孟麗紅 姜良鐸 張曉梅

肺間質(zhì)纖維化瘀血證微觀探討

孟麗紅 姜良鐸 張曉梅

肺間質(zhì)纖維化是呼吸系統(tǒng)的難治性疾病,臨床發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化患者存在顯著的瘀血證,瘀血閉阻肺中絡(luò)脈是肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的重要病機?，F(xiàn)代研究證實肺微血管變化和凝血纖溶系統(tǒng)失衡是肺纖維化血瘀證的微觀病理基礎(chǔ)。本文擬從中西醫(yī)角度探討肺間質(zhì)纖維化瘀血證的產(chǎn)生機理及微觀病變,旨在為臨床治療肺間質(zhì)纖維化提出一個新的思路。

肺間質(zhì)纖維化; 瘀血; 肺微血管變化; 凝血纖溶系統(tǒng)失衡

肺間質(zhì)纖維化是以慢性炎癥損傷及肺間質(zhì)過度纖維沉積為特征的病變,是呼吸系統(tǒng)的難治病。早期病理特點主要以彌漫性肺泡炎為主,晚期則表現(xiàn)為大量成纖維細胞病理性增生以及基質(zhì)膠原過度沉積,損傷過度修復(fù),最終發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。臨床中發(fā)現(xiàn),肺間質(zhì)纖維化患者存在顯著的瘀血證,現(xiàn)代研究已經(jīng)證實,肺微血管變化及凝血纖溶系統(tǒng)異常在肺間質(zhì)纖維化過程中普遍存在,故認為肺微血管變化以及凝血纖溶系統(tǒng)失衡是肺間質(zhì)纖維化的微觀基礎(chǔ)。本文探討了肺微血管變化與凝血纖溶系統(tǒng)失常對肺間質(zhì)纖維化進展的影響,旨在為肺間質(zhì)纖維化的診療提供新的思路。

1 肺間質(zhì)纖維化瘀血證產(chǎn)生的基礎(chǔ)

《血證論》云“瘀血乘肺,咳逆喘促”,瘀血是肺間質(zhì)纖維化的重要病理因素,貫穿于疾病的始終,其致病機制主要是瘀血停滯肺絡(luò),影響肺宣發(fā)肅降功能,使得肺絡(luò)中氣血津液難以上榮肺臟,以致肺體失養(yǎng),氣機失用;或瘀血停滯日久,化熱生毒,導(dǎo)致肺氣陰兩虛,發(fā)展為肺纖維化。瘀血既是肺間質(zhì)纖維化的病理產(chǎn)物,又是本病的重要病理因素。王立娟等[1]認為肺間質(zhì)纖維化過程中,瘀血為熱毒、痰濁、水飲等標實中之根本,其他病理產(chǎn)物均可在瘀血的基礎(chǔ)上產(chǎn)生,而各種因素亦均可導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生。舒燕萍等[2]認為本病病性為本虛標實,肺氣虧虛為本,瘀血痹阻為標,氣滯血瘀、肺絡(luò)痹阻是肺纖維化的重要發(fā)病機制。

肺間質(zhì)纖維化中瘀血產(chǎn)生的原因多樣,寒、熱、痰、虛等均可導(dǎo)致瘀血產(chǎn)生,痹阻肺絡(luò)。尤在涇《金匱要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈癥治》說“蓋肺為嬌臟,熱則氣灼,故不用而痿;冷則氣沮,故亦不用而痿也”,肺間質(zhì)纖維化的病機多為“肺熱葉焦”或“肺氣虛冷”。若外感熱邪、燥邪或內(nèi)生火熱之邪,均可灼傷肺絡(luò),或煎熬肺中陰血、耗傷肺陰,導(dǎo)致血液溢出脈外或黏稠運行不暢,停滯為瘀。若寒邪襲肺,血液遇冷則凝滯不行,停于肺絡(luò)而成瘀血。若肺脾腎功能不調(diào),機體水液代謝失常,化生痰濁,而肺為“貯痰之器”,痰濁最易停留肺中,阻滯氣機,氣滯血瘀,最終變?yōu)樘叼龌プ枘Y(jié)肺絡(luò)。氣虛無力運血而成瘀;陰虛火旺,煎熬血液可致瘀;陽虛寒凝,血行不暢亦可化瘀,總之臟腑氣血陰陽等虧虛均可導(dǎo)致瘀血產(chǎn)生。

肺主氣司呼吸,朝百脈,肺中脈絡(luò)叢生,除了全身大血管外,肺臟本身也散布著許多細小絡(luò)脈,臨床許多醫(yī)家根據(jù)肺間質(zhì)纖維化病位主要在肺間質(zhì),病變主要累及血管、淋巴管,并結(jié)合患者干咳少痰等臨床癥狀,將其歸屬為“肺絡(luò)病”,指出其病位在肺中絡(luò)脈。絡(luò)脈是運行輸布全身營衛(wèi)氣血津液的重要通路,肺間質(zhì)纖維化早期,瘀血痹阻肺絡(luò),影響肺宣發(fā)肅降、主氣主水等功能;日久脈中氣血不能上榮,肺體失養(yǎng),逐漸發(fā)展為氣陰兩虛。姜良鐸等[3]根據(jù)臨床經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)反復(fù)感受外邪或環(huán)境毒邪、以及肺腎兩虛是肺間質(zhì)纖維化的主要原因,而痰瘀深伏凝結(jié)絡(luò)脈、肺絡(luò)痹阻則是發(fā)病的關(guān)鍵。劉旻等[4]認為邪伏肺絡(luò)是特發(fā)性肺纖維化的病因,瘀血則既是疾病過程中的病理產(chǎn)物,也是疾病加重的重要原因。劉創(chuàng)等[5]認為肺纖維化的病機為“肺虛絡(luò)瘀”,痰瘀互結(jié)、伏于肺絡(luò)貫穿于疾病始終。

葉天士提出“初病在經(jīng),久病入絡(luò)”,肺纖維化是各種肺系疾病發(fā)展到后期的一種轉(zhuǎn)歸。肺間質(zhì)纖維化病程日久,痰瘀互結(jié)痹阻肺絡(luò),損傷各級支氣管、肺泡及肺毛細血管網(wǎng)功能,引起肺通氣和換氣障礙,造成缺氧,發(fā)生低氧血癥,導(dǎo)致機體出現(xiàn)咳嗽咳痰、喘息胸悶、呼吸困難等癥狀,以及爪甲青紫、口唇紫暗、舌見瘀斑等瘀血征象,這與西醫(yī)所說肺損傷纖維化修復(fù)過度,導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降所引起的肺功能障礙相符合。

2 肺間質(zhì)纖維化瘀血證的微觀基礎(chǔ)

2.1 肺微血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)變化

正常的肺組織發(fā)生損傷后會有暫時的新生血管形成,但這是受到嚴格調(diào)控的,一旦失去控制,必然導(dǎo)致組織異常修復(fù)。近年研究發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化損傷部位的微血管數(shù)量明顯增多,肺微血管的過度生成、炎性反應(yīng)以及纖維化修復(fù)三者是并行的。Keane等[6]及Voelkel等[7]認為血管生成是炎癥發(fā)生、組織修復(fù)的中心環(huán)節(jié),肺纖維化過程中,微血管內(nèi)皮細胞的激活可以使循環(huán)中的白細胞進入炎癥病灶,從而加重炎癥反應(yīng),慢性炎癥中受累組織代謝所需的能量,也必須由新生的血管提供。肺纖維化動物模型早期,觀察到肺中炎性反應(yīng)發(fā)生的同時出現(xiàn)肺微血管內(nèi)皮損傷及血管內(nèi)皮細胞增生,血管內(nèi)皮由抗黏附、抗凝、舒張表型轉(zhuǎn)變?yōu)榇兖じ?、促凝、收縮表型,繼而發(fā)生微血管內(nèi)皮細胞的遷移和增殖[8-9]。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)博來霉素誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化大鼠肺組織中出現(xiàn)微血管內(nèi)皮細胞壞死,基底膜腫脹、斷裂、細胞外基質(zhì)、纖維過度沉積,微小血管新生以及肺泡結(jié)構(gòu)破壞等病理變化[10]。

2.2 細胞因子變化

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成過程中的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,主要通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用。少量的VEGF表達能夠維持血管的完整性;病理狀態(tài)下,過表達的VEGF能抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡,促進其增殖、遷移及分化,促進體內(nèi)血管新生,增加血管通透性,增加肺組織異常修復(fù)及細胞外基質(zhì)沉積,從而導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化進展。有實驗發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠肺中VEGF及其受體表達顯著增加,而抑制肺微血管內(nèi)皮細胞遷移、新生血管形成、下調(diào)VEGF及其受體表達,能夠顯著緩解肺泡炎和纖維化[11-13]。此外,國內(nèi)外許多研究證實,VEGF介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)能夠激活 PI3K/Akt、P38MAPK、TGF-β/ALK 等多條信號通路,刺激炎癥因子大量釋放,增加炎性細胞浸潤,促進上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及成纖維細胞增殖分化,并促進膠原合成及細胞外基質(zhì)沉積,導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化加重[14-17]。

2.3 凝血—纖溶系統(tǒng)失衡

當前研究表明凝血系統(tǒng)的異常激活和持續(xù)的纖維蛋白沉積是造成肺間質(zhì)纖維化的重要原因,肺間質(zhì)纖維化患者血液常呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[18-19]。肺泡上皮細胞損傷后,組織因子被激活,細胞表面抗原刺激介導(dǎo)炎癥反應(yīng),釋放IL-4、TNF-α等大量炎癥介質(zhì),外源性及內(nèi)源性凝血途徑先后被激活,促使纖維細胞增加、纖維蛋白沉積及凝血酶大量合成,進而出現(xiàn)持續(xù)的凝血狀態(tài)[20]。此外,凝血酶可以通過蛋白水解激活成纖維細胞表面活化的凝血蛋白酶受體-1,并介導(dǎo)其產(chǎn)生結(jié)締組織生長因子以促進纖維化的發(fā)展。凝血系統(tǒng)激活的同時,血漿中的抗凝和纖維蛋白溶解活動啟動,纖溶酶原激活物(plasminogen activator,PA)將纖溶酶原激活為纖溶酶,啟動纖溶蛋白溶解系統(tǒng)。纖維蛋白的溶解減少了其在細胞外基質(zhì)的沉積,減輕肺間質(zhì)纖維化的發(fā)展。纖溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activatorinh ibitor-1,PAI-1)通過抑制PA的活性來抑制纖溶系統(tǒng),減少纖維蛋白膠原的降解,加重肺間質(zhì)纖維化,而抑制PAI-1表達,能夠減輕肺的炎癥反應(yīng),改善纖溶系統(tǒng)抑制,發(fā)揮抗纖維化作用[21]。蛋白C(protein C,PC)抗凝系統(tǒng)在凝血中發(fā)揮著重要作用,主要調(diào)節(jié)血栓形成及限制炎癥應(yīng)答。肺間質(zhì)纖維化過程中,IL-1β、TNF-α等大量炎癥因子釋放,使血栓調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮細胞PC受體表達下調(diào),減少PC的激活和血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達,PC抗凝系統(tǒng)受到抑制,導(dǎo)致患者血液處于高凝狀態(tài)[22]。

3 小結(jié)

瘀血證貫穿于肺間質(zhì)纖維化發(fā)病的始終,并與痰濁、正虛等互相作用,共同促進疾病的進展。肺間質(zhì)纖維化中,肺微血管異常增生,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重、纖維修復(fù)過度;凝血纖溶系統(tǒng)失衡,導(dǎo)致患者血液處于高凝狀態(tài),進一步加重纖維化。因此,臨床治療肺纖維化過程中,根據(jù)其痰瘀深伏凝結(jié)肺絡(luò)病機,結(jié)合微觀角度下肺微血管的異常變化和凝血纖溶系統(tǒng)失衡,運用中醫(yī)辨證論治的方法治療肺間質(zhì)纖維化,往往具有顯著的優(yōu)勢。

[1] 王立娟,賈新華.肺纖維化從瘀論治探析[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,31(4)：200-201.

[2] 舒燕萍,丁兆輝.淺論從瘀論治肺間質(zhì)纖維化[J].江西中醫(yī)藥,2013,(11)：12-13.

[3] 姜良鐸,張曉梅,肖培新.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的病因病機探討[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,(11)：984-986.

[4] 劉旻,趙啟亮,劉貴穎,等.從“邪伏肺絡(luò)、因瘀致虛”析特發(fā)性肺纖維化[J].世界中醫(yī)藥,2016,11(8)：1559-1561.

[5] 劉創(chuàng),龐立健,呂曉東.特發(fā)性肺纖維化“肺虛絡(luò)瘀”病機發(fā)微[J].上海中醫(yī)藥雜志,2014,48(3)：22-24.

[6] Keane M P,Strieter RM,Rd L J,et al.Inflammation and angiogenesis in fibrotic lung disease.[J].Semin Respir Crit Care Med,2006,27(6)：589-599.

[7] Voelkel N F,Douglas I S,Nicolls M.Angiogenesis in Chronic Lung Disease[J].Chest,2007,131(3)：874-879.

[8] Richeldi L,Du B R,Raghu G,et al.Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis.[J].New England Journal of Medicine,2014,370(22)：2071.

[9] 顏林楓,南海燕,崔光彬,等.肺微血管內(nèi)皮細胞表型改變與博菜霉素所致大鼠肺纖維化的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)爭鳴,2008,(16)：1458-1461.

[10] 王晨,王紫娟,張曉梅,等.肺纖方提取物對肺間質(zhì)纖維化大鼠血管新生的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2017,40(1)：36-40.

[11] 劉哲,張曉梅,秦慧慧,等.肺纖方對肺間質(zhì)纖維化大鼠VEGF及VEGFR1、VEGFR2基因表達的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,(11)：753-757.

[12] 劉哲,張曉梅,秦慧慧,等.肺纖方提取物干預(yù)肺纖維化大鼠及肺微血管內(nèi)皮細胞體外培養(yǎng)研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,38(4)：233-252.

[13] 王晨,王紫娟,張曉梅,等.肺纖方提取物對肺間質(zhì)纖維化大鼠血管新生的影響[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2017,40(1)：36-40.

[14] Gyori D,Chessa T,Hawkins P,et al.Class(I)Phosphoinositide 3-Kinases in the Tumor Microenvironment[J].Cancers,2017,9(3)：24.

[15] Nimlamool W,Andrews RM,Falk MM.Connexin43 phosphorylation by PKC and MAPK signals VEGF-mediated gap junction internalization[J].Mol Biol Cell,2015,26(15)：2755-2768.

[16] Molkentin J D,Bugg D,Ghearing N,et al.Fibroblast-Specific Genetic Manipulation of p38 MAPK in vivo Reveals its Central Regulatory Role in Fibrosis[J].Circulation,2017,136(6)：549-561.

[17] Mishra A,Stueckle T A,Mercer R R,et al.Identification of TGF-beta receptor-1 as a key regulator of carbon nanotube-induced fibrogenesis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2015,309(8)：L821-L833.

[18] 朱玉龍,張建,朱玉虎,等.肺間質(zhì)纖維化患者血流變、凝血功能變化與中醫(yī)證型相關(guān)性分析[J].時珍國醫(yī)國藥,2013,24(2)：493-494.

[19] 韓昆鵬,潘文森.特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制及凝血指標與肺功能關(guān)系的研究[J].貴州醫(yī)藥,2014,38(12)：1070-1072.

[20] Malouf MA,Hopkins P,Snell G,et al.An investigatordriven study of everolimus in surgical lung biopsy confirmed idiopathic pulmonary fibrosis[J]Respirology,2011,16(3)：776-783.

[21] 劉哲,張曉梅,秦慧慧,等.肺纖方提取物對肺間質(zhì)纖維化大鼠VCAM-1、PAI-1 mRNA的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2015,21(7)：107-110.

[22] 李蕾,王培昌.蛋白C抗凝系統(tǒng)及生物學(xué)作用最新研究進展[J].四川醫(yī)學(xué),2012,33(9)：1685-1687.

Microscopic study of blood stasis syndrome of pulmonary interstitial fibrosis

MENG Lihong,JIANG Liangduo,ZHANG Xiaomei.
Beijing University of Chinese Medicine,Dongfang Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

ZHANGXiaomei,E-mail： Zhangxim6767@sina.com

Pulmonary interstitial fibrosis is a refractory disease of the respiratory system.It is found that there is a significant blood stasis syndrome in patients with pulmonary fibrosis,blood stasis obstructs the collaterals of the lung is an important pathogenesis of pulmonary fibrosis.Modern studies have proved that the changes of pulmonary microvasculature and imbalance of coagulation and fibrinolysis system are the microscopic pathological basis of blood stasis syndrome in pulmonary fibrosis.This article intends to discuss the pathogenesis and microscopic pathological changes of blood stasis syndrome in pulmonary interstitial fibrosis from the angle of traditional Chinese medicine and western medicine,in order to put forward a new train of thought for clinical treatment of pulmonary interstitial fibrosis.

Pulmonary fibrosis; Blood stasis; Pulmonary microvascular change; Imbalance of coagulation and fibrinolysis system

R256.1

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.10.010

2017-04-20)

(本文編輯：禹佳)

國家自然科學(xué)基金(81273696)

100070 北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院[孟麗紅(博士研究生)];北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院呼吸熱病科(姜良鐸、張曉梅)

孟麗紅(1989-),女,2016級在讀博士研究生。研究方向：中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病。E-mail：menglh806@qq.com

張曉梅(1966-),女,博士,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥治療呼吸系統(tǒng)疾病。E-mail：Zhangxim6767@sina.com