王霞

作為一名工作在抗擊結(jié)直腸腫瘤一線的臨床醫(yī)生，山東省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任郭洪亮教授每年接診數(shù)千名結(jié)直腸癌患者，其中既有新發(fā)病人，也有術(shù)后復(fù)發(fā)再治療甚至晚期的病人。郭洪亮主任表示，目前結(jié)直腸外科醫(yī)師在臨床診斷以及治療的過程中，往往要面臨患者多、病情復(fù)雜、治療方法有局限性的挑戰(zhàn)。與此同時，隨著新的治療技術(shù)、規(guī)范化治療以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療概念的不斷推廣，也給結(jié)直腸外科醫(yī)師們帶來了前所未有的新機(jī)遇。

結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率逐年增長

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的《2015中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》顯示：結(jié)直腸癌患病率在男性中占第5位，女性中居第4位；死亡率在男性和女性均居第5位，且結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。與此同時，男性群體中結(jié)直腸癌的死亡率亦在逐年上升，女性群體中則保持相對穩(wěn)定。在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌發(fā)病、死亡比例均隨時間的增加而增加，且整體趨勢為男性高于女性，發(fā)達(dá)地區(qū)高于欠發(fā)達(dá)地區(qū)，城市高于農(nóng)村。

郭洪亮教授說：在這樣的現(xiàn)狀面前，我們不禁要問，為何隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，結(jié)直腸癌的發(fā)病率以及死亡率卻不降反增？他對此解釋說，雖然結(jié)直腸癌真正的發(fā)病原因尚不明確，但這其中有著多方面的原因，首先是隨著經(jīng)濟(jì)水平的增長，如物質(zhì)生活得到了極大的提高，膳食結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生了改變，高蛋白飲食含量不斷提高；而多年的循證醫(yī)學(xué)研究也表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病率與死亡率與高脂肪、高蛋白、低纖維等飲食習(xí)慣存在明顯相關(guān)性，這正與當(dāng)今國人的膳食方式相契合。其次，在全社會各方面競爭日益激烈的當(dāng)下，人們的生活習(xí)慣的改變、精神壓力的增大等因素，也與結(jié)直腸癌的發(fā)病有著千絲萬縷的聯(lián)系。舉一個簡單的例子，很多人由于生活節(jié)奏的加快，導(dǎo)致其排便習(xí)慣的改變，排便不規(guī)律、次數(shù)減少等。這些生活習(xí)慣的改變看似影響不大，但無形中增加了排泄物在腸道中的停留時間，也就增加了腸道對其中毒素的吸收，經(jīng)年累月，勢必誘發(fā)結(jié)直腸相應(yīng)的疾病；此外也有不少報道顯示，肥胖、體力活動減少等，也是結(jié)直腸癌發(fā)病的重要因素。

郭洪亮教授繼續(xù)說，當(dāng)然除了以上的這些外界因素，結(jié)直腸癌發(fā)病誘因還有一個重要的因素——遺傳。家族史是結(jié)直腸癌的重要危險因素。相關(guān)文獻(xiàn)報道顯示，近親中1人患結(jié)直腸癌，其自身患此病的危險性就提高1倍。結(jié)直腸癌患病親屬出現(xiàn)的越多，本人患此癌的危險性也越大。這就提醒我們，如果家族中有結(jié)直腸癌患者，則應(yīng)著重注意自己結(jié)直腸癌方面的查體意識。

由此可見，結(jié)直腸癌的發(fā)病過程貫穿于個人生活的方方面面，并不僅僅局限于發(fā)現(xiàn)疾病后的診治過程；這也進(jìn)一步減弱了我們對其發(fā)病率的有效控制，造成了如今發(fā)病率逐年攀升的現(xiàn)狀。

現(xiàn)有診斷、治療手段的局限性

相較于發(fā)病率的逐年攀升，死亡率的不斷增高是我們不得不面對的更為殘酷的現(xiàn)實。也許有人會質(zhì)疑，發(fā)病率有許多因素是醫(yī)生所不能掌控的，但死亡率卻與發(fā)病后的治療措施息息相關(guān)，那么，完善的治療規(guī)范以及不斷上市的新藥，都不能遏制住死亡率不斷增長的勢頭嗎？

對此問題，郭洪亮主任認(rèn)為，僅從表面上看，存在這種現(xiàn)象是難以理解的。但深入分析一下，這其中是存在多重原因的。首先，眾所周知，癌癥的治療與其臨床分期存在著重要聯(lián)系，各大治療指南都是根據(jù)病情的分期去制定不同的治療方案的；而在各個分期中，其相應(yīng)的治療效果也不盡相同，其生存率也就有著極大的差異。在我們臨床中所接診的首診病人中，有不少Ⅲ期病人，甚至有些病人為Ⅳ期，最常見的就是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人。這其中，很多病人已經(jīng)喪失了手術(shù)切除的機(jī)會，從而大大減少了病人的生存期，死亡率的升高也就不言而喻了。出現(xiàn)這種情況的原因是多方面的，諸如患者健康意識薄弱以及缺乏面對疾病的警惕性等。有些病人、尤其是年輕患者，往往將大便帶血以及排便性狀的改變歸咎于痔瘡等其他疾病而進(jìn)行盲目治療，從而延誤了病期，錯過了最佳的治療時機(jī)。與此同時，由于結(jié)直腸癌患者早期癥狀比較隱匿，而現(xiàn)階段全民查體還達(dá)不到腸鏡普查。因此等到患者出現(xiàn)癥狀時，往往病期已相對較晚。在結(jié)直腸癌的治療過程中，手術(shù)治療是其首選的、也是最有效的治療手段；而錯過手術(shù)治療的時機(jī)，勢必導(dǎo)致其生存期大打折扣。其他的無創(chuàng)性檢查，不能很好地達(dá)到早期診斷的效果。由于以上種種原因制約著結(jié)直腸癌的早期診斷率的提高，自然也就影響到最終的死亡率的變化。

其次，面對晚期的結(jié)直腸癌患者，我們現(xiàn)階段所能采取的手段相對較少。雖然一些研究以及專家共識認(rèn)為，部分結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者可以將原發(fā)灶以及轉(zhuǎn)移灶一并切除，從而有效地減少腫瘤負(fù)荷，并且患者在最終的生存壽命上可以獲益。但除此之外，最有效的即為靶向治療，但靶向治療又受Kras基因突變的限制。維持原有的化學(xué)治療，一方面基于結(jié)直腸癌患者自身的體質(zhì)，難以耐受原有有效劑量的治療；另一方面，化療藥物的累積毒性致使其副作用越來越明顯；而我們所能做的，更多的只是改善腫瘤的相關(guān)癥狀，緩解病人的不良反應(yīng)，保證患者的生活質(zhì)量。

再者，臨床治療過程中所面臨的其他一些問題，也不同程度地制約著我們最終的治療效果，如患者治療過程中的依從性問題等因素。部分患者不能很好地按照醫(yī)生的建議進(jìn)行規(guī)范化的治療，還有難以判斷的耐藥性問題的出現(xiàn)等。

“總而言之，上述這些問題是我們在臨床治療中面臨的亟待解決的困局。這些問題不同程度地影響著我們最終的臨床治療效果?！?郭洪亮主任總結(jié)說。

腹腔溫?zé)峁嘧⒌刃录夹g(shù)的應(yīng)用

“雖然在結(jié)直腸癌治療時我們面臨種種挫折及挑戰(zhàn)，但這并不意味著我們面對結(jié)直腸癌時就束手無策，更不代表我們在與結(jié)直腸癌的這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭中坐以待斃?！惫榱林魅握f，如今，醫(yī)學(xué)新的治療技術(shù)的層出不窮以及相關(guān)基礎(chǔ)研究的日新月異，使得我們在治療結(jié)直腸癌的過程中看到了新的曙光。

郭洪亮主任介紹說，常規(guī)的治療結(jié)直腸的治療手段為手術(shù)治療、化療治療、放射治療以及靶向治療。其中，手術(shù)治療已經(jīng)完成了從有創(chuàng)治療向微創(chuàng)治療的過渡，腹腔鏡輔助下的結(jié)直腸腫瘤的根治術(shù)已經(jīng)得到了廣泛的推廣。僅就我科而言，對接近80%的結(jié)直腸癌病人實施了腹腔鏡輔助下的結(jié)直腸腫瘤的根治術(shù)。這不僅在保證相同的遠(yuǎn)期生存率的前提下減輕了病人的手術(shù)痛苦，同時也極大地縮短了病人的術(shù)后恢復(fù)時間，使患者能夠及時進(jìn)入下一階段的治療。相較于腹腔鏡治療，部分早期病人也可采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）、經(jīng)肛門內(nèi)窺鏡微手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）等，這些術(shù)式能更好地減少術(shù)后疼痛以及術(shù)后的恢復(fù)時間。具體說到結(jié)直腸癌的手術(shù)術(shù)式，保肛手術(shù)以及吻合技術(shù)的不斷改進(jìn)，使得腫瘤遠(yuǎn)端腸管切除距離需大于5cm的原則被打破，不斷有報道顯示：大于3cm亦可安全切除。這就使得許多患者避免接受Miles手術(shù)的治療，保留了肛門，降低了對性功能以及排尿功能的影響，從而在保證腫瘤有效切除的前提下，極大地提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量，同時也增加了其對后續(xù)治療的信心。

郭洪亮主任還介紹說，在放射治療方面，山東省腫瘤醫(yī)院的放射治療技術(shù)居于全國領(lǐng)先地位，除擁有三維適形放療、束流調(diào)強(qiáng)放療等新技術(shù)外，最近引進(jìn)的螺旋斷層放射治療系統(tǒng)TOMO，集IMRT（調(diào)強(qiáng)適形放療）、IGRT（影像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療）、DGRT（劑量引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)適形放療）于一體，其獨(dú)創(chuàng)性的設(shè)計使直線加速器與螺旋CT完美結(jié)合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導(dǎo)下360度聚焦斷層照射腫瘤，對惡性腫瘤患者進(jìn)行高效、精確的治療。TOMO實現(xiàn)了腫瘤的自適應(yīng)放療，可應(yīng)用于全身各種腫瘤，特別是對多發(fā)病灶和緊鄰重要臟器或組織腫瘤的治療優(yōu)勢更為突出。TOMO在充分保護(hù)正常器官的前提下，提高靶區(qū)照射劑量，從而提高腫瘤病人的治愈率?！拔覀冋趯⑵湟胛覀兊慕Y(jié)直腸癌治療過程中，為我們的患者提供更大的幫助?！惫榱林魅握f。

與此同時，針對晚期結(jié)直腸癌，亦不斷有新的有效的治療技術(shù)出現(xiàn)。郭洪亮主任進(jìn)一步介紹說，如溫?zé)嶂委?，我們科現(xiàn)已經(jīng)在臨床上投入使用的是腹腔熱灌注技術(shù)。晚期結(jié)直腸癌、尤其是腫瘤侵出漿膜的患者，極易出現(xiàn)腹腔種植轉(zhuǎn)移，并引起惡性腹水，這會大大加重病人的痛苦；而這類疾病在臨床治療中也十分棘手，需要采用全身性化療。由于存在“腹膜-血漿屏障”，術(shù)后全身化療時進(jìn)入腹腔內(nèi)的化療藥很少，對腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的作用很有限，也就難以組織其在腹腔內(nèi)的廣泛播散；而腹腔熱灌注技術(shù)則是將大量灌注液與化療藥物混合后加熱，持續(xù)循環(huán)恒溫灌注入患者腹腔內(nèi)，并維持一定的時間；通過熱化療的協(xié)同作用和大容量灌注沖刷作用，有效地殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶，從而有效地預(yù)防和治療腹膜轉(zhuǎn)移癌。這種療法現(xiàn)已成為結(jié)直腸癌伴腹水治療的有效治療方法。腹腔溫?zé)峁嘧⒓夹g(shù)在我科已開展200余例，臨床效果滿意，也顯示出較好的發(fā)展前景。

郭洪亮主任還介紹說，除上述各種治療方式之外，其他的治療手段也有著不同程度的改進(jìn)以及發(fā)展，如基因治療?；蛑委熤饕ㄗ詺⒒蛑委?、基因修復(fù)以及置換治療、反義基因治療、免疫基因治療及溶瘤病毒治療等。最近一項研究顯示：將全長西妥昔單抗基因克隆至非復(fù)制型黑猩猩腺病毒載體AdC68和人5型腺病毒載體Hu5的E1區(qū)域，得到了表達(dá)西妥昔單抗的AdC68-CTB和Hu5-CTB。研究發(fā)現(xiàn)，AdC68-CTB和Hu5-CTB表達(dá)的西妥昔單抗具有相似的生物學(xué)活性，同時在體外能夠通過抑制EGFR信號通路的激活，有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞系的增殖。腫瘤異種移植動物模型研究發(fā)現(xiàn)，AdC68-CTB和Hu5-CTB單次給藥，能明顯抑制腫瘤生長，并且重組腺病毒單次給藥與商業(yè)化西妥昔單抗持續(xù)每周兩次給藥，具有相似的治療效果。由于重組腺病毒載體具有表達(dá)效率高、制備簡單、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，并且已有相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床腫瘤治療，因此，重組腺病毒表達(dá)西妥昔單抗有可能發(fā)展成平價、便利、高效的臨床相關(guān)腫瘤治療新藥。

郭洪亮主任感慨地說：“在我們看來，新的治療技術(shù)以及原有治療手段的不斷改進(jìn)，都不同程度地為我們在臨床上的治療提供了幫助，使我們的治療方式有更多的選擇性。多樣化的治療手段解決了原有難以解決、甚至不能解決的問題，而最終的受益者自然是患者?！?/p>

精準(zhǔn)醫(yī)療正在得到不斷推廣

隨著人類基因組測序技術(shù)的革新、生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步，以及大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)療的時代已經(jīng)到來。郭洪亮主任認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)療是一種定制醫(yī)療模式。它以人體基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身制定出最佳治療方案，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化。精準(zhǔn)醫(yī)療作為下一代診療技術(shù)，較傳統(tǒng)診療方法有很大的技術(shù)優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)診療手段，精準(zhǔn)醫(yī)療具有精準(zhǔn)性和便捷性，一方面可以通過基因測序找出癌癥的突變基因，從而迅速確定對癥藥物，省去患者嘗試各種治療方法的時間，提升治療效果；另一方面，基因測序只需要患者的血液甚至唾液，無需傳統(tǒng)的病理切片，可以減少診斷過程中對患者身體的損傷。

郭洪亮主任表示，由此可以預(yù)見，精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的出現(xiàn)，將顯著改善癌癥患者的診療體驗和診療效果，發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｄ壳?，隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念的興起，結(jié)直腸癌的多學(xué)科綜合治療理念也被越來越多的人接受。同時，分子分型指導(dǎo)下的個體化治療也日趨成熟。結(jié)直腸癌是高度異質(zhì)性腫瘤，其發(fā)病由一系列遺傳事件和表觀遺傳學(xué)事件所造成。隨著大數(shù)據(jù)以及精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，結(jié)直腸癌分子分型，包括左、右半結(jié)腸以及分子生物標(biāo)志物的分型越來越重要。如何識別結(jié)直腸癌的異質(zhì)性和個體間的差異、如何更好地進(jìn)行精準(zhǔn)治療，將成為未來結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)話題。目前關(guān)于結(jié)腸癌的輔助化療，業(yè)內(nèi)共識就是Ⅰ期無須化療，Ⅲ期是化療的絕對適應(yīng)證，Ⅱ期仍然有爭議；能用作輔助化療的藥物僅有氟尿嘧啶類和奧沙利鉑，輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)療程為6個月。

那么，就如同中山大學(xué)腫瘤防治中心的陳功教授在2015年CSCO大會上闡述的那樣，如何來個體化地實施輔助化療呢？這其實就是要解決合適群體給予合適治療的個體化醫(yī)療問題，而這也是精準(zhǔn)治療所需要解決的問題。

另外，結(jié)直腸癌的治療過程也不單單是由外科或者個別科室獨(dú)立解決的，而是根據(jù)每個病人不同的疾病特性來進(jìn)行的綜合治療。這是既包括病人的心理疏導(dǎo)、聯(lián)合放化療，也包括引入適合患者的新的治療手段、結(jié)合基因檢測等基礎(chǔ)研究的多方面的綜合性過程。

“在我們看來，面對結(jié)直腸癌的治療，持續(xù)增長的發(fā)病率以及居高不下的死亡率是我們不得不面對的挑戰(zhàn)，這也使我們的工作變得任重而道遠(yuǎn)。在這一過程中，面對挫折以及困局是在所難免的；而隨著新的治療手段、技術(shù)的不斷應(yīng)用，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷推廣，也使我們看到了結(jié)直腸癌治療的曙光，從而堅定了我們的面對其治療的信心?！?采訪結(jié)束時，郭洪亮主任強(qiáng)調(diào)。

專家簡介

郭洪亮，主任醫(yī)師，山東省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科主任，山東大學(xué)、濟(jì)南大學(xué)研究生導(dǎo)師，美國匹茲堡大學(xué)癌癥研究所胃腸腫瘤外科訪問學(xué)者。系中國抗癌協(xié)會委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)青年委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)支持委員會委員、山東省抗癌協(xié)會委員、山東省抗癌協(xié)會胃腸外科委員會副主任委員、山東省醫(yī)師協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、山東省醫(yī)學(xué)會胃腸專業(yè)組委員。