解酶系統(tǒng)的研究將更深入地揭示ECS在肥胖形成中的重要作用，為預(yù)防和治療肥胖提供新的依據(jù)。具體AEA、2-AG和OEA的合成及降解過(guò)程見(jiàn)圖2。

圖2 AEA、2-AG和OEA的生物合成及降解示意圖

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)源性大麻素調(diào)節(jié)能量代謝過(guò)程的影響

眾所周知，運(yùn)動(dòng)與機(jī)體糖脂代謝關(guān)系密切。鑒于ECS在攝食和能量平衡調(diào)控中的重要作用及其在下丘腦和外周器官的廣泛分布，近年來(lái)針對(duì)運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖者ECS功能的研究逐漸增多。有觀點(diǎn)認(rèn)為：在機(jī)體的肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰腺均有一套完整的ECS[3]。一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可引起正常人外周血循環(huán)AEA、OEA水平升高，而2-AG含量變化不大[8]；暫時(shí)升高的AEA可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)后愉悅感和進(jìn)食行為，OEA可促進(jìn)脂肪酸氧化過(guò)程。但針對(duì)急性運(yùn)動(dòng)激活ECS對(duì)糖脂代謝的影響尚需進(jìn)一步研究。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)肥胖者AEA、2-AG和脂肪組織CB1水平趨于正常，顯著改善器官組織的ECS紊亂狀態(tài)并伴隨糖脂代謝的良性變化[12，13]。在肥胖形成過(guò)程中，不同組織的ECS信號(hào)活化可能產(chǎn)生不同效果。下文將從外周代謝器官組織切入，探討ECS與肥胖關(guān)系及運(yùn)動(dòng)對(duì)ECS調(diào)控的可能作用。

2.1 肝臟

肝臟是機(jī)體能量代謝的重要器官，在糖脂代謝過(guò)程中起著不可替代的作用。生理?xiàng)l件下，飲食和體內(nèi)來(lái)源的葡萄糖可刺激胰島素分泌，后者會(huì)抑制肝糖原分解和糖異生，同時(shí)抑制脂肪分解[14]。研究表明，在肥胖進(jìn)程中，AEA、CB1和CB2受體在肝臟中表達(dá)均有升高，而2-AG水平無(wú)顯著變化[15]。肝臟CB1信號(hào)可激活脂肪生成相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（lipogenic transcription factorsterolregulatory ele?ment binding transcription factor 1，SREBF1）及其下游目標(biāo)酶乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl coenzyme-A carbox?ylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS），加速脂肪酸從頭合成過(guò)程，促使肝臟脂肪變性[16]，而肝臟CB1基因缺陷或利莫那班阻斷CB1信號(hào)，可減輕肥胖小鼠肝臟脂肪變性、高血糖、血脂紊亂、胰島素抵抗和瘦素抵抗的程度[17]。這些結(jié)果揭示了ECS信號(hào)在調(diào)節(jié)糖脂代謝中的不同作用，而AEA-CB1信號(hào)可能在肥胖相關(guān)的代謝綜合征形成過(guò)程中起重要作用。

肝臟CB1活化可激活下游的眾多信號(hào)分子。AMP依賴的蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。AMPK活化可降低 SREBF1和ACC1表達(dá)，不僅減弱脂肪酸合成，還可促進(jìn)線粒體脂肪酸β氧化進(jìn)程?！?-四氫大麻酚（△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC）可顯著抑制肝臟AMPK活性，這種作用很可能是通過(guò)結(jié)合CB1來(lái)實(shí)現(xiàn)的[18]；同樣，肝臟CB1基因敲除小鼠AMPK活性上升，線粒體脂肪酸氧化增強(qiáng)，這也從反面證明CB1對(duì)AMPK的抑制作用[19]。此外，主要分布于肝臟的PPARα對(duì)控制脂肪酸氧化具有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，另一種內(nèi)源性大麻素油酰乙醇酰胺（Oleoylethanolamide，OEA）可通過(guò)結(jié)合PPARα促進(jìn)肝臟細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞脂肪酸氧化[20]。而在肥胖人群中，血清OEA水平也升高，且與體重表現(xiàn)出正相關(guān)性[21，22]；近期研究提示，在高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝進(jìn)程中，OEA可通過(guò)結(jié)合PPARα抑制肝臟和脂肪組織脂形成過(guò)程，并能減少攝食，提高飽腹感[23]。這與經(jīng)典的大麻素信號(hào)的活化作用相反。ECS的這種雙重作用使得針對(duì)OEA-PPARα信號(hào)促進(jìn)代謝的研究更受關(guān)注。

目前關(guān)于代謝性疾病患者長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后ECS變化的研究并不多。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可促使肥胖者體內(nèi)高水平的AEA、2-AG趨于正常，并且CB1表達(dá)下降[13]，我們推測(cè)這種變化減弱了肝臟CB1對(duì)AMPK的抑制作用，從而促進(jìn)AMPK介導(dǎo)的脂肪酸氧化過(guò)程。盡管長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)OEA的影響有待確證，但一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期循環(huán)血OEA水平升高，一方面可促使肝臟OEA-PPARα信號(hào)活化，另一方面促進(jìn)了外周飽腹感信號(hào)（如CCK、PYY）上調(diào)，從而起到減少運(yùn)動(dòng)后能量攝入和增加能量消耗的效果。這種推測(cè)仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。

2.2 脂肪組織

脂肪組織不僅是機(jī)體主要的能量?jī)?chǔ)存器官，還是一個(gè)極其重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)。在膳食誘導(dǎo)的肥胖過(guò)程中，白色脂肪組織AEA、2-AG、OEA和CB1受體均有上調(diào)趨勢(shì)。瘦素、胰島素、PPARγ、PPARβ均可負(fù)調(diào)控脂肪組織CB1活化過(guò)程，肥胖伴隨著CB1負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能紊亂可能促使CB1的活化。CB1活化將對(duì)脂肪細(xì)胞分化、脂肪形成和脂肪因子分泌產(chǎn)生顯著影響[3]。早期研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白酶活性可隨CB1的過(guò)表達(dá)和抑制而分別活化或抑制，從而加速或減弱脂肪合成過(guò)程。Ma?tias等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，2-AG和AEA僅在脂肪細(xì)胞分化前開(kāi)始增多，并且外周循環(huán)2-AG水平與腹部脂肪量呈正相關(guān)關(guān)系；AEA可促進(jìn)大鼠脂肪細(xì)胞分化和形成的關(guān)鍵因子PPARγ2表達(dá)[14]，同時(shí)上調(diào)CB1表達(dá)，下調(diào)CB2表達(dá)，這揭示了2-AG和AEA可能通過(guò)不同方式影響脂肪細(xì)胞分化和脂形成過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。Per?witz等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織CB1活化可抑制脂聯(lián)素（Adiponectin）分泌，從而降低外周胰島素敏感性。

Matias等[24]的研究提示，CB1拮抗劑利莫那班可改善肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素低水平狀態(tài)，并促進(jìn)糖脂分解代謝。Perwitz等隨后的研究指出，白色脂肪細(xì)胞CB1長(zhǎng)期阻斷，可引起棕色脂肪溫度升高和產(chǎn)熱性解偶聯(lián)蛋白UCP1（棕色脂肪的特征性蛋白）表達(dá)上調(diào)，與此同時(shí)，PGC-1α與AMPK表達(dá)均升高，伴隨著線粒體生物合成和氧消耗增加[26-29]。這些結(jié)果揭示脂肪組織CB1阻斷一方面可減慢脂肪酸合成，增加脂肪酸分解；另一方面可通過(guò)誘導(dǎo)白色脂肪棕色化增加能量消耗。

鑒于ECS在脂肪組織的上、下游調(diào)節(jié)過(guò)程，我們推測(cè)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪組織ECS的影響主要有三個(gè)方面：首先，瘦素、胰島素、脂聯(lián)素分泌功能的改善可抑制CB1受體的活化狀態(tài)，從而增加脂肪酸氧化分解，減弱脂肪酸合成；其次，運(yùn)動(dòng)刺激FAAH等ECS降解酶活性增加，也加速了2-AG與AEA的分解代謝過(guò)程；最后，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起的CB1信號(hào)抑制促使具有能量?jī)?chǔ)存功能的白色脂肪組織向能量消耗為主的棕色脂肪組織轉(zhuǎn)化，從而減少脂肪儲(chǔ)存，加速脂肪分解。ECS可能部分參與了長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起脂肪組織糖脂代謝功能改善的過(guò)程。但ECS被持續(xù)激活后，運(yùn)動(dòng)改善糖脂代謝的程度是否受影響，仍需進(jìn)一步研究。

2.3 骨骼肌

骨骼肌在靜息能量消耗、胰島素調(diào)控的糖和脂肪酸氧化分解過(guò)程中有著重要作用[14]?？傮w來(lái)講，ECS信號(hào)對(duì)骨骼肌胰島素信號(hào)和氧化通路信號(hào)均表現(xiàn)出負(fù)調(diào)控作用[30]。在肥胖或肥胖伴糖尿病大鼠中，骨骼肌AEA與2-AG水平均增加，但不同研究對(duì)于不同部位骨骼肌CB1表達(dá)趨勢(shì)尚有爭(zhēng)議。盡管2-AG結(jié)合CB1可以抑制胰島素敏感性和底物氧化過(guò)程，但短期運(yùn)動(dòng)并不引起外周2-AG的顯著變化[8]；對(duì)于肥胖患者，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起的外周2-AG水平下降可促進(jìn)胰島素敏感性和底物氧化水平升高。體外實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論是肥胖大鼠還是纖瘦大鼠，AEA均可減弱胰島素介導(dǎo)的比目魚(yú)肌糖吸收過(guò)程，使用CB1激動(dòng)劑可加強(qiáng)AEA的這種抑制作用，而CB1抑制可促進(jìn)肌細(xì)胞葡萄糖增加。有研究認(rèn)為CB1對(duì)胰島素的影響很可能是通過(guò)PI3K/PKB和Raf-MEK1/2-ERK1/2信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[31]。此外，AEA還可增加胰島素受體底物1磷酸化水平來(lái)抑制胰島素信號(hào)。高濃度AEA（大于5 μmol/L）還可作用于CB1以外的受體如TRPV1和PPARα/γ[32]，從而發(fā)揮提高胰島素敏感性、增加脂肪酸分解和抑制食欲的作用。這與經(jīng)典的AEA結(jié)合CB1促進(jìn)合成代謝的作用相反。但運(yùn)動(dòng)引起的血漿AEA即刻上升至結(jié)合非CB1受體的閾值水平是否會(huì)引發(fā)肌肉的代謝反應(yīng)，仍缺乏相關(guān)研究資料。

對(duì)于原代培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞，CB1抑制劑可促進(jìn)丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）表達(dá)并促進(jìn)AMPKα1表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)線粒體生物合成增多，加速糖和脂肪酸氧化過(guò)程。研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促進(jìn)肌肉組織的主要PPARs亞型PPARβ活化[33]，后者與AMPK結(jié)合后可促進(jìn)PGC-1α活化，進(jìn)一步加速糖脂氧化過(guò)程。同時(shí)，PPARβ的活化可抑制脂肪前體細(xì)胞CB1的表達(dá)，減弱脂肪形成過(guò)程[13]。另外，運(yùn)動(dòng)引起的OEA/PEA增加也可結(jié)合PPARα/β而促進(jìn)脂肪酸氧化分解[34]。我們推測(cè)，類似于OEA-PPARα在肝臟中的作用，一次運(yùn)動(dòng)引起的AEA反復(fù)升高可直接或間接激活PPARγ，從而提高胰島素敏感性，改善肌肉糖脂氧化代謝狀態(tài)；而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起的AEA整體水平下降則可以減弱CB1介導(dǎo)的脂肪酸合成過(guò)程，增加脂肪酸分解速率。

鑒于胰島素刺激的糖利用有80%是在骨骼肌消耗的，同時(shí)后者也是胰島素抵抗的重要發(fā)病部位[35]，因此，骨骼肌ECS功能紊亂很可能是代謝綜合征的重要參與者。對(duì)于肥胖患者，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)后外周AEA與2-AG的同時(shí)下降對(duì)減慢脂肪酸合成和增加肌肉糖利用具有重要作用；而一次運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期高水平的AEA變化與血清皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)[8]，提示高水平的AEA在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激過(guò)程中可能發(fā)揮著促進(jìn)分解代謝的作用。AEA-CB1信號(hào)的這種變化趨勢(shì)至少部分參與了長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的減重過(guò)程，而這種變化可能對(duì)外周主要代謝器官如肝臟、骨骼肌、脂肪組織產(chǎn)生良性影響。具體運(yùn)動(dòng)對(duì)外周器官ECS的可能影響機(jī)制見(jiàn)圖3。

圖3 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)外周器官內(nèi)源性大麻素的調(diào)控作用示意圖

2.4 其他組織

ECS同樣表達(dá)于胰腺和胃腸道組織。胰腺ECS信號(hào)主要影響胰島素分泌和β細(xì)胞的增殖與存活[36]。目前體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)關(guān)于EC對(duì)胰腺胰島素分泌是促進(jìn)還是抑制尚未得出統(tǒng)一結(jié)論，但長(zhǎng)期使用利莫那班可改善胰島素抵抗和防止胰島β細(xì)胞丟失的作用已達(dá)成共識(shí)[36]。有觀點(diǎn)認(rèn)為：生理調(diào)節(jié)下的EC信號(hào)可促進(jìn)胰島素分泌，改善血糖水平，加速糖的氧化分解；但在肥胖進(jìn)程中，外周組織如肝臟、脂肪、肌肉組織ECS過(guò)度活化加速了脂肪合成速率，從而導(dǎo)致體重增加[1]。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)引起的外周EC水平下降對(duì)胰島的作用可能與長(zhǎng)期使用利莫那班作用類似，即促進(jìn)胰島素分泌，增加糖、脂肪酸氧化并防止胰島β細(xì)胞丟失。

分布于胃腸道神經(jīng)元的CB1受體主要促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)和進(jìn)食信號(hào)[1]。胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）中的Ghrelin可促進(jìn)下丘腦2-AG表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)攝食；胃腸道分泌的CCK可抑制大鼠迷走神經(jīng)中CB1表達(dá)，從而促進(jìn)飽腹感信號(hào)。CB1激動(dòng)劑可抑制小鼠胃酸分泌和人的胃腸道運(yùn)動(dòng)，減慢消化吸收進(jìn)程。AEA、OEA和2-AG均表達(dá)于小腸，AEA和OEA表達(dá)與進(jìn)食行為負(fù)相關(guān)，提示胃腸道中兩者對(duì)食欲影響具有協(xié)同作用；禁食時(shí)，小腸AEA增多但大腦中沒(méi)有出現(xiàn)這種變化[37，38]，進(jìn)食后AEA水平下降，在整個(gè)過(guò)程中2-AG水平不變[37]。因此，盡管AEA在小腸中濃度比2-AG低約200倍，但AEA在胃腸道中的功能作用卻顯得更為重要。雖然OEA-PPARα信號(hào)在進(jìn)食時(shí)處于活化狀態(tài)，可加速分解代謝過(guò)程，但在肥胖過(guò)程中，OEA-PPARα信號(hào)的綜合作用弱于AEA-CB1信號(hào)，因而在ECS調(diào)控的能量代謝過(guò)程中，機(jī)體仍偏向于脂肪酸合成代謝[39]。

此外，胃腸道菌群在調(diào)節(jié)胃腸道ECS中起著重要的促進(jìn)作用。ECS的活化對(duì)調(diào)節(jié)腸道滲透性、脂肪形成和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平有著重要影響，LPS可調(diào)控EC介導(dǎo)的脂肪形成過(guò)程[40]。這項(xiàng)研究揭示了胃腸道ECS與脂形成的密切關(guān)系，為研究ECS在肥胖中的作用提供了新的方向。那么長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖患者胃腸道菌群及ECS的影響，將為研究運(yùn)動(dòng)減肥機(jī)理提供新的思路。

3 內(nèi)源性大麻素與運(yùn)動(dòng)減肥

對(duì)于肥胖患者，外周水平的ECS活化對(duì)參與能量代謝的重要組織如肝臟、脂肪組織、骨骼肌、胰腺均表現(xiàn)出促進(jìn)合成代謝、抑制分解代謝的影響。CB1抑制劑利莫那班曾作為一種效果顯著的減肥藥在歐洲上市，由于其致抑郁風(fēng)險(xiǎn)而被限制使用，但這也引發(fā)了更多針對(duì)利莫那班替代品的研究。對(duì)于肥胖患者，長(zhǎng)期慢性運(yùn)動(dòng)和長(zhǎng)期服用利莫那班帶來(lái)的減控體重和改善糖脂代謝紊亂的效果相似，如體重下降、內(nèi)臟脂肪量下降、胰島素敏感性提高等，但這兩種手段起作用的方式并不相同。長(zhǎng)期慢性運(yùn)動(dòng)可引起外周EC水平下降，這與服用利莫那班的作用類似，而運(yùn)動(dòng)能改善焦慮、抑郁等不良情緒，這體現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，但運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的促食欲作用使得減肥效果大大減弱。因此，尋找運(yùn)動(dòng)結(jié)合其他干預(yù)手段，使得既可增加能量消耗、減少能量攝入，又對(duì)身體無(wú)副作用，這將為非藥物方法治療肥胖提供更有價(jià)值的研究方向。

4 展望

肥胖患者的外周血EC升高對(duì)外周組織ECS活化起到了推動(dòng)作用。但不同的EC亞型在不同器官有著不同的功能。因此，分析ECS在不同器官的特定代謝通路對(duì)于理解ECS功能異常更有意義。此外，肥胖者ECS活化不僅影響外周器官，對(duì)中樞神經(jīng)介導(dǎo)的食欲調(diào)控、能量代謝調(diào)控和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)均有影響。利莫那班由于其可通過(guò)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生副作用而被限制使用。當(dāng)前針對(duì)抑制ECS的研究思路包括：抑制2-AG相關(guān)合成酶，攝入n-3多不飽和脂肪酸以抑制EC前體活性，以及尋找不能通過(guò)血腦屏障的新型CB1抑制劑等，但這些思路尚處于研究階段。運(yùn)動(dòng)作為一種天然良藥，對(duì)不同器官ECS的合成、作用過(guò)程及降解均產(chǎn)生一定影響。這些綜合效應(yīng)使得ECS從活化趨于正常，并可改善肥胖者代謝紊亂、氧化應(yīng)激和慢性炎癥狀態(tài)。因此，運(yùn)動(dòng)減肥效果很可能有部分是通過(guò)抑制ECS來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這將為研究運(yùn)動(dòng)減控體重機(jī)理提供更多的支撐依據(jù)。

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國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助（編號(hào)：81472148）

王茹，Email：wangru0612@163.com