周美蘭　韓永釗　楊瑛　栗慧娜

【摘要】 目的：觀察康柏西普玻璃體腔注射治療繼發(fā)性黃斑水腫有效性和安全性。方法：對繼發(fā)于糖尿病視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜靜脈阻塞的黃斑水腫患者35眼，予以玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普（0.5 mg，0.05 mL）進(jìn)行治療，隨訪1～3個月，觀察治療前及治療后1 d，1周，1、2、3個月患者最佳矯正視力，黃斑區(qū)中心厚度及眼壓的變化。結(jié)果：患者最佳矯正視力在玻璃體腔注藥后1周，1、2、3個月均較治療前明顯提高，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；黃斑區(qū)中心厚度在治療后1周，1、2、3個月較治療前明顯降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；眼壓在注藥后1 d，1周，1、2、3個月均無明顯升高，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.005）。結(jié)論：玻璃體腔內(nèi)注射康博西普是目前治療繼發(fā)性黃斑水腫的有效而且安全的治療手段，但部分患者黃斑水腫復(fù)發(fā)，需再次給藥。

【關(guān)鍵詞】 康柏西普； 玻璃體腔注射； 黃斑水腫

Observation the Intravitreal Injection of Conbercept Treatment of Secondary Macular Edema/ZHOU Mei-lan，HAN Yong-zhao，YANG Ying，et al. //Medical Innovation of China，2016，13（31）：134-137

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and safety of Conbercept intravitreal injection treatment of secondary macular edema.Method：35 patients with macular edema secondary to diabetic retinopathy and retinal vein occlusion were involved.These patients received intravitreal injection of Conbercept （0.5 mg，0.05 mL），followed up for 1 to 3 months. Before treatment and after 1 day，1 week，1 month，2 months，3 months，the best corrected visual acuity，macular central thickness and intraocular pressure changes of all patients were observed.Result：The best corrected visual acuity of the patients were significantly improved with the vitreous cavity injection after 1 week，1 month，2 months and 3 months，the difference was statistically significant（P<0.001）.The central thickness of the macular area was significantly lower after treatment 1 week，1 month，2 months and 3 months than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.001）.The intraocular pressure was not significant increased after treatment 1 week，1 month，2 months and 3 months，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Couclusion：Conbercept is an effective and safe therapy for the treatment of secondary macular edema， but some patients have relapse of macular edema and need to be treated again.

【Key words】 Conbercept； Vitreous cavity injection； Macular edema

First-authors address：Jiangning Hospital of Nanjing，Nanjing 211100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.31.039

黃斑水腫是多種眼底病的常見體征，是引起中心視力下降的主要原因之一，以往治療黃斑水腫主要是以激素和激光治療為主，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者療效欠佳和復(fù)發(fā)，而且激素還有一定的副作用，為了進(jìn)一步探索黃斑水腫的有效治療方法，本研究觀察了玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療黃斑水腫，有一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月-2015年8月于本院診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的35眼患者，其中男20例20眼，女15例15眼，年齡42～70歲，平均60.2歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前均進(jìn)行了詳細(xì)檢查：裂隙燈檢查及眼壓檢查均正常；（2）發(fā)病時(shí)間均在3個月內(nèi)，未進(jìn)行過視網(wǎng)膜激光光凝治療和玻璃體腔注藥治療；（3）FFA檢查表現(xiàn)為靜脈期黃斑區(qū)毛細(xì)血管滲漏，晚期可見強(qiáng)熒光積存，呈放射狀排列的花瓣?duì)顝?qiáng)熒光；（4）OCT檢查表現(xiàn)為黃斑區(qū)不同程度的水腫；（5）血壓≤150/90 mm Hg，血糖≤8 mmol/L。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意，并簽手術(shù)同意書。

1.2 方法 患者35眼分別接受玻璃體腔注射康柏西普（0.5 mg，0.05 mL）治療，治療前患者及家屬均被告之治療的目的與治療后可能發(fā)生的并發(fā)癥如眼壓升高、白內(nèi)障進(jìn)展、眼內(nèi)炎癥及視網(wǎng)膜脫離等，并簽訂治療同意書后方可進(jìn)行康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射治療。注射治療在手術(shù)室進(jìn)行，在玻璃內(nèi)注射前7 d，35眼分別于抗生素滴眼液點(diǎn)眼，4次/d，沖洗淚道：通暢。治療時(shí)在表面麻醉下進(jìn)行，表面麻醉使用倍諾喜滴眼液，1次/滴，5 min/次，點(diǎn)3次。嚴(yán)格消毒鋪巾，開瞼器開瞼，沖洗結(jié)膜囊，角膜緣后4～5 mm處穿刺進(jìn)針，在瞳孔區(qū)可見針尖，注射康柏西普（康弘公司生產(chǎn)，規(guī)格為2 mg/0.2 mL）0.05 mL，棉簽按壓進(jìn)針處1 min，無活動性出血，結(jié)膜囊涂典必舒眼膏包眼。次日復(fù)查，檢查視力、裂隙燈、眼底、眼壓、OCT及全身情況等。隨訪按術(shù)后1 d，1周，1、2、3個月進(jìn)行，所有病例均記錄術(shù)前及術(shù)后視力、裂隙燈檢查、眼底檢查、眼壓檢查及OCT檢查等結(jié)果。

1.3 視力變化判定標(biāo)準(zhǔn) 采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表0.1及其以上者以視力提高或減退兩行或兩行以上者為視力提高或下降，0.1以下者以視力每增減0.02為視力提高或下降，否則為無變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 由FFA及OCT結(jié)果作判定，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)毛細(xì)血管熒光滲漏，減輕為有效；OCT顯示黃斑中心凹厚度降低，視網(wǎng)膜厚度減小為有效，否則為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

（1）患者治療后1 d最佳矯正視力與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）；治療后1周，1、2、3個月最佳矯正視力與治療前比較均明顯提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。說明患者自覺治療后1周視力開始改善，1個月時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，之后變化不顯著。（2）治療后1 d黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）；治療后1周，1、2、3個月黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與治療前比較均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。（3）治療后1 d，1周，1、2、3個月眼壓一直未出現(xiàn)明顯升高情況，眼壓一直在正常范圍之內(nèi)，與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。（4）3個月后復(fù)查FFA，均有明顯效果，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)及相關(guān)血管的熒光素滲漏明顯減少，增生性改變減輕。

3 討論

黃斑水腫并非是一種獨(dú)立的眼病，多繼發(fā)于以下眼?。阂暰W(wǎng)膜血管病、炎癥、內(nèi)眼手術(shù)后、原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性等，其中又以視網(wǎng)膜血管病中的視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）為多見[1]。嚴(yán)重和長期的黃斑水腫會造成永久性的視力損害，RVO的主要并發(fā)癥為DME，是引起患者視力下降的主要原因[2]。糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者視力損害的重要原因，在增生期DR患者中發(fā)生率高達(dá)70%以上[3]。DME主要根據(jù)病因不同采用不同的治療，其中視網(wǎng)膜血管病所致的DME一般采用黃斑格柵樣激光光凝治療，能夠有效減輕黃斑水腫程度，但對提高患者視力有限[4]。在過去一段時(shí)間內(nèi)，玻璃體腔內(nèi)注射TA被廣泛應(yīng)用，以控制視網(wǎng)膜病變、葡萄膜和視神經(jīng)的炎癥，抑制各種新生血管的形成，并治療各種病變導(dǎo)致的黃斑水腫。玻璃體腔注藥避開了血-眼屏障，藥物可以直接作用于病變處，從而減少了全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的副作用。很多學(xué)者認(rèn)為，玻璃體腔內(nèi)注射TA對繼發(fā)性黃斑水腫的治療有很好的效果，而且能夠提高患者最佳矯正視力[5-8]。TA是一種糖皮質(zhì)激素，它主要通過抑制花生四烯酸途徑減少前列腺素的釋放并且可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，因而可以穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，成為治療黃斑水腫的可選擇性藥物之一。然而玻璃體腔注射TA會引起注射眼眼壓升高，誘發(fā)或加重白內(nèi)障形成及增加眼內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，且治療脈絡(luò)膜新生血管療效并不確切[9]。

近年來，VEGF在新生血管形成過程中的作用引起了極大的關(guān)注，VEGF能夠促進(jìn)新生血管的形成并增加血管的通透性，引起出血及滲出，造成黃斑水腫，從而影響視力。因此抗VEGF藥能夠降低VEGF的表達(dá)，抑制眼部新生血管的形成，降低血管通透性，減少視網(wǎng)膜血管滲漏，使黃斑水腫減輕，提高視力，從而達(dá)到治療黃斑水腫的目的。隨著VEGF是新生血管形成的重要啟動因子這一理論的出現(xiàn)，抗VEGF藥物便應(yīng)運(yùn)而生，為治療新生血管眼病開辟了新的方向。

目前，國內(nèi)外開展了大量關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變、RVO等視網(wǎng)膜血管性疾病繼發(fā)黃斑水腫的臨床研究，研究表明玻璃體腔注射抗VEGF藥能有效減輕黃斑水腫，并能提高患眼的最佳矯正視力，而且全身及眼部不良反應(yīng)極少[10-15]?？蛋匚髌眨–onbercept）是我國最新自主研發(fā)的一種VEGF受體與IgG-Fc融合蛋白，它通過阻斷由VEGF介導(dǎo)的信號傳遞，抑制病變新生血管的生長，從而治療多種眼底新生血管性疾病[16]。一期和二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)康柏西普能有效提高視力、降低視網(wǎng)膜中央厚度、減少CNV的面積[17-19]。

在本研究中，筆者觀察玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療繼發(fā)性黃斑水腫的療效，并對其治療前后進(jìn)行比較。觀察結(jié)果顯示，在治療后1周，1、2、3個月后最佳矯正視力較治療前均有明顯提高，其結(jié)果與有關(guān)研究相似，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？蛋匚髌赵谇?個月內(nèi)視力逐漸提高，3個月后部分視力有所回退，但仍較治療前效果好，康柏西普提高視力的空間大，和其他抗VEGF藥物比較，康柏西普具有更好的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，所以具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)，作用時(shí)間長等特點(diǎn)，在二期試驗(yàn)中證實(shí)了康柏西普早期的有效性，其效果至少維持12個月[10]。在治療后各時(shí)間段黃斑中心厚度（CMT）均較治療前明顯降低，1個月時(shí)CMT明顯下降，后下降減少，到治療后3個月時(shí)CMT變化不明顯。在治療的安全性方面，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普后1 d，1周，1、2、3個月眼壓均無明顯升高，未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)及眼內(nèi)感染、白內(nèi)障等嚴(yán)重眼部不良反應(yīng)。因此，筆者認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普是一種安全可靠的治療手段。但是抗VEGF藥在玻璃體腔的作用時(shí)間相對較短，通過筆者對接受玻璃體腔注射康柏西普的黃斑水腫患者3個月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)有些患者在注藥后1～3個月出現(xiàn)最佳矯正視力下降及黃斑水腫復(fù)發(fā)或加重現(xiàn)象，這時(shí)需要再次給藥。許多作者研究表明，認(rèn)為繼發(fā)性黃斑水腫的患者，在前3個月連續(xù)每月玻璃體腔注藥1次，定期復(fù)查，如果發(fā)現(xiàn)視力下降及黃斑水腫復(fù)發(fā)或加重則需要再次注藥，維持治療2年，大部分患者黃斑水腫能夠完全消退，且1年內(nèi)不需要再次玻璃體腔內(nèi)給藥[20]。當(dāng)然也有部分患者需要長期間斷給藥，以維持有效視力。

玻璃體腔內(nèi)注藥為眼內(nèi)操作，主要并發(fā)癥有眼壓升高、注射部位出血、結(jié)膜充血等，感染是最大的威脅，本組患者均采用內(nèi)眼手術(shù)術(shù)前同意標(biāo)準(zhǔn)，治療中嚴(yán)格無菌操作，無1例感染發(fā)生。

本研究結(jié)果表明，玻璃體腔注射康柏西普，安全性高，且效果明顯，為繼發(fā)性黃斑水腫的治療提供了一種新的途徑。目前在國內(nèi)，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普用于治療視網(wǎng)膜血管性疾病的時(shí)間尚短，治療經(jīng)驗(yàn)有待總結(jié)。由于玻璃體腔注射的抗VEGF藥物劑量明顯少于全身的用量，藥物的全身不良反應(yīng)很少，且康柏西普術(shù)后眼壓升高情況少，比國外的抗VEGF藥物價(jià)格偏低，更適合普通老百姓使用，為患者節(jié)省了一些費(fèi)用，因此玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，不僅療效肯定，且副作用少，價(jià)格合理，適合更多的患者使用。

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（收稿日期：2016-06-14） （本文編輯：周亞杰）