陳兢++周靜++李國(guó)

摘要：丹參為多年生草本植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge）的干燥根及根莖，其有效成分根據(jù)溶解性可分為水溶性成分和脂溶性成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)的研究表明，丹參脂溶性成分具有多方面的藥理作用，如具有增加冠脈流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性、對(duì)心肌缺血性損傷的保護(hù)作用、還具有抗菌消炎、抗氧化、抗腫瘤、改善腎功能、改善學(xué)習(xí)記憶以及對(duì)腦組織缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。本文就丹參脂溶性成分的藥理作用作一綜述。

關(guān)鍵詞：丹參；脂溶性成分；藥理作用

1 氧化作用

趙清等[1]發(fā)現(xiàn)丹參能提高血中超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過氧化和自由基清除作用。楊萍等[2]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可抑制過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷，與模型組比較，丹參酮ⅡA可顯著增加心肌細(xì)胞活力，降低細(xì)胞凋亡率，并呈劑量依賴性顯著降低LDH活性及MDA含量，增加總抗氧化能力，以實(shí)現(xiàn)其對(duì)心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)的保護(hù)作用，這可能與其增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化酶活力，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。因此，在再灌注或恢復(fù)供氧早期給予丹參對(duì)于減輕心肌細(xì)胞損傷有著重要的意義。

2 抗菌、抗病毒作用

丹參復(fù)方常用于感染性疾病如肺炎、腹瀉、痤瘡、病毒性心肌炎和肝炎的治療。研究表明，丹參酮對(duì)多種細(xì)菌和病毒均有抑制作用，如丹參酮ⅡA、隱丹參酮對(duì)人型結(jié)核菌株H37Rv均有較強(qiáng)的抑制作用；隱丹參酮、丹參酮ⅡB具有抗金黃色葡萄球菌及其耐藥性菌株的活性。Ji-Young Park等[3]研究表明多種丹參酮包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA及隱丹參酮等能夠選擇性抑制SARS-CoV 3CLpro，PLpro和病毒半胱氨酸蛋白酶而發(fā)揮抗SARS冠狀病毒的作用。

3 抗炎作用

JIN Dao-Zhong等[4]研究表明隱丹參酮通過抑制環(huán)氧化酶COX-2的活性產(chǎn)生抗炎作用，大鼠口服較低劑量的隱丹參酮即能明顯減輕足腫脹，表明隱丹參酮具有顯著的抗炎作用。M-J Don等[5]實(shí)驗(yàn)研究表明隱丹參酮可以通過抑制P13K信號(hào)通路的激活，降低Akt和ERK1/2的磷酸化而抑制巨噬細(xì)胞的趨化性遷移，從而發(fā)揮抗炎活性。Ren等[6]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA在用于心腦血管疾病時(shí)有抗氧化、抗炎活性，對(duì)大鼠心肌梗死的炎癥反應(yīng)有很強(qiáng)的抑制作用，這與減少M(fèi)CP-1的表達(dá)有關(guān)。

4 抗阿爾茨海默病作用

隱丹參酮可以減少APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，隱丹參酮顯著增強(qiáng)APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，α-分泌酶活性增高，并在小鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞中加速APP向非淀粉基因產(chǎn)物的代謝，具有潛在抗阿爾茨海默病功能[7]。

5 抗腫瘤作用

現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)表明，丹參酮ⅡA對(duì)多種人類腫瘤細(xì)胞系如HL-60細(xì)胞[8]、MNK-45細(xì)胞[9]、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231[10]和SGC7901人胃癌細(xì)胞株[11]等有細(xì)胞毒作用：丹參酮ⅡA通過調(diào)節(jié)與腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的多種基因的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶的活性，改變腫瘤細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用具有劑量和時(shí)間依賴性[12-13]。葉因濤等[14]研究表明隱丹參酮對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制可能是使Hela細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低S期細(xì)胞比例；抑制HPV E6的蛋白的表達(dá)，使p53功能恢復(fù)，啟動(dòng)凋亡，從而起到殺傷腫瘤的作用。黃光琦等[15]實(shí)驗(yàn)觀察到，在宮頸癌ME180細(xì)胞中，丹參酮ⅡA在1.3×10-8～1.3×10-9 mol/L具有明顯增強(qiáng)自殺基因HSV-tk/GCV旁觀者效應(yīng)的作用，為腫瘤的中藥-生物治療提供了新途徑，并進(jìn)一步證實(shí)，丹參酮ⅡA在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)間隙連接蛋白Cx43 mRNA表達(dá)上調(diào)，與旁觀者效應(yīng)的增強(qiáng)作用密切相關(guān)。

張志超等研究人員發(fā)現(xiàn)了丹參酮ⅡA抗腫瘤的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)：丹參酮ⅡA與細(xì)胞內(nèi)DNA小溝結(jié)合，導(dǎo)致的染色質(zhì)構(gòu)象損傷，誘發(fā)RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的響應(yīng)，是決定丹參酮ⅡA發(fā)揮抗腫瘤活性的分子藥理學(xué)機(jī)制。細(xì)胞試驗(yàn)表明：丹參酮ⅡA與經(jīng)典的DNA溝結(jié)合劑偏端霉素A類似，都能降低RNAPⅡ蛋白含量，并因此激活腫瘤抑制蛋白p53和誘導(dǎo)凋亡。而丹參酮ⅡA具有獨(dú)特的劑量依賴的凋亡誘導(dǎo)機(jī)制，在丹參酮ⅡA較低濃度范圍內(nèi)（0.2～4 μM），DNA構(gòu)象損傷會(huì)抑制RNAPⅡ與DNA的結(jié)合，并引發(fā)RNAPⅡ的磷化，但是并沒有p53激活和凋亡發(fā)生；只有更高的丹參酮ⅡA濃度（4～20 μM）導(dǎo)致RNAPⅡ完全磷酸化，并發(fā)生降解，因此導(dǎo)致p53的激活及細(xì)胞凋亡。在動(dòng)物體內(nèi)同樣可以觀察到RNAPⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，直到丹參酮ⅡA濃度高達(dá)40mg/kg體重，RNAPⅡ被下調(diào)，腹水瘤細(xì)胞才開始凋亡.他們認(rèn)為，在溝結(jié)合后依賴于DNA構(gòu)象損傷的RNAPⅡ響應(yīng)是丹參酮ⅡA抗腫瘤特性的分子基礎(chǔ)，并提示丹參酮ⅡA發(fā)揮抗腫瘤活性具有劑量閾值，在低于這個(gè)閾值之下，丹參酮ⅡA可能可以更安全的應(yīng)用于其它疾病的治療。該研究結(jié)論不僅揭示了丹參酮ⅡA的抗腫瘤分子機(jī)制，也符合其廣泛應(yīng)用于非腫瘤性疾病治療的事實(shí)[16-17]。

6 對(duì)骨的影響

崔燎等[18]發(fā)現(xiàn)總丹參酮能夠保護(hù)性預(yù)防去卵巢大鼠所致的網(wǎng)狀骨丟失，主要機(jī)制可能與總丹參酮抑制去卵巢后骨吸收增強(qiáng)有關(guān)，另外，與雌激素替代療法相比，丹參酮不增加去卵巢大鼠子宮重量，這提示丹參酮較雌激素用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥有更好的安全性。丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)兔下頜骨牽張成骨過程具有促進(jìn)作用[19]，對(duì)肢體骨折創(chuàng)傷后患處腫脹有較好的改善作用[20]。

7 抗纖維化作用

丹參酮ⅡA對(duì)系統(tǒng)性硬皮病成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型前膠原 mRNA 的表達(dá)有抑制作用，具有較強(qiáng)的抗纖維化作用[21]。丹參酮ⅡA能增強(qiáng)MMP-1 mRNA的表達(dá)[22]，抑制HSC活化和增殖，抑制膠原生成，促進(jìn)ECM和肝內(nèi)膠原蛋白降解，從而抑制肝纖維化[23]。蘭海濤[24]也發(fā)現(xiàn)參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎，不但具有較好的抗纖維化作用，而且對(duì)肝功能的恢復(fù)亦有滿意的療效。丹參酮ⅡA能夠抑制良性狹窄膽管成纖維細(xì)胞增殖及膠原的分泌，能誘導(dǎo)MMP-9 mRNA的表達(dá)而促進(jìn)膠原降解，從而抑制膽道瘢痕的形成[25]。

8 抗糖尿病作用

隱丹參酮具有抗肥胖和抗糖尿病作用，研究顯示[26]，隱丹參酮能夠激活A(yù)MP-K通路，增加組織對(duì)葡萄糖的攝取和胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，用于Ⅱ型糖尿病的治療。丹參酮ⅡA磺酸鈉能顯著改善糖尿病患者無癥狀心肌缺血，同時(shí)具有一定的抗炎及穩(wěn)定斑塊的作用[27]。丹參酮ⅡA磺酸鈉與天麻素聯(lián)合治療能明顯減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀[28]。

9 雌激素樣作用

丹參酮Ⅰ能使成年去卵巢小鼠子宮重量增加， 說明具有雌激素樣活性；對(duì)去睪丸大鼠精囊重量和前列腺重量影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參酮Ⅰ具有抗雄激素丙酸睪丸酮的作用。丹參酮ⅡA能夠抑制雄性激素過多所導(dǎo)致的脂質(zhì)分泌旺盛，用于痤瘡和脂溢性皮炎等皮脂分泌過多皮膚病的治療[29]。隱丹參酮也具有抗雄性激素的作用[30]。

10 對(duì)藥物代謝酶的影響

潘瑩等[31]研究了隱丹參酮對(duì)大鼠肝微粒體CYP酶各亞型的影響，研究表明SD大鼠灌胃隱丹參酮后對(duì)大鼠肝微粒體CYP1A2有明顯的誘導(dǎo)作用，并呈劑量依賴性，對(duì)CYP酶其他亞型無明顯作用，提示經(jīng)CYP1A2代謝的藥物如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚、維拉帕米、β-受體阻斷劑等在臨床上與隱丹參酮合用時(shí)，可能發(fā)生藥物之間的相互作用。

11 結(jié)論與展望

綜上所述，丹參脂溶性成分具有廣泛的藥理學(xué)作用，不僅具有抗氧化、抗菌抗病毒、抗炎抗纖維化、促進(jìn)骨折愈合，抗骨質(zhì)疏松、雌激素樣作用，還在糖尿病和抗腫瘤方面有明顯的藥理作用。丹參酮的這些藥理作用較已知的化學(xué)藥和生物藥品有著天然藥物獨(dú)特的多靶點(diǎn)和安全性優(yōu)勢(shì)，但它們的作用機(jī)制還不夠完善，和目前臨床常用的經(jīng)典藥物療效整體評(píng)價(jià)也不充分，這些都有待進(jìn)一步的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]趙清，劉絳光，張雷.復(fù)方丹參滴丸防治脂肪性肝病的作用機(jī)制探討[J].山東醫(yī)藥，2007，47（20）：103.

[2]楊萍，李杰，周鳳華，等.丹參酮對(duì)過氧化氫損傷心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制研究.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥[J].2010；21（1）：3-5.

[3]Ji-Young Park，Jang Hoon Kim，Young Min Kim，et al.Tanshinones as selective and slow-binding inhibitors for SARS-CoV cysteine proteases[J].Bioorg.Med.Chem，2012，10：1016.

[4]JIN Dao-Zhong，YIN Lin-Lin，JI Xin-Quan，et al.Cryptotanshinone inhibits cyclooxygenase-2 enzyme activity but not its expression[J]. European Journal of Pharmacology，2006，549（10）：166-172.

[5]M-J Don，J-F Liao，L-Y Lin，W-F Chiou.Cryptotanshinone inhibits chemotactic migration in macrophages through negative regulation of the PI3K signaling pathway[J].British Journal of Pharmacology，2007，151：638-646.

[6]Ren， Z.H.， Tong， et al. Tanshinone II A attenuates in？ammatory responses of rats with myocardial infarction by reducing MCP-1 expression[J].Phytomedicine，2009，10：1016.

[7]Mei Z，Zhang F，Tao L，et al. Cryptotanshinone，a compound from Salvia miltiorrhiza modulates amyloid precursor protein metabolism and attenuates beta-amyloid deposition through upregulating alpha-secretase in vivo and in vitro[J].Neurosci Lett，2009，452（2）：90-95.

[8]Liao H F，Shyu S Y，Kuo Y H，et al.Compound 278E， structurally modified from tanshinone， induces monocytic differentiation and regulates proto-oncogene expression in human leukemic HL-60 cells[J].Anticancer Drugs，2005，16（2）：175-183.

[9]董曉榮，伍鋼，董繼華，等.丹參酮ⅡA對(duì)MKN-45細(xì)胞生長(zhǎng)的影響.腫瘤防治雜志[J].2005；12（19）：1465-1468.

[10]李健，武彪，李映良.丹參酮ⅡA對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].2012，33（7）：754-756.

[11]陳堅(jiān)，鐘良錢，立平丹，等.參酮ⅡA誘導(dǎo)SGC7901胃癌細(xì)胞凋亡及機(jī)制[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，34（1）：57-65.

[12]袁淑蘭，王修杰，魏于全.丹參酮抗腫瘤作用及其機(jī)理的研究[J].癌癥，2003，22（12）：1363-1366.

[13]Qing Lu，Purong Zhang， Xin Zhang ，et al. Experimental study of the anti-cancer mechanism of tanshinone IIA against human breast cancer[J].International Journal of Molecular Medicine，2009，24：773-780.

[14]葉因濤，徐文清，仲巍.隱丹參酮對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)中藥雜志，2010，35（1）：118-121.

[15]黃光琦，宋毅，張潔，等.丹參酮ⅡA增強(qiáng)HSV-tk/GCV旁觀者效應(yīng)及其與Cx43 mRNA表達(dá)的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志，2004，26（3）：146-149.

[16]Z Zhang，J Gao，Y Wang，et al.TanshinoneⅡA triggers P53 responses and apoptosis by RNA PolymeraseⅡ upon DNA minor groove binding[J].Bioehemical Pharmaeology，2009，78：1316-1322.

[17]金高.丹參酮ⅡA抗腫瘤分子機(jī)理的研究[D].大連：大連理工大學(xué)，2010.

[18]Liao Cui，Tie Wu，Yu-Yu Liu，et al. Tanshinone prevents cancellous bone loss induced by ovariectomy in rats[J].Acta Pharmacol Sin，2004，25（5）：678-684.

[19]左春然，彭利偉.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)兔下頜骨牽張成骨促進(jìn)作用的研究[J].口腔醫(yī)學(xué)研究，2012，28（1）：5-8

[20]王洪君，呂福慶.丹參酮ⅡA磺酸鈉治療肢體骨折及軟組織損傷所致腫脹的臨床研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2009，30（24）：3144-3145.

[21]呂小巖，李明，翁孟武.丹參成分抑制系統(tǒng)性硬皮病成纖維細(xì)胞增殖及膠原表達(dá)的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，34：2426-2428.

[22]劉樹發(fā)，劉浩，遲玉紅，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)兔耳增生性瘢痕中MMP-1 mRNA表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2011，25（4）：294-298.

[23]王繼海.丹參酮ⅡA治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（8）：823-825.

[24]蘭海濤.丹參酮ⅡA保護(hù)肝功能作用的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2008，10（5）：57.

[25]戰(zhàn)孝光，崔乃強(qiáng)，李忠廉，等.丹參酮ⅡA對(duì)兔膽管成纖維細(xì)胞的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志.2010；16（3）：326-330.

[26]Eun J K，Jung S N，Kim K H，et al. Antidiabetes and Antiobesity Effect of Cryptotanshinone via Activation of AMP-Activated Protein Kinase[J].Molecular Pharmacology，2007，72（1）：62-72.

[27]黃永陽.丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)糖尿病無癥狀心肌缺血的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（5）：889-891.

[28]陳泉.丹參酮ⅡA磺酸鈉聯(lián)合天麻素治療糖尿病周圍神經(jīng)病變30例療效觀察[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2012，24（1）：52-53.

[29]Dong-Yan Song，Qiu-Hong Huang，Bing-Rong Zhou，et al.TanshinoneⅡA inhibits the dihydrotestosterone-induced secretion of lipids and activation of sterol regulatory element binding protein-1 in HaCaT cells[J]. Experimental and Therapeutic Medicine，2012；4：339-343 .

[30]Li X H，Yang X M，Wu X K，et al. Effects of cryptotanshinone in lowering androgens synthesis for the prenatally androgenized male rats[J].Zhong Guo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2008，28（11）：1001-1004.

[31]潘瑩，鄧穎，畢惠嫦，等.隱丹參酮對(duì)大鼠肝微粒體CYP酶的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20（4）：331-334.

編輯/肖慧