施繼禹，劉芳，丁謹(jǐn)，曹艷，李文俊

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810001)

miR-210的紅細(xì)胞系相關(guān)下游靶基因預(yù)測

施繼禹，劉芳，丁謹(jǐn)，曹艷，李文俊

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧810001)

目的 利用生物信息學(xué)方法預(yù)測miR-210的紅細(xì)胞系(以下簡稱紅系)相關(guān)下游靶基因。方法 利用NCBI比對(duì)分析miR-210成熟序列在各哺乳動(dòng)物之間的保守性。運(yùn)用基因數(shù)據(jù)庫篩選miR-210的下游靶基因。采用Cytoscape中的BINGO插件對(duì)預(yù)測的miR-210下游靶基因進(jìn)行GO分類富集分析。篩選參與紅系增殖、分化、凋亡的miR-210下游靶基因，采用DAVID和KEGG數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集分析后，預(yù)測miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因。利用Targetscan在線工具驗(yàn)證靶基因與miR-210的相互作用關(guān)系。結(jié)果 miR-210成熟序列在多物種間具有高度保守性。篩選出416個(gè)與miR-210相關(guān)性較高的預(yù)測靶基因，其分子功能集中在蛋白結(jié)合、離子跨膜運(yùn)輸活動(dòng)、酶結(jié)合等，參與的生物學(xué)過程集中在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸傳導(dǎo)等，參與構(gòu)成的細(xì)胞組分主要有突觸小泡、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器等。篩選出26個(gè)與紅系增殖、分化、凋亡密切相關(guān)的miR-210下游靶基因，參與調(diào)控的信號(hào)通路主要集中于癌癥信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路等。初步確定Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Ctgf、Kitl6基因與紅系增殖、分化密切相關(guān)，其中Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Kitl可能受miR-210的直接調(diào)控，Ctgf可能受miR-210的間接調(diào)控。結(jié)論 初步篩選出miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Ctgf、Kitl6，這些靶基因可能與紅系的增殖、分化有關(guān)。

微小RNA；miR-210；紅細(xì)胞系;靶基因；生物信息學(xué)

microRNAs(miRNAs)是含19～25個(gè)核苷酸的非編碼單鏈小RNA，可調(diào)控相應(yīng)靶基因表達(dá)，在調(diào)控細(xì)胞增殖分化、凋亡等生理過程中發(fā)揮重要作用[1]。近年來，研究[2]發(fā)現(xiàn)miRNAs參與調(diào)控紅細(xì)胞系(紅系)增殖分化過程，其中miR-210是miRNAs重要成員之一。研究[3～7]表明miR-210受低氧調(diào)控，是低氧條件下表達(dá)變化最為顯著的miRNA成員。機(jī)體在缺氧條件下，為改善低氧血癥，紅細(xì)胞數(shù)目可代償性增加。據(jù)此，我們初步推測在低氧條件下miR-210可能參與調(diào)控紅系過度增殖分化過程。目前對(duì)miRNA的具體作用機(jī)制認(rèn)識(shí)較為局限。準(zhǔn)確預(yù)測miRNA的靶基因并對(duì)其候選靶基因進(jìn)行系統(tǒng)生物信息學(xué)分析是研究miRNA后續(xù)作用機(jī)制的關(guān)鍵所在，而生物信息學(xué)工具可快速有效地提供靶基因預(yù)測、基因測序和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等方面數(shù)據(jù)。本研究采用生物信息學(xué)方法，綜合多個(gè)在線數(shù)據(jù)庫的信息，整合數(shù)據(jù)并分析數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)性，預(yù)測miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因[8]?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 軟件與數(shù)據(jù)庫 采用NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)搜索miR-210哺乳動(dòng)物成熟序列，采用MEGA軟件進(jìn)行序列比對(duì)分析。使用DIANAmT(http://diana.cslab.ece.ntua.gr/)、miRanda(http://www.microrna.org/microrna/home.do)、miRDB(http://www.mirdb.org/miRDB/)、miRWalk(http://zmf.umm.uni-heidelberg.de/apps/zmf/mirwalk/index.html)、PICTAR4(https://www.mdc-berlin.de/10440258/en/research/research_teams/systems_biology_of_gene_regulatory_elements/projects/pictar)、PICTAR5(http://pictar.mdc-berlin.de/)、PITA(http://www.pita.ps/)、RNA22(https://cm.jefferson.edu/rna22/)、Targetscan(http://www.targetscan.org/)9個(gè)基因數(shù)據(jù)庫預(yù)測miR-210的下游靶基因；使用Cytoscape軟件中的BINGO插件進(jìn)行基因本體(GO)分析；利用KEGG數(shù)據(jù)庫(http://www.genome.jp/kegg/)以及DAVID數(shù)據(jù)庫(https://david.ncifcrf.gov/)進(jìn)行基因功能富集分析；使用Targetscan在線工具(http://www.targetscan.org/)進(jìn)行基因序列匹配分析。

1.2 miR-210成熟序列保守性比對(duì) 利用NCBI查找不同哺乳動(dòng)物miR-210的成熟序列，比對(duì)分析其在各哺乳動(dòng)物之間的保守性[9]。

1.3 miR-210下游靶基因的預(yù)測與篩選 使用“1.1”中所述9個(gè)基因數(shù)據(jù)庫篩選miR-210的下游靶基因，選取預(yù)測結(jié)果中評(píng)分高的基因納入下一步分析。

1.4 miR-210下游靶基因的GO分類富集分析 采用Cytoscape中的BINGO插件對(duì)篩選后的miR-210下游靶基因進(jìn)行GO分類富集分析。根據(jù)GO注釋中的分子功能、生物學(xué)過程、細(xì)胞組分等應(yīng)用選項(xiàng)進(jìn)行相應(yīng)GO注釋顯著性分析，得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的高頻率注釋和基因集合在GO類別上的分布信息[10]。

1.5 miR-210下游靶基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集分析 針對(duì)參與紅系增殖、分化、凋亡的miR-210下游靶基因，采用DAVID、KEGG數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集分析。通過軟件附帶的Fisher Exact Test計(jì)算P值，篩選P<0.05的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1.6 miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因預(yù)測 通過閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合KEGG通路分析結(jié)果，預(yù)測miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因，并利用Targetscan在線工具驗(yàn)證靶基因與miR-210的相互作用關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 miR-210的保守性 利用NCBI選取了人、小家鼠、褐家鼠、牛等10個(gè)不同物種的miR-210成熟序列，采用MEGA進(jìn)行序列保守性比對(duì)，結(jié)果表明10個(gè)物種的miR-210序列相似度極高，提示miR-210在不同物種間具有高度的保守性。

2.2 miR-210下游靶基因預(yù)測結(jié)果 在9個(gè)數(shù)據(jù)庫中共獲得3 514個(gè)靶基因。其中，2個(gè)靶基因在5個(gè)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，38個(gè)靶基因在4個(gè)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，100個(gè)靶基因在3個(gè)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，276個(gè)靶基因在2個(gè)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)，3 098個(gè)靶基因在1個(gè)數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)。416個(gè)靶基因重復(fù)率較高，余下靶基因在各個(gè)基因數(shù)據(jù)庫中僅為單獨(dú)存在。故將416個(gè)預(yù)測概率較高的靶基因納入下一步研究。

2.3 miR-210下游靶基因的生物信息學(xué)分析結(jié)果 通過GO軟件對(duì)416個(gè)靶基因進(jìn)行注釋描述、富集分析，得到231個(gè)靶基因的GO分子功能注釋信息、239個(gè)靶基因的GO生物學(xué)過程注釋信息、242個(gè)靶基因的GO細(xì)胞組分注釋信息。通過計(jì)算P值發(fā)現(xiàn)，miR-210的預(yù)測靶基因的分子功能集中在蛋白結(jié)合、離子跨膜運(yùn)輸活性、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體活性、酶結(jié)合、轉(zhuǎn)移酶活性、磷酸轉(zhuǎn)移酶活性等；參與的生物學(xué)過程集中在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸傳導(dǎo)、內(nèi)源性刺激反應(yīng)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程、有機(jī)體發(fā)育等；參與構(gòu)成的細(xì)胞組分主要有突觸小泡、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器等(P均<0.05)。詳見表1～3。

表1 miR-210的預(yù)測靶基因分子功能的GO分析結(jié)果

表2 miR-210的預(yù)測靶基因相關(guān)生物進(jìn)程的GO分析結(jié)果

表3 miR-210的預(yù)測靶基因所參與細(xì)胞組分的GO分析結(jié)果

2.4 miR-210下游靶基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集分析結(jié)果 使用KEGG數(shù)據(jù)庫對(duì)預(yù)測的416個(gè)miR-210靶基因進(jìn)行通路分析，篩選紅系增殖、分化、凋亡相關(guān)通路，找到與紅系增殖、分化、凋亡密切相關(guān)的26個(gè)靶基因，分別為Smad3、Adal、Efna1、Grin1、Syngap1、Casp9、Ccnd1、Mapk10、Dusp9、Cacnb3、Cacna1c、Mapt、Stat5a、Ywhag、Ywhah、Ctgf、Cdkn2b、Tgfa、Agrn、Kitl、Pdgfrb、Acvr1b、Cxcl12、Cd27、Ccl24、Nnat。對(duì)這26個(gè)靶基因進(jìn)行生物通路富集分析，得到24個(gè)基因的信號(hào)通路富集，主要集中于癌癥信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Cytokine-cytokine受體相互作用、細(xì)胞周期、Hippo信號(hào)通路(P均<0.05)。詳見表4。

表4 miR-210預(yù)測靶基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路富集分析結(jié)果

2.5 miR-210紅系相關(guān)下游靶基因的預(yù)測結(jié)果 依據(jù)文獻(xiàn)[11～16]初步確定Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Ctgf、Kitl6基因與紅系增殖、分化密切相關(guān)。采用Targetscan進(jìn)行序列匹配分析，結(jié)果顯示Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Kitl可能受miR-210直接調(diào)控(見圖1)，而Ctgf可能受miR-210的間接調(diào)控。

圖1 miR-210紅系相關(guān)下游靶基因的序列匹配分析結(jié)果

3 討論

隨著對(duì)miRNA研究的日益深入，miRNA的復(fù)雜調(diào)控體系也漸漸顯現(xiàn)，對(duì)于錯(cuò)綜復(fù)雜的miRNA數(shù)據(jù)信息，用人工進(jìn)行查找和分析已經(jīng)非常困難。生物信息學(xué)方法在miRNA生物信息學(xué)意義分析及miRNA表達(dá)譜之后的相關(guān)研究(如靶基因的驗(yàn)證、miRNA的具體調(diào)控機(jī)制等)中有十分重要的應(yīng)用價(jià)值[17]。

研究[18]顯示，低氧刺激可上調(diào)一系列miRNAs表達(dá)，其中miR-210表達(dá)水平變化最為明顯。隨后研究進(jìn)一步驗(yàn)證了miR-210是一種重要的缺氧誘導(dǎo)的miRNAs，其通過靶基因沉默效應(yīng)發(fā)揮多種作用，包括調(diào)控細(xì)胞增殖、能量代謝、DNA修復(fù)及血管生成等。研究[19]結(jié)果表明，在hemin誘導(dǎo)K562細(xì)胞紅系分化前后，miR-210表達(dá)明顯降低，提示miR-210可能在紅系增殖、分化中發(fā)揮重要調(diào)控作用。高原低氧會(huì)誘發(fā)機(jī)體紅細(xì)胞過度增生，由此推測低氧條件下miR-210可能參與調(diào)控紅系過度增殖分化過程。基于上述認(rèn)識(shí)，本研究用生物信息學(xué)方法預(yù)測miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因，并分析miR-210與其靶基因之間可能存在的調(diào)控關(guān)系。

我們通過查找哺乳動(dòng)物的miR-210成熟序列并進(jìn)行比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)miR-210成熟序列在各哺乳動(dòng)物之間有高度保守性和同源性，提示miR-210可能與多物種生物體的基本生命功能有關(guān)。然后，我們應(yīng)用多個(gè)在線數(shù)據(jù)庫預(yù)測和交集分析篩選出重復(fù)率較高的miR-210下游靶基因，為下一步GO和KEGG信號(hào)通路富集分析、預(yù)測紅系相關(guān)靶基因及其受調(diào)控關(guān)系分析奠定基礎(chǔ)。

GO分析可對(duì)特定miRNA的許多靶基因進(jìn)行分類注釋，其結(jié)果可供不同需求者進(jìn)行篩選和提??；KEGG可對(duì)某一miRNA諸多靶基因所涉及信號(hào)通路進(jìn)行整合分析。既往研究表明，PI3K/Akt通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種功能調(diào)節(jié)，而且在負(fù)調(diào)控骨髓有核紅細(xì)胞凋亡過程中也發(fā)揮一定作用[20]。在KEGG網(wǎng)站可查詢到MAPK信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Cytokine-cytokine受體相互作用、細(xì)胞周期參與紅系增殖、分化、發(fā)育和凋亡過程。本研究發(fā)現(xiàn)miR-210靶基因的GO注釋主要富集在蛋白結(jié)合、離子跨膜運(yùn)輸活動(dòng)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)體活動(dòng)、酶結(jié)合、轉(zhuǎn)移酶活性、磷酸轉(zhuǎn)移酶活性等分子功能，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸傳導(dǎo)、內(nèi)源性刺激反應(yīng)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程、單個(gè)有機(jī)體發(fā)育等生物學(xué)過程，以及突觸小泡、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器等細(xì)胞組分上。KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)miR-210靶基因功能顯著富集于幾個(gè)癌癥信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路、Cytokine-cytokine受體相互作用、細(xì)胞周期、Hippo信號(hào)通路。上述結(jié)果提示miR-210不但參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡過程，而且可能在紅系發(fā)育中起重要作用。

綜合靶基因預(yù)測結(jié)果、GO和KEGG分析結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，我們初步篩選出miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Ctgf、Kitl6，這些靶基因可能與紅系的增殖、分化有關(guān)，其中Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Kitl可能受miR-210的直接調(diào)控。從miR-210的紅系相關(guān)下游靶基因目前研究來看，miR-210通過抑制Smad2/3信號(hào)，導(dǎo)致Smad1/5/8活化，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞[21]。而miR-210下調(diào)GBC-SD細(xì)胞內(nèi)STAT3、STAT5的表達(dá)，通過阻滯JAK-STAT信號(hào)通路從而抑制GBC-SD細(xì)胞增殖[22]。在人滑膜成纖維細(xì)胞中Ctgf通過上調(diào)miR-210表達(dá)來促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子依賴性血管生成[23]。

總之，本研究通過生物信息學(xué)方法對(duì)miR-210靶基因進(jìn)行預(yù)測，并在其中篩選出Smad3、Mapk10、Stat5a、Ywhag、Ctgf、Kitl6基因可能與紅系增殖、分化有關(guān)，這為后續(xù)驗(yàn)證miR-210及其紅系相關(guān)靶基因的調(diào)控關(guān)系、進(jìn)一步探索高原低氧條件下紅系過度增殖分化的發(fā)生機(jī)制提供了理論指導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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Prediction of miR-210 erythroid cells-related downstream target genes

SHIJiyu,LIUFang,DINGJin,CAOYan,LIWenjun

(MedicalCollegeofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

Objective To predict the downstream target genes related to miR-210 erythroid cells by bioinformatics.Methods NCBI was used to analyze the conservation of the mature sequence of miR-210 in mammals. The online database of bioinformatics was applied to predict miR-210 downstream target genes. The predicted miR-210 downstream target genes were analyzed by GO classification and enrichment using the BINGO insert in Cytoscape. Screening miR-210 downstream target genes involved in erythroid proliferation, differentiation and apoptosis. The downstream target genes of miR-210 were predicted by DAVID and KEGG database after signal transduction pathway enrichment analysis. Targetscan online tools were used to verify the interaction of target genes with miR-210.Results There was a highly conserved nature of miR-210 mature sequence in many species. The number of the predicted target genes highly related to miR-210 was 416. The molecular functions of target genes were enriched in protein binding, transmembrane transport activity of ion, enzyme binding and other molecular functions. The biological process were mainly cell signal transduction, synaptic transmission, etc., and the compositions of the cell components were synaptic vesicles, cytoplasm, organelles and so on. We screened 26 miR-210 downstream target genes which were closely related to erythroid proliferation, differentiation and apoptosis. The signal pathways involved in the regulation were mainly cancer signaling pathway, PI3K-Akt signaling pathway and so on. Smad3, Mapk10, Stat5a, Ywhag, Ctgf and Kitl6 genes were closely related to erythroid proliferation and differentiation, during which, Smad3, Mapk10, Stat5a, Ywhag and Kitl might be directly regulated by mir-210, and Ctgf might be indirectly regulated by miR-210.Conclusions Smad3, Mapk10, Stat5a, Ywhag, Ctgf and Kitl6 are initially screened for the downstream target genes related to miR-210 erythroid cells. These target genes may be related to the erythroid proliferation and differentiation.

micro RNA; miR-210; erythroid cells; target genes; bioinformatics

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81441116)；青海省科技廳(應(yīng)用)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2012-Z-729)；青海大學(xué)“123高層次人才培養(yǎng)工程”中青年學(xué)術(shù)帶頭人基金；青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院中青年科研基金團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2014-KT-1)；青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科技創(chuàng)新基金項(xiàng)目。

施繼禹(1995-)，男，本科，主要研究方向?yàn)榧t細(xì)胞增多癥相關(guān)因子。E-mail: sjybest@126.com

劉芳(1972-)，女，教授，主要研究方向?yàn)楦咴t細(xì)胞增多癥的發(fā)生機(jī)理。E-mail: qhxnlf2006@163.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.03.006

Q522;R318

A

1002-266X(2017)03-0020-05

2016-06-22)