孫文婕,楊光路

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古呼和浩特010000)

VEGF與神經(jīng)元生長相關(guān)性的研究進展

孫文婕,楊光路

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古呼和浩特010000)

血管內(nèi)皮生長因子；神經(jīng)元；血管內(nèi)皮生長因子/發(fā)展趨勢

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種強效的內(nèi)皮細胞有絲分裂原關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。近年來發(fā)現(xiàn)VEGF對神經(jīng)元的營養(yǎng)和保護發(fā)揮越來越重要的作用。VEGF促進頸背側(cè)根神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)元的生長和存活。相反，VEGF的減少引起海馬神經(jīng)元細胞的凋亡，并且促使成年大鼠的運動神經(jīng)元的變性。對于VEGF在神經(jīng)變性方面的研究，比如腦外傷、肌萎縮側(cè)索硬化和中風(fēng)等方面的研究發(fā)揮重要的作用?，F(xiàn)將近幾年的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 VEGF的結(jié)構(gòu)、來源與功能

VEGF是一個45KDa糖基化的堿性蛋白,其家族成員共有五個：包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子(PIGF)。VEGF能夠通過多種途徑影響神經(jīng)發(fā)生，是一種多功能的生長因子[1-3]。VEGF基因由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，定位于染色體6p21.3,由于外顯子剪切的不同而形成不同的亞型。其中VEGF-121、VEGF-165和VEGF-189在人類表達。VEGF-121在血管生長中起主導(dǎo)作用，VEGF-121與VEGF-165為可溶性分泌蛋白，是主要效應(yīng)分子，均以旁分泌形式介導(dǎo)特異性內(nèi)皮細胞有絲分裂和增加血管通透性。VEGF受體（VEGFR)主要有5種類型，其中3種屬于酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）型，按其結(jié)構(gòu)和功能的不同主要分為VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3 (Flt-4)。VEGFR-1是VEGF-A、VEGF-B、和PIGF的特異性受體，主要在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)表達。VEGFR-2可以和VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E特異性結(jié)合，與VEGFR-1相同之處主要在血管內(nèi)皮細胞的表達上。VEGFR-3主要分布于淋巴管內(nèi)皮細胞，通過與VEGF-C和VEGF-D的特異性結(jié)合發(fā)揮作用。VEGF家族成員也結(jié)合于非酪氨酸受體，諸如neuropilin(NRP)家族，NRP家族包括NRP-1和NRP-2，它們同樣也是信號素的受體。NRP受體家族和VEGF受體家族發(fā)揮同樣的作用。VEGF-A結(jié)合VEGFR-1、VEGFR-2、NRP-1和NRP-2。VEGF-B結(jié)合于VEGFR-1和NRP-1，所有的PIGF同種型結(jié)合于VEGFR-1(PIGF-2同種型也結(jié)合于NRP2和NRP1)。血小板的前體細胞，即骨髓中的巨核細胞可以合成VEGF，并且在腫瘤分泌的細胞因子如IL-6的作用下合成增加；CD3+、CD4+、CD8+T細胞及人淋巴細胞株也能表達VEGFmRNA；腹腔液中的巨噬細胞也能合成和分泌VEGF,從而改變腹腔液的微環(huán)境，促進內(nèi)皮細胞的增殖以及血管形成；侵入腫瘤的淋巴細胞和巨噬細胞以及多種血細胞（嗜中性細胞、血小板）都可表達VEGF；TGF-β1能夠刺激成纖維細胞增殖，同時還能誘導(dǎo)成纖維細胞分泌內(nèi)源性和外源性的VEGF；在正常的垂體腺中泌乳細胞是分泌VEGF的主要細胞[16]，所有的VEGF家族通過與不同的神經(jīng)元細胞表面的不同的VEGF受體作用而發(fā)揮不同的功能。其中VEGF-A的主要作用是促進神經(jīng)生成、神經(jīng)元的存活和分化、神經(jīng)元的遷移、軸突的生長和遷移、神經(jīng)膠質(zhì)的存活和轉(zhuǎn)移以及樹突狀細胞的轉(zhuǎn)移。通過選擇性的RNA剪接作用，VEGF-A產(chǎn)生兩種同源體，分別是VEGF-A165a和VEGF-A165b，其中VEGF-A165a對海馬神經(jīng)元、背側(cè)根神經(jīng)節(jié)、視網(wǎng)膜神經(jīng)元起到神經(jīng)保護的作用[4，5]。VEGF-B的主要功能是促進神經(jīng)生成和神經(jīng)元的存活。VEGF-C的主要功能是促進神經(jīng)生成和少突細胞的前體增殖。VEGF-D的主要功能是參與樹突的分枝。PIGF-2主要參與神經(jīng)突的分枝。為了能夠建立一個成人的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，正在成熟過程中的神經(jīng)元細胞需要分化、遷移、形成神經(jīng)突并且需要把軸突延伸至特殊的靶點并建立精確的突觸聯(lián)系。顯然，VEGF配體和受體在這一過程之中相互影響。VEGF家族成員作為神經(jīng)元存活的因子同樣也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)生成。并且VEGF還可通過影響K+和Na+通道調(diào)節(jié)突觸的形成、抑制谷氨酸能的轉(zhuǎn)化保護神經(jīng)元[6]。以依賴劑量和時間的方式被rhBMP-2誘導(dǎo)而表達分泌，此外，蛋白質(zhì)印記分析揭示了VEGF的表達與絲裂原激活蛋白激酶p38的磷酸化密切相關(guān)[15]。

2 VEGF在神經(jīng)元生長中的作用

近年來大量研究揭示，VEGF可以直接作用于神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞，促進神經(jīng)元的增殖、存活以及突觸的生長，刺激施萬細胞延伸、增殖、并可分化出星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，從而促進損傷的組織再生和修復(fù)，是一種獨立的神經(jīng)保護因子。VEGF對神經(jīng)的保護作用主要體現(xiàn)在以下三個方面：（1）促進血管再生：VEGF是血管內(nèi)皮細胞特異性的促有絲分裂原，能選擇性的作用于內(nèi)皮細胞膜上的酪氨酸受體，進而介導(dǎo)管壁通透性發(fā)生改變，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增生、遷移、浸潤、重構(gòu)等反應(yīng)，進一步促進新生血管的形成，為神經(jīng)發(fā)生、發(fā)育提供良好的環(huán)境基礎(chǔ)。近年來有研究表明PIGF可能也是影響血管再生的重要因素[20]。而在血管形成初期，神經(jīng)管底板、腦室區(qū)的神經(jīng)祖細胞特異性的表達VEGF,缺血后VEGF表達的時空分布與血管形成成正相關(guān)，這也說明了VEGF誘導(dǎo)的血管新生與神經(jīng)生成和神經(jīng)保護關(guān)系密切。（2）直接的神經(jīng)保護作用：VEGF直接的神經(jīng)保護作用已經(jīng)被大量的體內(nèi)外研究所證實，其作用機制主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①VEGF控制后腦的胎兒骨髓間充質(zhì)（FBM）神經(jīng)元的遷移：VEGF164通過與FBM體細胞表達的NRP-1作用，控制FBM體細胞從一個位點遷移到另一個位點，這些神經(jīng)元軸突的生長不是由VEGF164調(diào)控的而是由信號素3A和3F調(diào)控的，信號素3A和3F通過和NRP1及叢狀蛋白A4 (PlxnA4)受體或NRP2及叢狀蛋白A3(PlxnA3)受體結(jié)合發(fā)揮作用。②VEGF也調(diào)控成熟過程中的小腦顆粒細胞的遷移：VEGF在浦肯野細胞表達并且控制顆粒細胞由外顆粒細胞層向內(nèi)顆粒細胞層的遷移，顆粒細胞表達VEGFR-2、VEGFR-2與NMDARs(NR1/ NR2B)形成復(fù)合體，VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合的信號傳導(dǎo)促進VEGFR-2/NR1/NR2B受體復(fù)合物的形成，并且加強由NMDAR調(diào)控的電傳導(dǎo)和Ca2+的流入來控制顆粒細胞的遷移。③VEGF調(diào)節(jié)軸突的生長和生長方向。VEGFR-2調(diào)節(jié)溝回下腳神經(jīng)元軸突的生長。溝回下腳神經(jīng)元通過后連合穹窿途徑從腦下角延伸它們的軸突，信號素3E在海馬的CA1和CA3區(qū)域表達，溝回下腳神經(jīng)元表達VEGFR-2，在這些神經(jīng)元中，VEGFR-2和NRP1、PlexinD1形成多蛋白復(fù)合體，這一多蛋白復(fù)合體在依賴信號素3E/不依賴VEGF的形式時被激活并表現(xiàn)出活性作用，VEGFR-2的激活導(dǎo)致了PI3K/Akt的激活和軸突的生長。在脊索中軸VEGF調(diào)節(jié)后連合軸突的生長方向，在脊索生長過程中VEGF在底層平面表達，在腹側(cè)中軸上生長的后連合神經(jīng)元和它們的軸突表達VEGFR-2。在后連合軸突底層平面起源的VEGF與VEGFR-2結(jié)合的信號通路激活生長錐中的SFKs并且誘導(dǎo)生長錐的轉(zhuǎn)化，因此而控制軸突的生長方向。VEGF控制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGC）的軸突生長和在視交叉中的生長方向。VEGF在視交叉中表達，適量的RGC軸突表達NRP1、VEGF與NRP1結(jié)合并且指引軸突穿過中軸投射到對側(cè)面上，NRP1-RGC軸突不能和VEGF結(jié)合并且不能被吸引至中軸，而是投射到同側(cè)面上。（3）VEGF在神經(jīng)變性方面的作用：在正常情況下，HIF-1與CBP/p300形成復(fù)合物，與VEGF增強劑HRE結(jié)合而使VEGF表達，在VEGF缺失的大鼠中HRE產(chǎn)生突變從而使VEGF的表達減少進而導(dǎo)致運動神經(jīng)元細胞的死亡和脊髓側(cè)索硬化的發(fā)生。在突變的SOD1G93A大鼠中，SOD1G93A使VEGF mRNA不穩(wěn)定表達，進而導(dǎo)致VEGF蛋白表達的減少。-2578A單體型導(dǎo)致了VEGF表達水平的減少、增加了人類脊髓側(cè)索硬化發(fā)生的風(fēng)險。VEGF與Aβ形成聚合體并且從這種聚合體中緩慢釋放，導(dǎo)致了可利用的VEGF的水平下降和神經(jīng)元以及血管功能的下降。PolyQ-ATXN1抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致小腦中VEGF的表達水平下降，從而導(dǎo)致脊髓小腦共濟失調(diào)1型（SCA1)的發(fā)生。

3 VEGF家族與Sema家族相關(guān)性

近年來研究表明，腦下腳的神經(jīng)元表達的血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2)與Sema家族成員Sema3E共同作用調(diào)節(jié)軸突的伸長。進一步研究表明, VEGFR2與PlexinD1/Neuropilin-1(Nrp1)受體組成復(fù)合體共同作用于Sema3E,并且在Sema3E的刺激下使酪氨酸磷酸化，在下腳鉤回神經(jīng)元，Sema3E引起依賴VEGFR2的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K)/Akt旁路的激活，這一旁路途徑促進了軸突的生長。(1)在Sema3E生長活動的轉(zhuǎn)導(dǎo)中與叢狀蛋白有關(guān)的VEGFR2的作用：相關(guān)研究證實，在作用于Sema3E的三聚體的PlexinD1/Nrp1/VEGFR2受體復(fù)合物中，VEGFR2是作為其中的一個跨膜的組分發(fā)揮作用。首先，在生物體內(nèi),VEGFR2和PlexinD1與其共受體Nrp1共同表達于鉤回下腳的軸突，所有的這三種蛋白質(zhì)表達于不同的系統(tǒng)并且相互作用。其次，與Sema3E結(jié)合導(dǎo)致了在鉤回生長錐中的VEGFR2酪氨酸激酶的磷酸化，并且在不同種類的細胞中以依賴PlexinD1和Nrp1的方式進行。最后，VEGFR2與PlexinD1、Nrp1的協(xié)同作用于Sema3E來調(diào)節(jié)不同種類神經(jīng)元的軸突生長，包括腦下腳、皮質(zhì)和丘腦的神經(jīng)元。(2)在Sema3E誘導(dǎo)的促進軸突生長的過程中Nrp1的作用：Sema3E促進軸突生長需要VEGFR2的作用。VEGFR2表達于鉤回下腳神經(jīng)元，對Sema3E促軸突生長有促進作用，然而在皮質(zhì)神經(jīng)元，VEGFR2的生長被Sema3E所抑制。實際上，鉤回下腳神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元的不同之處在于前者表達Nrp1，Nrp1是Sema3E信號系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)作用的關(guān)鍵物質(zhì)，Nrp1的表達很可能調(diào)控神經(jīng)元VEGFR2的活性，在內(nèi)皮細胞中Nrp1作為共受體增強VEGF誘導(dǎo)的VEGFR2信號系統(tǒng)的活性?；谝陨系挠^點，在Nrp1表達的情況下Sema3E誘導(dǎo)的VEGFR2磷酸化比Nrp1缺失的情況下更有效。因此，在鉤回下腳神經(jīng)元，在促進軸突生長的閾值范圍內(nèi)，Nrp1很可能有助于提高VEGFR2的活性。然而，在鉤回下腳神經(jīng)元去除Nrp1不僅阻止了Sema3E的生長而且轉(zhuǎn)化為抑制其生長的作用，這說明了Nrp1調(diào)控信號的復(fù)雜性。眾所周知，通過內(nèi)生性的R-Ras GTPase激活蛋白（GAP)的激活而使PlexinD1抑制軸突的生長。值得研究的是Nrp1是否通過激活其下游的PlexinD1抑制R-Ras GAP的活性，通過研究發(fā)現(xiàn)，Nrp1調(diào)節(jié)PlexinA1復(fù)合體的形成，這種復(fù)合體由FARP2和Rnd1 GTPase組成，這兩種物質(zhì)是維持R-Ras GAP活性的重要調(diào)節(jié)因子。(3) PlexinD1、Nrp1和VEGFR2這三種跨膜分子協(xié)同作用調(diào)節(jié)Sema3E的促進軸突生長的作用，Nrp1把抑制生長的受體PlexinD1轉(zhuǎn)化為促進生長的共受體VEGFR2從而調(diào)控Sema3E的信號反應(yīng)系統(tǒng)[7]。

4 VEGF刺激海馬神經(jīng)生長的作用

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，VEGF可以被視為影響神經(jīng)生長的直接刺激物，VEGF通過許多受體發(fā)揮它的生物功能。VEGFR-2(Flk-1),通過與VEGF結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)大多數(shù)神經(jīng)元的特殊作用，包括神經(jīng)生長的作用[8，9]。盡管最近的研究證明VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-3(Flt-4)同時調(diào)節(jié)室下區(qū)和齒狀回的神經(jīng)生成。然而，在成人大腦中有VEGF刺激的神經(jīng)生長作用機制并不明確，大量研究顯示，在各種各樣的神經(jīng)性刺激之后，VEGF的表達增加，尤其是在海馬區(qū)的表達增加。例如：抗抑郁治療使海馬VEGF的表達上調(diào)，這些神經(jīng)性的作用和這些藥物的作用需要VEGF信號的表達。當(dāng)把成年大鼠暴露于營養(yǎng)豐富的環(huán)境中或讓它適當(dāng)鍛煉，VEGF在細胞分化和神經(jīng)生長的發(fā)生過程中也被視為一種需要，然而由于年齡因素或者是緊張等壓力因素，使海馬細胞增殖減少的情況也與海馬區(qū)VEGF和Flk-1的水平降低有著密切的關(guān)系。單一的電驚厥（ECT)可以誘導(dǎo)海馬細胞增殖，而SU5416(VEGF抑制劑）可以拮抗海馬細胞的增殖。注射VEGF治療和急性ECT治療抑郁癥患者，可能先刺激海馬區(qū)的靜態(tài)干細胞樣前體，然后通過非對稱性的分裂而使神經(jīng)祖細胞瞬態(tài)放大[10，11]。神經(jīng)母細胞由不成熟的逐步分化為成熟的齒狀顆粒細胞、生成為軸突和樹突，增加海馬神經(jīng)的發(fā)生，參與海馬網(wǎng)絡(luò)的功能整合。研究證實，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子和相關(guān)信號旁路的分子信號與抗抑郁有關(guān)系，并且這些分子信號在成人海馬的神經(jīng)生長中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

海馬中血管內(nèi)皮生長因子的表達水平影響老年癡呆癥（AD）患者的認知水平。通過蛋白質(zhì)印記（Western blot）技術(shù)分析了在AD不同階段的患者海馬中VEGF的表達水平，發(fā)現(xiàn)VEGF(VEGF189)在正常的海馬神經(jīng)元中幾乎檢測不到，但是在AD早期階段VEGF189有著較高水平的表達。隨著AD階段性的發(fā)展，VEGF189的表達逐漸減少，免疫染色證實VEGF在CA1/CA3區(qū)域、海馬中央齒狀回區(qū)域、AD患者的內(nèi)嗅皮層的第三和第五層顯著增加。共聚焦圖像顯示VEGF在海馬的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)中以及AD患者的內(nèi)嗅皮層中顯著表達，研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達水平與AD患者逐漸喪失的認知功能有關(guān)[12-14]。

營養(yǎng)豐富的環(huán)境與海馬的可塑性有聯(lián)系，這其中包括提高認知行為和增加神經(jīng)生成。在成年大鼠中VEGF的海馬基因轉(zhuǎn)移導(dǎo)致了與提高的認知能力有關(guān)的兩倍以上的神經(jīng)生成，然而過量的胎盤生長因子的表達（這些生長因子通過Flt1信號通路而不是KDRs信號通路發(fā)揮作用），在神經(jīng)生長方面有負面的作用，盡管在增加內(nèi)皮細胞增殖方面有著相似的作用仍然阻斷了學(xué)習(xí)記憶的功能。在成年哺乳動物中神經(jīng)生長最活躍的區(qū)域包括海馬的室下區(qū)和亞粒狀區(qū)域（SGZ)，在SGZ中的神經(jīng)生成與營養(yǎng)豐富的環(huán)境有著很大的關(guān)系,并且與依賴海馬的學(xué)習(xí)記憶功能也有關(guān)系。海馬的VEGF的過量表達導(dǎo)致了神經(jīng)生成的增加和認知能力的提高并且與營養(yǎng)豐富的環(huán)境有聯(lián)系，營養(yǎng)豐富的環(huán)境和海馬的活性也和增加的內(nèi)皮細胞有關(guān)，并且神經(jīng)生成在新生血管的周圍成簇存在。

5 VEGF與海馬神經(jīng)細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞類似于神經(jīng)元的新號級聯(lián)反應(yīng)。進入細胞后引起配體和受體二聚化，于受體共同誘導(dǎo)細胞外結(jié)構(gòu)亞基的磷酸化，促進海馬神經(jīng)元的生存和繁殖。

生長因子的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用過程涉及到了PI3K/AKT和MEK/ERK旁路。這一作用過程包括VEGF通過結(jié)合酪氨酸激酶受體而激活下游的PI3K/AKT和MEK/ERK級聯(lián)反應(yīng)。然而，由VEGF激活的細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應(yīng)僅僅在人工培養(yǎng)的神經(jīng)元和人工制備的內(nèi)皮細胞上研究過，在成人大腦中信號級聯(lián)反應(yīng)的作用還很少被了解。

在成人海馬區(qū)通過PI3K/AKT和MEK/ERK信號激活的VEGF需要Flk-1信號系統(tǒng)的磷酸化作用過程。在齒狀回和SGZ區(qū)域，VEGF/Flk-1信號系統(tǒng)激活CREB(環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）信號系統(tǒng)。VEGF誘導(dǎo)的海馬細胞的增殖需要MAPK/ERK和PI3K/Akt信號系統(tǒng)，在VEGF或者氟西汀作用之后，pERK和pAkt在增殖的細胞中的表達增加。

6 VEGF與抗癲癇作用

有研究表明VEGF在對抗癲癇所致的神經(jīng)退化方面的作用是通過使其在癲癇發(fā)作后的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的表達上調(diào)來實現(xiàn)的[17]，VEGF發(fā)揮這些作用主要是由其受體VEGFR-2(Flk-1）介導(dǎo)而實現(xiàn)的，VEGF可以通過Flk-1受體，抑制有AP4（4-氨基砒啶）所致的發(fā)作期和發(fā)作期間的癲癇樣活動[18]；該實驗用轉(zhuǎn)基因小鼠，使神經(jīng)元過度表達Flk-1，結(jié)果表明過度表達Flk-1大鼠的癲癇發(fā)作閾值增加及局部癲癇發(fā)作持續(xù)時間減少，因此，提示了VEGF通過Flk-1的抗癲癇作用，然而作為評估血管和神經(jīng)膠質(zhì)細胞生成作用的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（Glut1）和神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白（GFAP）在免疫組化檢測中，并沒有顯著變化，通過增加Flk-1受體來增加VEGF信號的表達，從而發(fā)揮抗癲癇的作用，同時這種抗癲癇的作用并沒有改變血管生成的作用。在神經(jīng)發(fā)生過程中總是與血管發(fā)生相偶聯(lián)，增生活躍的血管內(nèi)皮細胞在時間、空間上都與神經(jīng)發(fā)生相互關(guān)聯(lián)，而且周圍神經(jīng)血管發(fā)生的過程中動脈血管沿神經(jīng)纖維分布生長，同時血管內(nèi)皮細胞也可以釋放神經(jīng)元性信號刺激神經(jīng)前體細胞的自我更新[19]。因此認為VEGF的血管生成與神經(jīng)再生作用密切相關(guān)。

7 VEGF與海馬神經(jīng)元作用的展望

在成年大鼠中通過分析VEGF的下游靶信號在調(diào)節(jié)細胞增殖中的重要作用，為生物體內(nèi)生性的神經(jīng)祖細胞的臨床有效治療提供了可能，并且成為腦外傷的潛在的治療方法。同時，也可為神經(jīng)精神疾病的治療，例如抑郁癥的治療提供了有效的治療措施。海馬顆粒細胞苔蘚纖維出芽(MFS)作為顳葉癲癇海馬可塑性改變，為難治性癲癇海馬苔蘚纖維出芽方面的研究提供了新的思路，并為其后續(xù)的治療提供了新的方案。

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R331.32;R338.1

：A

：1008-4118（2017）01-0073-05

10.3969/j.issn.1008-4118.2017.01.025

2016-11-08

孫文婕（1991—），女，漢，山東菏澤人。研究方向：分子生物學(xué)。

楊光路。E-mail：nmygl15@126.com。

1：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項目。項目編號：2015MS08103。2：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)科技百萬工程項目。項目編號：YKD2012KJBW005。