黃佩瓊+李龍

【摘要】 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和病理改變有密切關(guān)系。白介素-6（IL-6）是一種多功能的細(xì)胞因子，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病時(shí)由浸潤(rùn)的細(xì)胞和滑膜細(xì)胞一起釋放，并作用于滑膜內(nèi)的其他細(xì)胞，形成關(guān)節(jié)滑膜及其他關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的持續(xù)炎癥。本文簡(jiǎn)要綜述了近年來(lái)關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間VEGF與IL-6作用的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 VEGF； IL-6； 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.33.084 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2016）33-0156-02

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種系統(tǒng)性自身免疫常見(jiàn)疾病，是一種慢性、全身性的炎性疾病。該病多發(fā)于寒帶、溫帶地域。具不完全統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病概率為0.32%左右[1]。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎易侵害多個(gè)關(guān)節(jié)，造成患者手足小關(guān)節(jié)變形，發(fā)病多具有對(duì)稱(chēng)性，嚴(yán)重時(shí)患者關(guān)節(jié)周?chē)浌?、骨組織等均受到侵蝕、破壞，最后導(dǎo)致關(guān)節(jié)部位畸形、功能消失，甚至出現(xiàn)不同程度的殘疾。近年來(lái)，生物學(xué)和病理學(xué)研究顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑膜組織中存在多種免疫異常情況，并出現(xiàn)自身抗體、關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、滑膜細(xì)胞類(lèi)腫瘤樣增生及細(xì)胞浸潤(rùn)等。其中滑膜細(xì)胞和淋巴細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，主要包括IL-6，其可誘導(dǎo)關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞分泌出一種高度保守的同源二聚體糖蛋白-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），幫助提升關(guān)節(jié)處血管通透性，促進(jìn)炎性細(xì)胞滲出，加快炎癥反應(yīng)，二者相互影響可促進(jìn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展?，F(xiàn)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間IL-6細(xì)胞因子及VEGF的作用進(jìn)行綜述。

1 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，盡管科學(xué)人員對(duì)MHC-Ⅱ抗原、各種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病期間的作用進(jìn)行了深度研究，但均無(wú)法給出準(zhǔn)確答案。目前可概述為三大類(lèi)，包括免疫紊亂、遺傳易感性及環(huán)境因素。其中免疫紊亂被認(rèn)為是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最主要的發(fā)病機(jī)制，并認(rèn)為活性CD4+T細(xì)胞和MHC-Ⅱ陽(yáng)性的抗原遞呈細(xì)胞（APC）浸潤(rùn)關(guān)節(jié)滑膜是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的主要特點(diǎn)[2]。此外，關(guān)節(jié)滑膜組織也可通過(guò)某種原因產(chǎn)生內(nèi)源性物質(zhì)作用于APC激活CD4+T細(xì)胞，引起免疫應(yīng)答異常，從而引發(fā)相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥狀。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中T細(xì)胞庫(kù)中的T細(xì)胞克隆受不同程度抗原刺激出現(xiàn)增殖，此外滑膜細(xì)胞中巨噬細(xì)胞同樣出現(xiàn)活化增殖反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子增多，如IL-6、IL-1、IL-8等[3]。這些細(xì)胞因子會(huì)造成關(guān)節(jié)滑膜處于一種慢性炎癥狀態(tài)，如細(xì)胞因子進(jìn)一步破壞，會(huì)引發(fā)關(guān)節(jié)畸形、全身低熱、乏力等癥狀。

2 IL-6生物學(xué)特性及其與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

2.1 生物學(xué)特性

作為細(xì)胞因子家庭成員中的重要組成部分，IL-6在1980年由Weissenbach等從成纖維細(xì)胞中分離出來(lái)，隨后被陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，它是一種多功能細(xì)胞，該細(xì)胞因子由人成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、多能造血干細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞合成[4]，可誘導(dǎo)刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)骨髓多能干細(xì)胞，加快造血干細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成出急性期蛋白等多種生物學(xué)活性作用[4-5]。

2.2 與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

在內(nèi)毒素、病毒感染等外來(lái)刺激下活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等可以分泌大量的IL-6細(xì)胞因子，在此過(guò)程中核轉(zhuǎn)錄因子κB會(huì)起較為重要的作用[6-7]。在早期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)，核轉(zhuǎn)錄因子κB被激活后出現(xiàn)在關(guān)節(jié)滑膜及炎性滑膜血管周?chē)?，幫助IL-6、TNF-α等因子轉(zhuǎn)錄，并對(duì)炎癥因子引發(fā)的炎癥反應(yīng)起到正反饋?zhàn)饔肹8]。細(xì)胞因子中IL-1、TNF-α可誘導(dǎo)IL-6的合成和分泌，且IL-6細(xì)胞因子在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的致病作用與其他兩種因子較為不同，它無(wú)法直接刺激關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞合成，只是增加這兩種細(xì)胞因子的生物效應(yīng)，并誘導(dǎo)其發(fā)生炎癥反應(yīng)[9]。此外，IL-6活化B細(xì)胞后可促進(jìn)該細(xì)胞產(chǎn)生大量的免疫球蛋白，如IgG、IgM及類(lèi)風(fēng)濕因子，并將其沉積在關(guān)節(jié)囊滑膜中加重關(guān)節(jié)的破壞。

3 VEGF生物學(xué)特性及其與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

3.1 生物學(xué)特性

VEGF作為一種高度保守的同源二聚體糖蛋白，是血管新生過(guò)程中的核心因子。VEGF是由mRNA剪切產(chǎn)生，因剪切方式不同會(huì)出現(xiàn)至少5種蛋白形成，如VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF185、VEGF206等。VEGF組織內(nèi)可同時(shí)存在血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，并且兩者可相對(duì)保持平衡[10]。VEGF因子可幫助血管進(jìn)行調(diào)節(jié)，如該因子結(jié)合到達(dá)一定數(shù)量后會(huì)產(chǎn)生調(diào)節(jié)血管和生成淋巴管的作用。相關(guān)研究證明，VEGF因子在成人和動(dòng)物中一般處于較低水平，而一旦出現(xiàn)缺血、缺氧等情況，會(huì)在mRNA水平和蛋白水平中出現(xiàn)過(guò)量反應(yīng)[11]。

3.2 與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

VEGF蛋白在關(guān)節(jié)滑膜存在高表達(dá)表現(xiàn)，且與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的血管具有密切關(guān)系[12]。有研究顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中滑膜襯里層細(xì)胞和下層巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞均可分泌VEGF。其中VEGF121、VEGF145、VEGF165使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞并使其增殖，如使用抑制血管生成藥物則可對(duì)形成和維持類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管進(jìn)行破壞，從而緩解病情[13-15]。健康人群關(guān)節(jié)滑膜組織中血管的新生會(huì)平衡關(guān)節(jié)的穩(wěn)定和連貫性，并對(duì)關(guān)節(jié)功能起到至關(guān)重要的作用。但在外來(lái)刺激下，如病毒等會(huì)活化VEGF造成其水平過(guò)量，從而打破原有的血管平衡系統(tǒng)，導(dǎo)致滑膜組織中血管過(guò)度增生，引發(fā)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF含量在活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中要高于穩(wěn)定期，且與患者疾病的嚴(yán)重程度和并發(fā)癥具有密切關(guān)系。因此，在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者時(shí)，給予抑制VEGF表達(dá)的藥物可阻斷下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而成為治療該疾病潛在的靶點(diǎn)[16-18]。

4 IL-6與VEGF在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的關(guān)聯(lián)作用

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制會(huì)引發(fā)機(jī)體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞免疫反應(yīng)，并在關(guān)節(jié)滑膜中產(chǎn)生浸潤(rùn)。這些浸潤(rùn)細(xì)胞和滑膜細(xì)胞可釋放多種促炎癥介質(zhì)，如IL-6，作用在滑膜內(nèi)造成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)。而VEGF則在致病機(jī)制中與細(xì)胞因子形成網(wǎng)絡(luò)作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[19-21]。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織改變中，IL-6主要在炎癥期起作用，隨著關(guān)節(jié)囊滑膜周?chē)霈F(xiàn)血管翳后就以VEGF為主導(dǎo)進(jìn)行炎癥反應(yīng)，兩種因子在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中呈級(jí)聯(lián)關(guān)系。此外，IL-6可增加巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌VEGF，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活細(xì)胞連接介導(dǎo)巨噬細(xì)胞，最后形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，加重關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的損傷，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形癥狀。

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