許永村，馮春明

香雪生命科學(xué)研究中心，廣州 510663

香雪生命科學(xué)：為中國生物治療助力

許永村，馮春明

香雪生命科學(xué)研究中心，廣州 510663

隨著人均壽命的延長，工業(yè)化和城市化造成的環(huán)境惡化，尤其是空氣與水源的污染加劇，惡性腫瘤已成為威脅人類健康的常見疾病，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。因其死亡的人數(shù)約占所有疾病的四分之一，惡性腫瘤已被列為導(dǎo)致人類死亡的“頭號殺手”，是當(dāng)今世界公認(rèn)的巨大的挑戰(zhàn)。成立于2012年9月的廣州香雪生命科學(xué)研究中心，專注于研發(fā)針對各種難以攻克的惡性腫瘤的生物免疫治療手段，包括了具有腫瘤抗原特異性的生物大分子藥物和T細(xì)胞療法，為治愈腫瘤的理念探索可行的道路。

細(xì)胞免疫治療；癌癥；T細(xì)胞受體

生物免疫治療的崛起

目前，常規(guī)的腫瘤治療方法包括手術(shù)切除、放化療及靶向藥物治療等，但各種治療均有局限性，如靶向藥物容易產(chǎn)生耐藥性，而中晚期腫瘤患者已錯過手術(shù)的最好時機(jī)，也常因?yàn)槠涮撊躞w質(zhì)而無法耐受放化療藥物的毒副作用。這些因素都極大地影響了治療中晚期腫瘤患者的成效。

近年來，隨著對腫瘤免疫機(jī)制的深入了解以及生物技術(shù)的飛速發(fā)展，個體化的免疫療法激起人們極大的關(guān)注。生物免疫治療逐漸成為腫瘤治療的重要手段，被列為繼手術(shù)、放療、化療之后的腫瘤治療的第四種模式。腫瘤生物免疫治療的原理是借助分子生物學(xué)和細(xì)胞工程技術(shù)，在體內(nèi)外誘導(dǎo)、擴(kuò)增、活化機(jī)體的特異性和非特異性的效應(yīng)細(xì)胞和分子，調(diào)動機(jī)體內(nèi)固有的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)系統(tǒng)，以增強(qiáng)和激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終達(dá)到清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的目的。然而，部分生物治療藥物亦有一定的局限性，如腫瘤疫苗因未能克服微環(huán)境的問題而使其療效存在不確定性；單克隆抗體藥物亦因僅能識別有限的膜抗原（占抗原總數(shù)的10%～15%）致其應(yīng)用受到很大限制。

XLifeSc的發(fā)展與技術(shù)

國家千人計劃特聘專家，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥和健康研究院研究員，國家呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授，李懿博士于2012年9月與廣州香雪制藥共同創(chuàng)建了香雪生命科學(xué)中心（XLifeSc），并將其作為現(xiàn)代生物醫(yī)藥的研發(fā)基地。XLifeSc是一家應(yīng)用高親和性T細(xì)胞受體（TCR）的新藥研發(fā)企業(yè)，其開展的TCR-T項(xiàng)目，通過集成多種現(xiàn)今國際上已開發(fā)的先進(jìn)技術(shù)，以達(dá)到特異有效地清除病人體內(nèi)癌細(xì)胞的目的。TCR-T項(xiàng)目所包含的技術(shù)有TCR優(yōu)化技術(shù)、T細(xì)胞修飾技術(shù)和T細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)等。相較于野生T細(xì)胞受體，XLifeSc所研發(fā)的高效特異過繼免疫T細(xì)胞受體在穩(wěn)定性及對腫瘤抗原的親和力方面有顯著的提高，可達(dá)到更好的療效及更小的副作用。在臨床治療技術(shù)方面，特異性T細(xì)胞受體免疫治療技術(shù)是目前在腫瘤免疫治療領(lǐng)域具有卓越療效的先進(jìn)技術(shù)。相比于時下最為紅火的CAR-T療法，其本質(zhì)區(qū)別在于TCR-T是要在體外“訓(xùn)練”患者的T細(xì)胞識別特定的僅適合于TCR識別的抗原，以提高這些T細(xì)胞識別和殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。而且CAR-T僅能靶定所有抗原中的7%～10%，T細(xì)胞受體類藥物卻可以靶定100%的抗原，包括胞外、胞膜、胞內(nèi)和核抗原。因此，T細(xì)胞受體的作用范圍比抗體類藥物的作用范圍大得多。從成藥的可行性來看，Immunocore公司利用T細(xì)胞殺傷原理開發(fā)出的用于治療晚期黑色素瘤的可溶性TCR（ImmTACgp100），在臨床上已被證實(shí)有很好的療效。類似的研究和經(jīng)驗(yàn)將為T細(xì)胞受體藥物研發(fā)提供參考和幫助，使T細(xì)胞受體藥物的面市時間大為縮短。從近年來國際上的報道可知，TCR-T免疫細(xì)胞治療已被證明效果顯著。2015年《自然醫(yī)學(xué)》雜志在8月發(fā)表了總部設(shè)在英國牛津的Adaptimmune公司開發(fā)的針對癌癥特異性抗原NY-ESO-1的TCR-T臨床試驗(yàn)結(jié)果，對晚期骨髓瘤顯示有80%的緩解率，70%接近痊愈或痊愈，平均疾病無進(jìn)展期長達(dá)19.1個月。Carl June教授作為該試驗(yàn)的首席指導(dǎo)在文中強(qiáng)調(diào)TCR-T的不良反應(yīng)小，20例病人中無一例因不良反應(yīng)造成的死亡?，F(xiàn)有證據(jù)已充分說明TCR-T將成為治愈癌癥中非常重要的工具，并為惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療開辟一條全新的道路，從而有望從根本上治愈惡性腫瘤這一頑疾，為生物治療的臨床應(yīng)用帶來新的突破，具有劃時代的重大意義。

除了TCR-T，XLifeSc研發(fā)團(tuán)隊也在探索開發(fā)其他生物治療方案。目前，香雪生命科學(xué)中心研發(fā)了以下處于不同階段的產(chǎn)品。

①高親和性T細(xì)胞活化芯（HATac） 生物藥平臺。

免 疫 突 觸（immunological synapse）是T細(xì)胞識別靶細(xì)胞與免疫應(yīng)答的生理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)?；诖嗽恚琗LifeSc研究團(tuán)隊設(shè)計并建立了高親和性T細(xì)胞活化芯（HATac）生物藥平臺。平臺的核心技術(shù)是構(gòu)建高穩(wěn)定性、高親和性、特異性識別pHLA的TCR可變區(qū)（supper stable TCR variable fragment，sTv）及其與能誘導(dǎo)激活T細(xì)胞的抗CD3單鏈抗體融合分子，使CTL被誘導(dǎo)激活。通過這種方式被激活的自體活性CTL能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)殺傷，達(dá)到清除腫瘤的目的。

圖1 TCR-T細(xì)胞過繼免疫治療

②腫瘤特異性T細(xì)胞過繼免疫治療。

此技術(shù)是將對腫瘤細(xì)胞有特異性識別能力的T細(xì)胞經(jīng)體外篩選、擴(kuò)增及活化后，回輸給病人，從而有效地殺傷、消除病人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞（圖1）。

國內(nèi)各界相關(guān)專業(yè)人士均認(rèn)為我國的免疫治療是與歐美市場差距最小的前沿領(lǐng)域之一。目前，中國企業(yè)在普通細(xì)胞治療領(lǐng)域已積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，因缺乏核心技術(shù)，研究進(jìn)展緩慢。但隨著有一定研發(fā)相關(guān)專業(yè)背景的海歸的到來，并與國內(nèi)資本和運(yùn)作單位的有機(jī)結(jié)合，并建立起自己的核心技術(shù)后，我國的細(xì)胞免疫治療在不久的將來會追趕上歐美的發(fā)展勢頭。只有擁有原創(chuàng)的細(xì)胞治療核心技術(shù)，才能成就中國的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)。

想立足于免疫腫瘤治療界，必須依托于強(qiáng)大的技術(shù)專利體系。隨著行業(yè)的發(fā)展和新的癌癥治療方法的上市，在其他競爭對手之前獲得全球?qū)＠菢I(yè)務(wù)發(fā)展的一個極為重要的部分。過熱的腫瘤免疫治療市場的專利框架不僅復(fù)雜且多變，因此，積極規(guī)劃和建立自主知識產(chǎn)權(quán)對確保自由處置權(quán)至關(guān)重要。XLifeSc目前擁有多項(xiàng)待批準(zhǔn)的專利，涵括了靶位多肽的識別、腫瘤特異性TCR親和力和穩(wěn)定性的優(yōu)化，及經(jīng)基因工程改造具特定TCR表達(dá)的細(xì)胞系，是擁有完整TCR-T相關(guān)技術(shù)自主知識產(chǎn)權(quán)的公司。

XLifeSc的競爭優(yōu)勢及策略

XLifeSc科研團(tuán)隊是一個以Immunocore、Adaptimmune原TCR優(yōu)化技術(shù)發(fā)明人之一、千人計劃特聘專家李懿博士為首的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊。李博士擁有長達(dá)10年與業(yè)界龍頭公司Immuunocore、Adaptimmune合作的工作經(jīng)驗(yàn)，曾為其解決過許多核心技術(shù)問題，因此掌握很多業(yè)界難以復(fù)制也無法用金錢搭建的專業(yè)技能和經(jīng)驗(yàn)，也保證了XLifeSc相對的競爭優(yōu)勢。其他的核心成員包括曾任職于著名生物醫(yī)藥公司的領(lǐng)軍人才，在海外知名大學(xué)鉆研腫瘤免疫治療的資深專家，還有在國際知名公司及科研院校工作多年的多位海歸學(xué)人。整個中心的運(yùn)行集合了多個功能模塊，包括技術(shù)研發(fā)團(tuán)隊、臨床研發(fā)團(tuán)隊、公司運(yùn)營團(tuán)隊、業(yè)務(wù)（市場）開發(fā)團(tuán)隊、質(zhì)量（QA、QC）團(tuán)隊和財務(wù)管控團(tuán)隊。研究中心采用了開放式多管道的管理策略，以臨床應(yīng)用并兼顧市場需求為研發(fā)導(dǎo)向。目前正積極和國內(nèi)多所一流的臨床基地進(jìn)行多癌種的I/II期臨床合作計劃，相信在短期內(nèi)會有一些研發(fā)成果問世。

XLifeSc的理念

追求卓越和積極創(chuàng)新是XLifeSc發(fā)展的宗旨，其總體規(guī)劃是以成為以免疫治療為主軸的臨床精準(zhǔn)治療綜合體為目標(biāo)。XLifeSc深切理解到戰(zhàn)略合作對企業(yè)成長的重要性，在過去的數(shù)年里，已和不同領(lǐng)域的團(tuán)隊建立了堅實(shí)的伙伴關(guān)系，并圓滿達(dá)成了多項(xiàng)既定的里程碑。展望未來，XLifeSc將積極尋求更多樣化的產(chǎn)學(xué)研合作機(jī)會，進(jìn)一步從事全方位的科技研發(fā)與產(chǎn)業(yè)拓展，推動區(qū)域高新技術(shù)經(jīng) 濟(jì)產(chǎn)業(yè)及我國在生物治療相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。

XLifeSc：boost up biological therapies in China

XU Yongcun，F(xiàn)ENG Chunming

Xiangxue Life Sciences Research Center, Science City, Guangzhou 510663, China

Due to the extended life expectancy of humans and the deteriorating living conditions, especially for air and water pollutions caused by over-industrialization and urbanization, malignant tumors have become a common threat to human health. The incidence rate is rising signif cantly year after year and the number of deaths is about one quarter of all disease types. Today, malignant tumor is listed as the “number one killer” of humans and considered to be a great challenge worldwide. Founded in September 2012, Guangzhou Xiangxue Life Sciences Research Center focuses on the development of biological immunotherapy for treating malignant tumors that are refractory to conventional treatments. Its product lines include tumor antigen specif c biologicals and T cell therapy. Both innovative agents provide truly feasible measures to accomplish the goal of curing tumors.

cellular immunotherapy; cancer; T cell receptor

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.01.004