羅濤，萬(wàn)普蓉，張?jiān)伱罚瑢O玲，胡茂榮，魏波，郝偉

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氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)和處理

羅濤，萬(wàn)普蓉，張?jiān)伱?，孫玲，胡茂榮，魏波，郝偉

從氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)、相關(guān)因素、及治療等方面對(duì)這一精神科急診進(jìn)行探討。

氯氮平； 抗精神藥物中毒； 納洛酮

1 氯氮平的藥理機(jī)制

與典型抗精神病藥物相比，氯氮平是溫和的多巴胺D2受體拮抗劑，對(duì)D2受體占有率為40%～60%；典型抗精神病藥對(duì)D2受體占據(jù)率常>80%；因此氯氮平幾乎不出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)和泌乳素水平增高[3]。此外，氯氮平是組胺(H)1受體、膽堿能(M)1、2、3、5受體、腎上腺素能(α)1、2受體、5-羥色胺(5-HT)2受體及D1、3、4受體阻斷劑；是M4受體激動(dòng)劑；氯氮平還能調(diào)節(jié)谷氨酸能及γ-氨基丁酸能系統(tǒng)功能[3]?？赡苷怯捎趯?duì)單胺類遞質(zhì)、以及谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、膽堿能通路的作用，使得其對(duì)精神分裂癥這一臨床表現(xiàn)多樣的疾病具有獨(dú)特療效；也正是因?yàn)槠鋸V泛的受體作用點(diǎn)在其急性中毒時(shí)臨床表現(xiàn)突出而豐富。

2 氯氮平急性中毒的相關(guān)因素

研究[4]顯示，氯氮平急性中毒的嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。氯氮平的有效劑量為200～450 mg/d，最大劑量為900 mg/d，劑量>450 mg/d時(shí)中毒風(fēng)險(xiǎn)加大[5]。然而，許多患者在藥物治療窗內(nèi)發(fā)生中～重度中毒，國(guó)外報(bào)道[4]最小中毒劑量為100 mg；國(guó)內(nèi)報(bào)道[6]口服25 mg氯氮平后出現(xiàn)深昏迷、呼吸停止1例。氯氮平的推薦治療血藥濃度為300～420 ng/ml，血藥濃度>1 000 ng/ml時(shí)可出現(xiàn)中毒癥狀[7]。氯氮平代謝酶為細(xì)胞色素CYP450 1A2和3A4酶，吸煙、咖啡因、可卡因及茶堿等物質(zhì)以及環(huán)丙沙星、氟伏沙明等藥物可誘導(dǎo)或抑制酶活性而改變藥物的代謝。因此，合并使用這些物質(zhì)和藥物時(shí)需注意對(duì)血藥濃度的影響。另外長(zhǎng)期使用這些物質(zhì)或藥物后突然停止使用也可使酶的活性改變而導(dǎo)致血藥濃度的驟然變化。有報(bào)道[8]因戒煙導(dǎo)致氯氮平急性中毒。此外，炎癥導(dǎo)致的細(xì)胞因子釋放可降低P450 CYP1A2系統(tǒng)對(duì)氯氮平的代謝[7]。

患者的年齡也與中毒的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究[4]顯示年齡>50歲的患者對(duì)藥物的耐受性明顯降低，他們發(fā)生嚴(yán)重中毒的風(fēng)險(xiǎn)更高。>50歲患者發(fā)生中～重度氯氮平中毒的半數(shù)中毒劑量為900 mg/d，而<50歲患者為1 450 mg/d。

既往使用過(guò)氯氮平是否會(huì)使患者對(duì)急性中毒的耐受性增高目前仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者[9]認(rèn)為既往使用過(guò)氯氮平會(huì)使患者對(duì)急性中毒的耐受性增高；也有研究[4]顯示氯氮平的既往用藥史和急性中毒無(wú)相關(guān)性[4]。因此，臨床上對(duì)于既往使用過(guò)氯氮平的患者仍應(yīng)慎重。

3 氯氮平急性中毒臨床表現(xiàn)

氯氮平嚴(yán)重中毒時(shí)的突出表現(xiàn)為意識(shí)障礙、呼吸抑制、及心血管問(wèn)題[4]；對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制呈劑量依賴性，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，大劑量常導(dǎo)致昏迷。氯氮平對(duì)中樞神經(jīng)的抑制與其抗組胺能及抗膽堿能效應(yīng)有關(guān)，其中抗組胺H1受體與鎮(zhèn)靜有關(guān)；抗膽堿能效應(yīng)與意識(shí)渾濁、定向障礙、精神運(yùn)動(dòng)性激越、譫妄有關(guān)。氯氮平急性中毒時(shí)瞳孔的變化與藥物對(duì)腎上腺素能和膽堿能受體的影響有關(guān)，由于在眼部氯氮平對(duì)α1的親和力大于對(duì)M1的親和力，因此盡管藥物存在抗膽堿能效應(yīng)，大多數(shù)患者急性中毒時(shí)表現(xiàn)為瞳孔縮小，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為瞳孔擴(kuò)大。氯氮平中毒極少產(chǎn)生明顯的錐體外系反應(yīng)，然而兒童氯氮平中毒有可能出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。氯氮平中毒還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作；此時(shí)應(yīng)注意與藥物導(dǎo)致肌緊張同時(shí)合并意識(shí)障礙相鑒別。

氯氮平嚴(yán)重中毒時(shí)，廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制可導(dǎo)致呼吸抑制，表現(xiàn)為呼吸節(jié)律改變、口唇紫紺，甚至呼吸暫停。氯氮平中毒時(shí)還可抑制呼吸道保護(hù)性反射，加之氯氮平對(duì)唾液腺腺泡上的M4和α2的激動(dòng)效應(yīng)使唾液分泌增加，且其抗多巴胺效應(yīng)影響吞咽功能，以上因素共同影響可導(dǎo)致吸入性肺炎的發(fā)生。氯氮平治療所致吸入性肺炎是氯氮平致死的最常見(jiàn)的獨(dú)立因素之一，因此，臨床醫(yī)生需要對(duì)氯氮平導(dǎo)致的吸入性肺炎保持高度警惕。氯氮平急性中毒時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心電圖中QTc延長(zhǎng)。低血壓常由藥物阻斷α2、拮抗鈣離子、抑制中樞升壓反射、使心肌收縮力減弱等效應(yīng)所致；而外周血管擴(kuò)張導(dǎo)致反射性的心動(dòng)過(guò)速及藥物的抗膽堿能效應(yīng)可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速。氯氮平對(duì)心臟電活動(dòng)的影響是通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞的離子通道實(shí)現(xiàn)的，這些離子通道包括：快速鈉內(nèi)流通道(fINa)、慢速鈣內(nèi)流通道(ICa)、及鉀離子外流通道(IK)，尤其是阻斷快速激活延遲整流鉀離子(IKr)。IKr的阻斷與心電圖中QTc延長(zhǎng)和致死性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速有關(guān)。QTc延長(zhǎng)及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速呈劑量依賴性。然而，致死性的心律失常在氯氮平過(guò)量中毒時(shí)并不常見(jiàn)，如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的心律失常需考慮是否存在電解質(zhì)紊亂、藥物的相互作用及基因改變所致離子通道異常等情況[4]。氯氮平急性中毒的癥狀還包括構(gòu)音障礙、肌陣攣、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、血壓升高、惡心、嘔吐、口干、唾液分泌過(guò)多、高熱[4]。診斷主要依賴于病史和體格檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心動(dòng)過(guò)速、QTc延長(zhǎng)、體位性低血壓及抗膽堿能效應(yīng)往往提示氯氮平中毒。血藥濃度檢測(cè)具有一定的參考價(jià)值，然而較低的氯氮平血藥濃度并不能排除氯氮平急性中毒。

4 氯氮平急性中毒的處理

目前無(wú)特異性解毒劑，積極治療可降低死亡率。氯氮平中毒死亡的常見(jiàn)原因?yàn)樾呐K驟停、呼吸驟?；蛭胄苑窝?。維持呼吸和循環(huán)功能穩(wěn)定是治療核心[10]。此外，完善檢查、評(píng)估重要器官功能、維持水電解質(zhì)平衡是必要的。

與大多數(shù)藥物中毒相似，氯氮平急性中毒也可通過(guò)減少藥物吸收和加速藥物的清除來(lái)緩解中毒癥狀。常用的措施有洗胃和口服活性炭，這些措施最好在患者清醒合作的情況下進(jìn)行，強(qiáng)行洗胃或灌入活性炭存在吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。由于氯氮平的血漿結(jié)合率高，故是否對(duì)患者進(jìn)行血液透析存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)有非隨機(jī)對(duì)照研究[11]顯示，血液灌流治療可顯著降低氯氮平及其活性代謝物N-去甲氯氮平的血藥濃度，縮短患者意識(shí)障礙時(shí)間、機(jī)械通氣的時(shí)間、升壓藥的使用時(shí)間及住院時(shí)間。

患者出現(xiàn)呼吸節(jié)律改變時(shí)，可予吸氧氣，密切觀察氧飽和度及動(dòng)脈血氧合情況。出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸抑制導(dǎo)致呼吸衰竭或呼吸驟停時(shí)，需要?dú)夤懿骞芎蜋C(jī)械通氣。吸入性肺炎也可導(dǎo)致患者可能需要高級(jí)氣道支持，此時(shí)積極的抗感染治療是必要的，需要注意的是感染及抗生素使用可升高氯氮平血藥濃度從而延長(zhǎng)病程。

藥物過(guò)量導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)速可無(wú)需特殊處理，且避免使用β受體阻滯劑；研究[12]顯示使用β受體阻滯劑會(huì)加重血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定。低血壓的首選治療措施是靜脈輸入等滲晶體液，如生理鹽水及乳酸林格氏液；如果低血壓得不到糾正，可使用血管活性藥物，如去甲腎上腺素。如果患的QTc>500 ms或較基礎(chǔ)值增加60 ms，可予硫酸鎂2 g以2～4 mg/min的速度靜脈滴注；適量補(bǔ)鉀，維持鉀離子濃度在正常高值(4.5～5 mmol/L)[13]。QTc延長(zhǎng)的患者如果出現(xiàn)短暫的尖端扭轉(zhuǎn)型室速，也要靜脈給予硫酸鎂[13]；持續(xù)發(fā)作的尖端扭轉(zhuǎn)型室速需要立即電除顫。

5 氯氮平急性中毒的預(yù)防

氯氮平急性中毒部分與自殺有關(guān)，需及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理患者的抑郁情緒；部分是意外吞服,尤其是老人和孩子，需加強(qiáng)藥物管理。臨床使用該藥需從小劑量開(kāi)始，推薦初始劑量為25 mg[5],加量宜慢;>50歲患者宜謹(jǐn)慎使用氯氮平。

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330029 南昌，江西省精神病醫(yī)院(羅濤，萬(wàn)普蓉，張?jiān)伱罚瑢O玲，胡茂榮，魏波)； 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(郝偉)

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