戴甲培, 王燕子

(1中南民族大學(xué) 武漢神經(jīng)科學(xué)與神經(jīng)工程研究所，武漢430074, 2中南民族大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，武漢 430074)

神經(jīng)元的分支由軸突(axons)和樹突(dendrites)組成，神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育和功能維持主要依靠胞體與分支之間的相互作用.神經(jīng)元軸突因其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)和生理學(xué)特征在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其中軸突轉(zhuǎn)運(yùn)(axonal transport)是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元功能不可或缺的一部分.軸突轉(zhuǎn)運(yùn)能夠提供和補(bǔ)充軸突和遠(yuǎn)端末梢必需的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和線粒體等物質(zhì)，并清除軸突內(nèi)失去功能和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)及老化的線粒體，以保證軸突內(nèi)免于因毒性物質(zhì)過度積累而造成的傷害.軸突轉(zhuǎn)運(yùn)不僅在神經(jīng)元自身新陳代謝中起重要作用，而且能確保神經(jīng)元彼此對(duì)有利或有害的信號(hào)作出正確的和有效的反應(yīng).故軸突轉(zhuǎn)運(yùn)在實(shí)現(xiàn)大腦正常功能中起重要作用，其功能異常不僅影響神經(jīng)元的正常生長(zhǎng)、發(fā)育、老化和功能穩(wěn)態(tài)，而且與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病和病理機(jī)制有重要的關(guān)系.

阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆中最常見的一種類型,傳統(tǒng)特征性神經(jīng)病理學(xué)改變是不同腦區(qū)(如海馬、皮層和皮層下結(jié)構(gòu)等)神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)和細(xì)胞外老年斑(SPs)的形成，與此伴隨的是嚴(yán)重的軸突和樹突骨架的改變.這表明在某種程度上，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的改變和障礙(axonal transport deficits or impaired axonal transport)與AD起病和發(fā)展有重要的聯(lián)系.

1 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的分子基礎(chǔ)

1.1 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)基本概況

神經(jīng)元軸突和樹突內(nèi)含有大量的微管結(jié)構(gòu)，微管是由在其中心體(centrosome)內(nèi)部不斷聚合和解聚的α和β微管蛋白二聚體組成的管狀結(jié)構(gòu)，直徑為25nm.樹突中的微管有2個(gè)方向的排列，無極性，而軸突中的微管是有極性的：緩慢增長(zhǎng)的負(fù)極端(minus end)指向胞體排列，末端暴露α微管蛋白，而快速增長(zhǎng)的正極端(plus end)背離細(xì)胞體排列，指向軸突的尖端，末端暴露β微管蛋白.故軸突中的微管能將向正極端轉(zhuǎn)運(yùn)的線粒體從胞體轉(zhuǎn)運(yùn)到軸突末梢，但不能轉(zhuǎn)運(yùn)其他向負(fù)極端轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞器.微管在軸突內(nèi)部組成不同的軌道(tracts),通過不同的動(dòng)力蛋白(motor proteins)保證軸突內(nèi)的各種“貨物”(cargoes)在軸突內(nèi)部正常運(yùn)輸.

軸突轉(zhuǎn)運(yùn)通常分為兩大類：快速和慢速轉(zhuǎn)運(yùn)(fast and slow axonal transport)，前者介導(dǎo)細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)，如囊泡和線粒體；后者負(fù)責(zé)胞質(zhì)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括各種酶和細(xì)胞骨架蛋白如微管和神經(jīng)微絲.軸突內(nèi)各種“貨物”在沿著微管轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中都需要由分子馬達(dá)(molecular motors)掌控，并依賴ATP水解供能.不同的“貨物”通過微管在軸突內(nèi)的運(yùn)輸具有不同的特點(diǎn)，具體表現(xiàn)為“貨物”運(yùn)輸?shù)碾A段性、間歇性和方向性.纖維狀物質(zhì)如神經(jīng)纖維主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)的長(zhǎng)時(shí)間暫停和單向順行性(anterograde direction)；囊狀物質(zhì)如溶酶體，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)的短時(shí)間暫停和雙向運(yùn)動(dòng)性；自噬體(autophagosomes)則表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)的連續(xù)性和單向逆行性[1].由此可見，物質(zhì)在軸突內(nèi)運(yùn)輸?shù)乃俣热Q于物質(zhì)在運(yùn)輸過程中暫停時(shí)間的長(zhǎng)短.

1.2 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)與分子馬達(dá)

由于軸突“貨物”轉(zhuǎn)運(yùn)需要分子馬達(dá)操控，故分子馬達(dá)在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)中至關(guān)重要.在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，承擔(dān)主要任務(wù)的分子馬達(dá)有驅(qū)動(dòng)蛋白(kinesin)、動(dòng)力蛋白(dynein)和肌球蛋白(myosin).不同的分子馬達(dá)參與不同“貨物”的轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)控，且各個(gè)馬達(dá)分子之間相互作用，共同完成“貨物”在軸突中的運(yùn)輸.

1.2.1 驅(qū)動(dòng)蛋白

驅(qū)動(dòng)蛋白是分子馬達(dá)的主要組成部分，它能驅(qū)使“貨物”沿著微管順行運(yùn)輸.驅(qū)動(dòng)蛋白-1是驅(qū)動(dòng)蛋白家族重要成員之一，它能通過自身的乙?；瘜?shí)現(xiàn)對(duì)微管的連接，且通過胞體內(nèi)部受體蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)“貨物”的連接.驅(qū)動(dòng)蛋白在“貨物”運(yùn)輸中一端連接在微管上，另一端通過與微管的分離和重新連接的方式使驅(qū)動(dòng)蛋白復(fù)合體在微管上進(jìn)行長(zhǎng)距離的運(yùn)輸[2].

1.2.2 動(dòng)力蛋白

胞質(zhì)動(dòng)力蛋白-1(cytoplasm dynein 1)是分子馬達(dá)的另一個(gè)重要組成成分，其馬達(dá)蛋白區(qū)域分別通過尾部和雙鏈間的連接環(huán)實(shí)現(xiàn)與微管和動(dòng)力蛋白輕鏈之間的相互作用[3].胞質(zhì)動(dòng)力蛋白復(fù)合體能驅(qū)使以微管蛋白為基礎(chǔ)的逆向運(yùn)輸.胞質(zhì)動(dòng)力蛋白-1在“貨物”運(yùn)輸?shù)倪^程中一端連接在微管上，另一端通過與微管的分離和重新連接使動(dòng)力蛋白復(fù)合體能夠像驅(qū)動(dòng)蛋白一樣在微管上進(jìn)行長(zhǎng)距離的運(yùn)輸.

1.2.3 肌球蛋白

肌球蛋白也是分子馬達(dá)的一種，它主要介導(dǎo)在神經(jīng)元末梢分布密集的肌動(dòng)蛋白神經(jīng)纖維絲上“貨物”的運(yùn)輸.眾多報(bào)道提出肌球蛋白還參與微管介導(dǎo)的軸突運(yùn)輸.肌漿球蛋白Va敲除的小鼠神經(jīng)元表現(xiàn)出軸突轉(zhuǎn)運(yùn)逆行方向的速度減慢，證明肌球蛋白Va在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的重要作用.

1.3 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)與微管相關(guān)蛋白

在神經(jīng)元內(nèi)微管的聚合、重排和穩(wěn)定需要與一系列蛋白相互作用，這類蛋白被稱為微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated protein, MAP)，神經(jīng)元特異性微管相關(guān)蛋白分別是MAP2、MAP1和Tau蛋白[4].Tau蛋白主要分布在軸突，MAP2主要分布在樹突.Tau蛋白和MAP2能夠維持微管的穩(wěn)定性，并與AD的發(fā)病過程密切相關(guān).

1.3.1 Tau蛋白

Tau蛋白結(jié)合在微管的表面和內(nèi)部，調(diào)節(jié)微管蛋白的聚合和微管的穩(wěn)定性.動(dòng)力蛋白和驅(qū)動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)由軸突內(nèi)部的Tau蛋白控制.Tau 蛋白過度磷酸化，積累聚合后形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，影響軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的正常進(jìn)行.

1.3.2 MAP2

不同哺乳動(dòng)物神經(jīng)元樹突中含有大量MAP2，能誘導(dǎo)微管的組裝以確保神經(jīng)元再生，且在神經(jīng)元發(fā)育中對(duì)樹突的形態(tài)維持起重要作用.在轉(zhuǎn)基因小鼠Tg2576神經(jīng)元內(nèi)部Aβ42 的累積會(huì)誘發(fā)樹突和突觸前膜MAP2的減少.編碼MAP2基因突變或蛋白生成受阻也會(huì)造成微管穩(wěn)定性降低，引發(fā)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，誘發(fā)AD的產(chǎn)生[5].

1.4 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)與其他相關(guān)蛋白

載脂蛋白E4 (ApoE4)轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)軸突的腫脹和轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，提示ApoE4在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)中的重要作用.軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與軸突內(nèi)部物質(zhì)的過度積累與錯(cuò)誤折疊有關(guān)，而與消化有關(guān)的蛋白酶能特異性的消化軸突內(nèi)部的累積物和毒性蛋白質(zhì)，蛋白酶抑制劑MG-115作用于神經(jīng)元會(huì)造成Tau蛋白過度磷酸化和微管穩(wěn)定性降低.說明蛋白酶活性的維持與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的正常進(jìn)行密切相關(guān)[6].β分泌酶(β-secretase, BACE)是軸突內(nèi)部雙向運(yùn)輸?shù)募羟忻?，BACE在營(yíng)養(yǎng)不良神經(jīng)突起的非正常積累會(huì)誘發(fā)突出前膜Aβ過度分泌，產(chǎn)生淀粉樣斑塊，阻礙軸突轉(zhuǎn)運(yùn)的正常進(jìn)行[7].

2 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與阿爾茨海默病

2.1 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與阿爾茨海默病的關(guān)系

AD兩大典型的病理學(xué)特征即神經(jīng)原纖維纏結(jié)和組織內(nèi)部淀粉樣斑塊.神經(jīng)原纖維纏結(jié)由Tau蛋白的聚合和過度磷酸化形成，而淀粉樣斑塊主要由Aβ蛋白過度累積形成.早期的研究中，在過量表達(dá)4個(gè)人類Tau蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠在腦和脊髓中發(fā)現(xiàn)伴隨神經(jīng)絲蛋白、線粒體和囊泡積累而形成的軸突擴(kuò)張(axonal dilations)，這些研究還提示AD病人腦內(nèi)可能存在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并使用了“軸突病變”(axonopathy)這一概念作為對(duì)這些神經(jīng)病理改變的總體描述.不久，通過使用尸檢的AD腦組織結(jié)合死亡后神經(jīng)示失蹤技術(shù)證明了AD腦內(nèi)存在軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的猜測(cè)，發(fā)現(xiàn)AD腦內(nèi)存在的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與傳統(tǒng)的AD特征性神經(jīng)病理改變?nèi)鏢Ps和NFTs有一定的關(guān)聯(lián)性[8]， 并可能與AD腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞糖皮質(zhì)激素抵抗(glucocorticoid resistance)有關(guān).美國(guó) Goldstein 研究組使用AD腦組織、淀粉樣蛋白前體APP轉(zhuǎn)基因小鼠(TG-swAPPprp)和驅(qū)動(dòng)蛋白-1(kinesin-1)基因敲除的小鼠(KLC1wt/KLC1wt)進(jìn)行觀察[9]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)軸突和膨體的腫脹(swelling of axon and varicosity)可能是AD早期重要的神經(jīng)病理改變，至少在這種動(dòng)物模型上的研究結(jié)果表明，軸突和膨體的腫脹明顯早于Aβ淀粉樣蛋白斑塊的形成，而且，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能的下降與軸突和膨體的腫脹有重要的關(guān)系.后來，在其它AD動(dòng)物模型和人腦的研究也證實(shí)了軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙及軸突和膨體腫脹的存在[10,11].

但到目前為止，軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙在AD和其他癡呆型疾病中的具體作用機(jī)制尚不甚明了.許多AD模型中表現(xiàn)出軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，但始終無法辨別這種障礙是引發(fā)阿爾茨海默癥的首要因素，還是因?yàn)槠渌?xì)胞學(xué)水平的改變引發(fā)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙而間接導(dǎo)致AD發(fā)病.參與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)組成物質(zhì)的缺少或損傷也會(huì)產(chǎn)生這種病理學(xué)現(xiàn)象，如抑制供能細(xì)胞器線粒體向突觸方向的轉(zhuǎn)運(yùn)，會(huì)造成軸突轉(zhuǎn)運(yùn)因能量供應(yīng)不足而發(fā)生障礙[12].部分研究提出，通過多種作用途徑可揭示Tau、APP、PS1及Aβ在AD影響軸突快速轉(zhuǎn)運(yùn)方面所起的作用.實(shí)際上，在PS1基因或Tau蛋白基因突變的小鼠中和在野生型基因過度表APP轉(zhuǎn)基因小鼠中，神經(jīng)元會(huì)表現(xiàn)出軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和軸突的腫脹，這些病變?cè)缬贏β的聚集和Tau蛋白纖維纏結(jié)的發(fā)生，提示軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可能發(fā)生在AD的早期.

2.2 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致阿爾茨海默病的分子機(jī)制

2.2.1 Tau蛋白與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

Tau蛋白與AD發(fā)病之間的關(guān)系一直都是討論的熱點(diǎn).目前研究證實(shí)部分單體Tau蛋白能阻止驅(qū)動(dòng)蛋白的馬達(dá)結(jié)構(gòu)域?qū)ξ⒐艿倪B接，抑制驅(qū)動(dòng)蛋白在微管上的能動(dòng)性[13]，進(jìn)而阻止不同物質(zhì)包括APP的順行運(yùn)輸.而其他研究指出Tau蛋白對(duì)微管的連接不會(huì)直接影響到驅(qū)動(dòng)蛋白或以動(dòng)力蛋白為基礎(chǔ)的胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)哪軇?dòng)性[14].野生型的纖維狀Tau蛋白抑制轉(zhuǎn)運(yùn)的進(jìn)行并不是在微管表面起作用，而是通過脫磷酸化作用激活PP1蛋白進(jìn)而活化谷氨酸合成酶(GSK3β)，導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈(KLCs)的磷酸化，使驅(qū)動(dòng)蛋白從“貨物”上解離下來.在AD患者腦內(nèi)，神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)能大幅度降低微管的穩(wěn)定性和乙?；?故在這種患者體內(nèi)，Tau蛋白的高度磷酸化可能會(huì)使軸突微管的穩(wěn)定性降低反過來引起細(xì)胞骨架不可逆損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性改變.

研究發(fā)現(xiàn)，在過度表達(dá)野生型Tau蛋白基因的小鼠體內(nèi)未表現(xiàn)出神經(jīng)元病變和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，指出Tau蛋白可能只在其表達(dá)水平過高或Tau蛋白的單體聚合和磷酸化水平急劇增加的情況下才會(huì)干擾軸突的轉(zhuǎn)運(yùn)[15].但相反研究認(rèn)為， Tau蛋白毒性作用由可溶性的單體Tau蛋白高度磷酸化引起，而不是Tau蛋白的聚合，這表明Tau蛋白的聚合尤其是低聚態(tài)Tau蛋白對(duì)神經(jīng)細(xì)胞沒有毒性，并在一定程度上會(huì)抵抗Tau蛋白引發(fā)的毒性作用[16].提示Tau蛋白的集聚不是引發(fā)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的直接原因.然而，由于不同類型神經(jīng)元的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)微管的高度依賴性，到目前為止這種機(jī)制還不能確切揭示AD在不同細(xì)胞內(nèi)的病理學(xué)現(xiàn)象和年齡依賴性的特征.

2.2.2 APP與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

APP也能影響軸突轉(zhuǎn)運(yùn)并主要作用于順行運(yùn)輸過程中，它可能通過早老素1(PS1)和β剪切酶1(BACE1)作用區(qū)與驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈(KLCs)直接相連，但這種分子機(jī)制目前還存在爭(zhēng)議.小鼠海馬神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)的放射素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，在過度表達(dá)APP或者是swAPP(瑞典阿爾茨海默病基因家族)的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)被中斷，這種中斷效應(yīng)并不因神經(jīng)生長(zhǎng)因子的聚集沉淀或內(nèi)化作用(internalization)后的丟失，而是因?yàn)樵缙诤藘?nèi)體(endosome)的增大導(dǎo)致軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能的喪失[17].

有假說指出Aβ本身可以引發(fā)軸突快速轉(zhuǎn)運(yùn)障礙：在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元內(nèi)，Aβ通過提高肌動(dòng)蛋白的聚合和集聚干擾軸突囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)過程是程序性不可逆的.在相同的細(xì)胞模型中，Aβ通過激活NMDA型的谷氨酸受體和GSK3β抑制線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)效應(yīng)能夠通過激活蛋白激酶A-環(huán)腺苷AMP信號(hào)通路或NMDA受體拮抗劑緩解[18].

APP的非正常加工和Aβ42的產(chǎn)生能夠通過損害線粒體的功能和抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)酪氨酸受體激酶-2信號(hào)通路，引發(fā)一系列效應(yīng)：抑制BDNF的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[19]、神經(jīng)元供能不足和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙等，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生[20].

2.2.3 “軸突漏”與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

一個(gè)新的神經(jīng)病理改變，稱之為“軸突漏”(axonal leakage)在AD病人腦組織中發(fā)現(xiàn)，且“軸突漏”常伴隨軸突和膨體腫脹，進(jìn)一步分析表明：“軸突漏”與SPs和NFTs的起源、形成和發(fā)展可能有重要的關(guān)系[21,22].據(jù)此，軸突病變已體現(xiàn)在功能和形態(tài)改變兩個(gè)層面上，表現(xiàn)為軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、軸突和膨體腫脹和“軸突漏”，這不但豐富了軸突病變概念的內(nèi)涵，且這一病理生理改變機(jī)制對(duì)于解釋軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙的發(fā)生、淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的起源提供了新穎的理論框架[21,22].

2.2.4 其他AD相關(guān)因素與軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

與AD有關(guān)的主要危險(xiǎn)因子如腦缺血、腦中風(fēng)、腦損傷和代謝改變等也可能影響軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能.在成年Wistar大鼠腦缺血/再灌注動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)短暫(30min)大腦中動(dòng)脈缺血/再灌注導(dǎo)致了明顯的早期(6h)出現(xiàn)和長(zhǎng)期(4周)存在的軸突病變(明顯的軸突和膨體腫脹).外傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)會(huì)增加AD的發(fā)病幾率，造成軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，并且會(huì)出現(xiàn)AD典型的病理學(xué)改變?nèi)缟窠?jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊等[23]，在成年SD大鼠加速打擊導(dǎo)致的外傷性腦損傷動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，腦損傷3h后胼胝體和錐體束出現(xiàn)軸突病變，呈現(xiàn)軸突腫脹，24h后軸突病變加重且軸突內(nèi)APP明顯高水平表達(dá)[24].最近研究報(bào)道指出，鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)導(dǎo)致的大鼠(3～4月齡)I型糖尿病模型在約2個(gè)月的病程后腦皮質(zhì)、內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬區(qū)出現(xiàn)了明顯的軸突病變和樹突病變(dendropathy)[25].研究證明，在AD腦內(nèi)，損傷的神經(jīng)元表現(xiàn)出逆死性模式(dying-back pattern)，即神經(jīng)元突觸和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)功能的病變遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于神經(jīng)元胞體本身的病變，這種病理現(xiàn)象在很多AD模型中表現(xiàn)最為明顯[26].也有研究指出α-微管蛋白乙?；窶EC-17的丟失會(huì)造成自發(fā)的、漸進(jìn)性的軸突損傷，并通過調(diào)節(jié)線粒體和突觸組分的分布，引起微管穩(wěn)定性降低、線粒體數(shù)量減少和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)中斷[27].

3 結(jié)語

神經(jīng)元有效的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)維持其正常的生理功能至關(guān)重要，分子馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的運(yùn)輸能夠?yàn)闃渫?、軸突和軸突末梢提供和更新神經(jīng)元的功能組分，并及時(shí)清理代謝產(chǎn)生的廢物和有害物質(zhì).微管相關(guān)蛋白可維持微管的穩(wěn)定性，確?！柏浳铩钡恼＿\(yùn)輸.APP和Tau蛋白通過多種作用機(jī)制影響軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，與AD的發(fā)病密切相關(guān).目前關(guān)于AD方面的研究還存在三個(gè)方面的問題：一是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)產(chǎn)生的機(jī)制，二是軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制，三是基于現(xiàn)有研究水平，未能發(fā)現(xiàn)有效針對(duì)AD的方法和藥物.盡管已有大量研究試圖解釋AD發(fā)病機(jī)制并提出部分可暫時(shí)緩解AD病癥的方法，但對(duì)這些研究的有效性和臨床的適用性還有待于進(jìn)一步探討.

參 考 文 獻(xiàn)

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