沈仲夏，陳海支，蔡敏，耿松，郭萍，朱毅平，陳華

·學(xué)術(shù)交流·

抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)生長因子水平與抗抑郁劑治療早期療效的關(guān)系

沈仲夏，陳海支，蔡敏，耿松，郭萍，朱毅平，陳華

目的：探討抑郁癥患者治療前后血清腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)水平變化及與早期改善的關(guān)系。 方法：給予62例抑郁癥患者(患者組)艾司西酞普蘭抗抑郁治療2周；以治療后漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17減分率≥20%為界將患者分為早期改善組及非早期改善組；比較兩組患者治療前后血清BDNF水平變化及其與正常對照組(60人)的差異。 結(jié)果：治療前患者組血清BDNF水平[(1113.10±321.36)pg/ml]明顯低于正常對照組[(1379.14±385.04)pg/ml](t=4.1487,P<0.01)；治療2周末[(1232.86±338.4)pg/ml]較治療前顯著提高(t=2.0207,P=0.0455)，但是仍然低于正常對照組(t=2.2308,P=0.0275)。早期改善組(19例)血清BDNF水平治療前[(1205.22±308.35)pg/ml]及治療2周末BDNF增加值[(155.76±81.02)pg/ml]明顯高于非早期改善組(43例)[(1041.26±292.18)pg/ml,(113.84±62.08)pg/ml；t=2.0032,t=2.2275；P均<0.05]; 早期改善組治療前、后血清BDNF水平與正常對照差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.83，P=0.1657)。 結(jié)論：抑郁癥患者血清BDNF水平顯著降低，但降低幅度較小及治療后提升幅度較大的患者可獲得早期改善。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)； 抑郁癥； 早期改善

抑郁癥是一種危害人類身心健康的常見病，其終身患病率為6.1%～9.5%[1]。中國抑郁癥發(fā)病率約為3%～5%[2]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2020年抑郁癥可能成為僅次于心血管疾病的第二大疾病[3]。目前抗抑郁藥已經(jīng)成為治療抑郁癥的主要方法。但是抗抑郁藥具有改善延遲的缺點(diǎn)[4]。

早期預(yù)測抗抑郁藥的療效有助于臨床決策，可以減少無效的抗抑郁藥治療，從而最終改善抑郁癥患者的治療依從性和療效。目前眾多研究[5-8]結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期改善是抑郁癥遠(yuǎn)期療效的最強(qiáng)預(yù)測因素。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)再生[9]。目前的研究[9-12]顯示，抑郁癥患者血清BDNF水平下降，治療后顯著升高，并且血清BDNF水平與抑郁癥的療效密切相關(guān)。經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本研究探討抑郁癥患者治療早期BDNF變化特點(diǎn)及其與早期改善的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 對象 患者組:為2014年6月至2015年10月本院心身科住院患者62例。入組者均符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)≥17分；排除入組前2周內(nèi)服用影響精神活動(dòng)的藥物、抗抑郁藥、電休克治療或正在接受系統(tǒng)的心理治療；排除合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、對艾司西酞普蘭、米氮平、阿戈美拉汀過敏、嚴(yán)重物質(zhì)依賴及實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查有明顯異常者。其中男22例，女40例；年齡18～70歲，平均(53.2±16.2)歲；病程(28.5±10.4)個(gè)月。正常對照組：本院工作人員以及在本院實(shí)習(xí)生中招募年齡、性別匹配的60名健康對照者，男25例，女35例；平均年齡(51.5±17.3)歲；排除嚴(yán)重軀體疾病及精神疾病史，HAMD-17<7分。入組者均被告知研究流程并簽署書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.2 血清BDNF水平測定 患者組分別于在入組時(shí)及治療后2周末、正常對照組在入組時(shí)抽取空腹靜脈血5 ml，靜置后分離血清，取上清液2 ml,置-70℃超低溫冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清BDNF水平(pg/ml)。試劑為武漢博士德公司提供，試劑批號為EK0308。

1.2.3 療效評定及分組 分別在治療前及治療后第1、2周末由兩位經(jīng)過培訓(xùn)的主治醫(yī)師進(jìn)行HAMD-17單盲評分(評定者一致性Kappa=0.82)；HAMD減分率≥20%定義為早期改善，并據(jù)此將患者分為早期改善組和非早期改善組。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，配對資料t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 患者組治療2周末時(shí)艾司西酞普蘭平均劑量(16.8±4.1)mg/d；根據(jù)治療后HAMD減分率，19例患者進(jìn)入早期改善組，43例患者進(jìn)入非早期改善組；兩組性別構(gòu)成、平均年齡、基線時(shí)HAMD評分、2周末艾司西酞普蘭治療劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2周末早期改善組HAMD評分顯著低于非早期改善組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

注：**P<0.01

2.2 各組血清BDNF水平比較 患者組治療前血清BDNF水平明顯低于正常對照組(t=4.1487,P<001)，治療2周末血清BDNF水平顯著高于治療前(t=2.0207,P<0.05)，但仍然低于正常對照組(t=2.2308,P<0.05)。治療前、后早期改善組血清BDNF水平均顯著高于非早期改善組(P均<0.05)。同樣,治療后早期改善組血清BDNF濃度增加值顯著高于非早期改善患者。見表2。早期改善組治療前、后血清BDNF水平低于正常對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.83，P=0.1657)。

表2 各組血清BDNF水平以及BDNF變化值比較

注：t1、P1表示治療前后比較；t2、P2為兩患者組間比較；與正常對照組比較，**P<0.01

3 討論

BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元生長發(fā)育、生存、分化過程中起重要作用；大量研究[10-12]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清BDNF水平低于正常人群，治療后伴隨癥狀改善血清BDNF水平顯著升高。本研究結(jié)果顯示，治療前患者組血清BDNF水平顯著低于對照組，治療2周后顯著升高，但仍顯著低于對照組。抑郁癥患者治療后血清BDNF水平增加的可能機(jī)制為抗抑郁藥可以增加環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB )的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)BDNF的表達(dá)[13]；腦中BDNF水平增加可提高突觸的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)元的生存，發(fā)揮其治療抑郁的效果。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前以及治療2周后血清BDNF水平均低于正常人群，與相關(guān)研究結(jié)果相似[10]。

Szegedi等[8]發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療早期改善是抑郁癥療效的最強(qiáng)預(yù)測因子；同時(shí)發(fā)現(xiàn)BDNF作為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物可以預(yù)測抑郁癥治療的療效[11-12，14]。近期有研究[14]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者接受首劑氯胺酮治療后癥狀改善，同時(shí)BDNF水平顯著升高，但是其后繼續(xù)氯胺酮治療，患者的抑郁癥狀持續(xù)改善，其BDNF水平卻不會(huì)相應(yīng)增高；提示BDNF可能只對抑郁癥治療的早期療效有預(yù)測作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前早期改善組患者血清BDNF水平顯著高于非早期改善組(P<0.05)，治療2周后早期改善組血清BDNF水平增加值顯著高于非早期改善組；表明基線時(shí)高血清BDNF水平以及治療后血清BDNF水平提升較快預(yù)示抗抑郁治療療效相對比較好。但是本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然早期改善患者血清BDNF水平低于正常人群，但是沒有顯著性差異，可能與樣本量偏小有關(guān)，當(dāng)然這可能因?yàn)檠錌DNF是抑郁癥的狀態(tài)性指標(biāo)而不是特質(zhì)性指標(biāo)[9]。值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，抑郁癥患者基線時(shí)血清BDNF水平明顯低于正常對照，治療后血清BDNF水平顯著升高，治療前血清BDNF水平降低幅度較小及治療后提升幅度較大的患者獲得早期改善的可能性更大。

本研究樣本量較小，且沒有排除影響血清BDNF水平的諸多因素；將在進(jìn)一步的研究中完善。

致謝：感謝湖州市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科崔力軍醫(yī)師為血清BDNF測定所提供的幫助。

[1]楊功煥.中國人群死亡及其危險(xiǎn)因素流行水平、趨勢和發(fā)布[M]．北京：協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005：183．

[2]Mayberg HS，Lozano AM，Voon V，et a1．Deep brain stimulation for treatment resistant depression[J]．Neuron，2005，45(5)：651-660．

[3]Sharp SC，Hellings JA．Efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of depression in children and adolescents：practitioner review[J]．Clin Drug Investig，2006，26 (5)：247-255.

[4]Rush AJ,Trivedi MH,Wisniewski SR，et al.Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps:A STAR*D Report[J].Am J Psychiatry， 2006， 163(11):1905-1917.

[5]Papakostas GI,Perlis RH,Scalia MJ,et al.A meta-analysis of early sustained response rates between antidepressants and placebo for the treatment of major depressive disorder[J].J Clin Psychopharmacol，2006，26(1):56-60.

[6]Montgomery SA,Moller HJ.Is the significant superiority of escitalopram compared with other antidepressants clinically relevant? [J].Int Clin Psychopharmacol，2009，24(3):111-18.

[7]Vermeiden M,Kamperman AM,Vulink ME,et al.Early improvement as a predictor of eventual antidepressant treatment response in severely depressed inpatients[J]. Psychopharmacology,2014,232(8):1347-1356.

[8]Szegedi A,Jansen WT,van Willigenburg AP,et al.Early improvement in the first 2 weeks as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder:a meta-analysis including 6562 patients[J].J Clin Psychiatry，2009，70(3):344-53.

[9]Piccinni A,Marazziti D,Catena M,et al.Plasma and serum brain-derived neurotrophic factor(BDNF)in depressed patients during 1 year of antidepressant treatments[J].J Affect Disord,2008,105(1-3):279-283.

[10]周小江，胡園，劉屏，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與抑郁癥的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2011,38(12)：1085-1090.

[11]Bj?rkholm C,Monteggia LM.BDNF-a key transducer of antidepressant effects.Neuropharmacology.2015 Oct 28.pii:S0028-3908(15)30157-X.doi:10.1016/j.neuropharm.2015.10.034.

[12]Medina JL，Jacquart J，Smits JA.Optimizing the exercise prescription for depression:The search for bomarkers of response[J].Curr Opin Psychol，2015，8(4):43-47.

[13]Chen AC,Shiraymam Y,Shin K,et,al，Expression of the cAMP response element binding protein (CREB) in hippocampus produces an antidepressant effect[J].Biol Psychiatry,2001，49(9)：7533．

[14]Allen AP,Naughton M,Dowling J,et,al.Serum BDNF as a peripheral biomarker of treatment-resistant depression and the rapid antidepressant response:A comparison of ketamine and ECT[J].J Affect Disord， 2015, 186:306-311.

Relation of serum brain-derived neurotrophic factor level and early improvement of antidepressant treatment in patients with depression

SHENZhong-xia,CHENHai-zhi,CAIMin,GENSong,GUOPing，ZHUYi-ping，CHENHua.

theThirdPeople'sHospitalofHuzhouCity,Huzhou313000,China

Objective： To explore the relation of serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) level change with early improvement of antidepressant treatment in patients with depression. Method：Sixty-two depression patients were treated by escitalopram for 2 weeks.Acording to the point of reduced rate of Hamilton depression scale (HAMD)-17≥20% after treatment,the patients were divided into early improvement group and no-early improvement group.The changes of serum BDNF level before and after treatment were compared betweet the two groups and 60 normal controls (normal control group). Results：The baseline serum BDNF level of patients [(1113.10±321.36)pg/ml ] was sinificantly lower than the normal controls[(1379.14±385.04)pg/ml](t=4.1487,P<0.01).After treatment,the BDNF level [(1232.86±338.4)pg/ml ] was increased significantly than before treatment(t=2.0207,P<0.05)，but was still significantly lower than the normal control group(t=2.2308,P=0.0275).In early improvement group (19 cases) the baseline BDNF level [(1205.22±308.35)pg/ml] and the added value ofter the treatment [(155.76±81.02)pg/ml] were significantly higher than those in the no-early improvement group(43 cases)[(1041.26±292.18)pg/ml,(113.84±62.08)pg/ml;t=2.0032,t=2.2275；allP<0.05].The serum BDNF level in the early improvement group before and after treatment had no significant difference from normal controls(F=1.83,P=0.1657). Conclusion：Serum BDNF level in depressive patients are significantly lower.But the patients with smaller reduce and bigger rise after treatment will improve earlier.

brain-derived neurotrophic factor； depression； early improvement

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2016KYB282)；湖州市科技局項(xiàng)目(2014GYB06)

313000 浙江省湖州市第三人民醫(yī)院心身科

沈仲夏，E-Mail: snowszx@sina

R749.4

A

1005-3220(2017)01-0038-03

2016-01-10

2016-08-08)