胡文婕，吳青青,王 莉，姚 苓，馬玉慶，李曉菲，岳 嵩，王晶晶，張鐵娟，韓吉晶，梁 娜，李菁華，張麗娜，張 娟，孫夫麗，裴 燕，張普慶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100026)

孕早期超聲標(biāo)記預(yù)測胎兒染色體異常

胡文婕，吳青青*,王 莉，姚 苓，馬玉慶，李曉菲，岳 嵩，王晶晶，張鐵娟，韓吉晶，梁 娜，李菁華，張麗娜，張 娟，孫夫麗，裴 燕，張普慶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100026)

目的 探討孕早期用以篩查染色體異常的有效超聲標(biāo)記指標(biāo)。方法 選擇接受孕早期(11～13+6周)產(chǎn)前超聲檢查及產(chǎn)前診斷咨詢并進(jìn)行了有創(chuàng)性染色體檢查的470例孕婦入組，調(diào)閱超聲圖像，分析孕早期超聲標(biāo)記與染色體異常的關(guān)聯(lián)性，評估孕早期不同超聲標(biāo)記指標(biāo)預(yù)測胎兒染色體異常的價(jià)值。結(jié)果 470例中，染色體異常184例(陽性組)，染色體正常286例(陰性組)。陽性組中，21-三體63例，18-三體32例，13-三體4例，染色體結(jié)構(gòu)異常46例，Turner綜合征17例，其他性染色體異常19例，常染色體及其他非整倍體染色體異常2例，其他染色體異常1例；超聲表現(xiàn)：頸項(xiàng)透明層(NT)增厚93例，胎兒水腫28例，頸部淋巴囊腫24例，頭臀長(GRL)減小5例，心臟結(jié)構(gòu)異常3例，臍膨出6例等。陰性組超聲表現(xiàn)：NT增厚14例，CRL減小2例。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕早期NT增厚與各類染色體異常相關(guān)。染色體陽性組與陰性組比較，胎兒水腫(χ2=46.28，P<0.05)、胎兒頸部淋巴囊腫(χ2=39.31，P<0.05)檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 孕早期超聲標(biāo)記對預(yù)測染色體異常具有重要指導(dǎo)意義，其中NT增厚、胎兒水腫及胎兒頸部淋巴囊腫為有效的預(yù)測指標(biāo)。

超聲檢查，產(chǎn)前；早孕期；超聲標(biāo)記；染色體；相關(guān)性

我國出生缺陷率居高不下，目前產(chǎn)前超聲篩查仍是發(fā)現(xiàn)胎兒異常的主要手段。國際婦產(chǎn)超聲學(xué)會(huì)(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology， ISUOG)提出孕早期篩查是產(chǎn)前超聲研究的重要方向，可及早發(fā)現(xiàn)胎兒染色體異常相關(guān)軟標(biāo)記，盡早采取措施。本研究通過對孕早期超聲標(biāo)記與染色體異常的相關(guān)性進(jìn)行探討，評估孕早期超聲篩查指標(biāo)對染色體異常風(fēng)險(xiǎn)評估的有效性，以期盡早發(fā)現(xiàn)染色體異常高風(fēng)險(xiǎn)及畸形胎兒，進(jìn)行遺傳學(xué)診斷及臨床決策。

1 資料與方法

1.1一般資料 在我院(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)早期已建立的孕早、中期超聲聲像存儲(chǔ)數(shù)據(jù)庫(10萬例)中檢索2009年1月—2014年9月期間進(jìn)行孕早期(11～13+6周)產(chǎn)前超聲篩查及產(chǎn)前診斷，并進(jìn)行染色體檢查的孕婦為研究對象，共納入470例，年齡20～45歲，平均(34.4±4.7)歲。根據(jù)其染色體檢查結(jié)果分為陽性組和陰性組。

1.2儀器與方法 采用GE Voluson 730、Voluson E8型等彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.0～6.0 MHz。

篩選病例標(biāo)準(zhǔn)：由具有資質(zhì)的產(chǎn)前超聲篩查或診斷人員操作的超聲檢查病例；所有病例均進(jìn)行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷獲得染色體結(jié)果；超聲及產(chǎn)前診斷資料完整。

孕早期胎兒超聲留存切面：縱切胎兒正中矢狀切面測量頭臀長(crown-rump length， CRL)、頸項(xiàng)透明層(nuchal translucency， NT)厚度、鼻骨長度；橫切面顯示脈絡(luò)叢、頭圍、四肢、四腔心、腹圍、臍帶入口、膀胱等。

超聲標(biāo)記：參考ISUOG、英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會(huì)及北京市產(chǎn)前孕早期超聲篩查標(biāo)準(zhǔn)，納入孕早期超聲標(biāo)記包括脈絡(luò)叢囊腫、鼻骨發(fā)育不全、NT增厚、心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、單臍動(dòng)脈、腎盂擴(kuò)張、巨膀胱、CRL小于相應(yīng)孕周正常值及結(jié)構(gòu)畸形(如臍膨出、胎兒水腫、頸部淋巴囊腫、心臟結(jié)構(gòu)異常等)，見圖1～3。

超聲初篩方法：采用雙人雙盲閱讀超聲圖像，記錄出現(xiàn)的超聲標(biāo)記，并將再次讀圖后的結(jié)果與產(chǎn)前超聲診斷報(bào)告結(jié)果對比，二者不一致的病例由具有產(chǎn)前診斷資格的高年資醫(yī)生判斷。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，采過Logistic回歸分層建立公式，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較染色體陽性組和陰性組中發(fā)生率較高的部分標(biāo)記的出現(xiàn)率，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2 結(jié)果

470例中，染色體異常184例(陽性組)，染色體正常286例(陰性組)。陽性組中各種染色體異常發(fā)生率為：21-三體34.24%(63/184)，18-三體17.39%(32/184)，13-三體2.17%(4/184)，常染色體其他非整倍體染色體異常1.09%(2/184)，Turner綜合癥9.24%(17/184)，其他性染色體異常10.33%(19/184)，染色體結(jié)構(gòu)異常(指染色體或染色單體經(jīng)過斷裂-重置或互換機(jī)理，形成的染色體畸變及染色單體畸變)25.00%(46/184)，其他染色體異常0.54%(1/184)。

染色體異常陽性組中超聲標(biāo)記檢出率為：NT增厚50.50%(93/184)，胎兒水腫15.20%(28/184)，頸部淋巴囊腫13.00%(24/184)，臍膨出3.30%(6/184)，CRL減小2.70%(5/184)，心臟結(jié)構(gòu)異常1.60%(3/184)。常見的染色體異常中，超聲標(biāo)記檢出情況見表1。

通過Logistic回歸分析上述NT增厚、胎兒水腫等超聲標(biāo)記，僅NT增厚一項(xiàng)與染色體異常有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其與各類染色體異常的優(yōu)勢比(odds ratio， OR)見表2。

染色體陽性組與陰性組比較，胎兒NT值增厚 (χ2=132.69，P<0.05)、臍膨出(χ2=9.45，P<0.05)、胎兒水腫(χ2=46.28，P<0.05)、胎兒頸部淋巴囊腫 (χ2=39.31，P<0.05)檢出率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常、CRL減小檢出率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

應(yīng)用NT>2.5 mm預(yù)測染色體異常的敏感度、特異度、陽性及陰性預(yù)測值、比值比分別為50.54%(93/184)、95.10%(272/286)、86.92%(93/107)、74.93%(272/363)、24.43；應(yīng)用NT>2.5 mm預(yù)測常見非整倍體染色體異常(包括21-三體、18-三體、13-三體及Turner綜合癥)，其敏感度、特異度、陽性及陰性預(yù)測值、比值比分別為61.90%(78/126)、95.10%(272/286)、84.78%(78/92)、87.74%(272/310)、39.88；而應(yīng)用NT>2.5 mm預(yù)測三體綜合征(包括21-三體、18-三體及13-三體)的敏感度、特異度、陽性及陰性預(yù)測值、比值比分別為67.68%(67/99)、95.10%(272/286)、82.72%(67/81)、89.47%(272/304)、40.68。

表1 常見染色體異常中超聲標(biāo)記檢出情況(例)

表2 NT增厚與染色體異常的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

目前產(chǎn)前超聲檢查已成為孕期必不可少的組成部分，對篩查胎兒結(jié)構(gòu)及預(yù)測染色體等具有重要意義。產(chǎn)前超聲篩查異常主要包括胎兒結(jié)構(gòu)異常和超聲標(biāo)記兩類。據(jù)研究[1-3]報(bào)道，超聲標(biāo)記與染色體異常存在一定相關(guān)性，可作為預(yù)測染色體異常風(fēng)險(xiǎn)的方法。ISUOG規(guī)范的孕早期胎兒超聲掃查指南中也提出，超聲標(biāo)記的檢測如NT的測量是篩查胎兒染色體異常的重要部分[4-8]。

本研究發(fā)現(xiàn)胎兒水腫及胎兒頸部淋巴囊腫在染色體陽性和陰性組中有顯著性差異，而心臟結(jié)構(gòu)異常及CRL減小均無顯著性差異。胎兒頸部淋巴囊腫及胎兒水腫是染色體異常的重要風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，孕早期兩者與NT增厚目前尚無明確界定。Scholl等[5]提出胎兒頸部淋巴囊腫合并染色體異常的發(fā)生率約為54.90%，與趙淳等[6]觀點(diǎn)基本相符；Jenewein等[7]表示胎兒水腫與胎兒NT增厚密切相關(guān)，且胎兒水腫組非整倍體異常的發(fā)生率(61.00%)遠(yuǎn)大于非水腫組(10.20%)，從而提出胎兒水腫對胎兒非整倍體異常具有很高的預(yù)測價(jià)值。另外，Gezer等[8]得出胎兒NT增厚、頸部淋巴囊腫及胎兒水腫合并染色體異常的發(fā)生率分別為30.40%、36.80%、34.10%，而胎兒水腫與頸部淋巴囊腫同時(shí)存在時(shí)染色體異常發(fā)生率約為60.00%。本研究中，胎兒頸部淋巴囊腫24例，胎兒水腫28例，均合并染色體異常。Logistic回歸分析結(jié)果兩者未能納入預(yù)測表格，但進(jìn)一步分析得出兩者在染色體陽性組與陰性組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量有限、早期兩者與NT增厚界定不明確等有關(guān)。兩者染色體異常率均為100%，大部分同時(shí)合并NT增厚(圖4～6)。故高度提示，孕早期頸部淋巴囊腫/胎兒水腫常可能合并NT增厚和/或染色體異常。因此常規(guī)篩查中除測量NT，還應(yīng)加強(qiáng)對胎兒頸部淋巴囊腫及胎兒水腫的識別，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)全面篩查是否合并其他超聲指標(biāo)或結(jié)構(gòu)畸形，指導(dǎo)臨床決策。

圖1 巨膀胱聲像圖 圖2 全前腦聲像圖 圖3 單臍動(dòng)脈聲像圖

圖4 NT增厚聲像圖 圖5 全身水腫合并NT增厚聲像圖 圖6 胎兒頸部淋巴囊腫合并NT增厚聲像圖

我院曾通過大樣本量回顧性分析[9]提出，胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常與染色體異常相關(guān)，與Westin等[10]觀點(diǎn)一致。本研究中，孕早期胎兒心臟結(jié)構(gòu)異常共檢出3例，均合并染色體異常，提示當(dāng)孕早期超聲篩查發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常時(shí)，應(yīng)高度警惕，并注意聯(lián)合血清學(xué)等其他檢查結(jié)果，及早指導(dǎo)臨床進(jìn)行染色體相關(guān)檢查。但本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示心臟結(jié)構(gòu)異常在染色體陽性組與陰性組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其與染色體異常無明顯相關(guān)性。這可能與孕早期心臟結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育完善，胎兒篩查心臟識別困難、易漏診，及樣本量較少等有關(guān)，與耿秋瑩等[11]的研究結(jié)果相符一致。

本研究中，胎兒CRL減小共7例，5例合并染色體異常(5/7，71.40%)，其中18-三體3例，21-三體1例，重復(fù)片段1例。有研究[12]提出，染色體數(shù)目異常的胎兒的生長發(fā)育特點(diǎn)多與異常的染色體號數(shù)有關(guān)，該結(jié)論可能對預(yù)測18-三體有一定臨床意義，而對13-三體和21-三體無明顯價(jià)值。結(jié)合本研究結(jié)果，CRL減小可能與染色體異常，尤其是18-三體有一定關(guān)聯(lián)，具體是否關(guān)聯(lián)、關(guān)聯(lián)因素及相關(guān)性等還有待大樣本多中心的進(jìn)一步探究。

部分學(xué)者[13-15]認(rèn)為心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲與染色體異常有關(guān)，尤其是三倍體異常。Bradley等[16-17]則提出二者無明確相關(guān)性，不能作為侵入性檢查的因素。另有研究[4]認(rèn)為，心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲對染色體異常的陽性預(yù)測值較小，不應(yīng)作為染色體核型分析的獨(dú)立指標(biāo)，與本研究結(jié)論基本一致。

綜上所述，孕早期篩查項(xiàng)目主要為NT的標(biāo)準(zhǔn)測量，其是孕早期預(yù)測染色體異常最靈敏的超聲標(biāo)記。一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷咨詢。而發(fā)現(xiàn)胎兒頸部淋巴囊腫、水腫、心臟結(jié)構(gòu)異常等標(biāo)記時(shí)，也應(yīng)高度警惕，結(jié)合血清學(xué)檢查、超聲復(fù)查等進(jìn)一步評估，指導(dǎo)臨床是否進(jìn)行進(jìn)一步的有創(chuàng)檢查。但若僅表現(xiàn)為心室點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、單臍動(dòng)脈、腎盂擴(kuò)張等，可結(jié)合孕婦高危因素、血清學(xué)檢查等綜合判斷，避免盲目的有創(chuàng)性染色體檢查或引產(chǎn)。

目前我國孕早期的超聲篩查仍未普遍開展，超聲篩查技術(shù)、指標(biāo)及產(chǎn)前咨詢等均有待提高與改善。未來對大樣本規(guī)范化、多標(biāo)記、多中心的進(jìn)一步探討，將會(huì)為孕婦提供預(yù)測染色體異常的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估。

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Quantized ultrasonic makers of first trimester in prediction of chromosomal abnormalities in fetus

HUWenjie,WUQingqing*,WANGLi,YAOLing,MAYuqing,LIXiaofei,YUESong,WANGJingjing,ZHANGTiejuan,HANJijing,LIANGNa,LIJinghua,ZHANGLina,ZHANGJuan,SUNFuli,PEIYan,ZHANGPuqing

(DepartmentofUltrasound,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China)

Objective To investigate the effective ultrasonic index in the first trimester to screen chromosomal abnormalities. Methods Totally 470 pregnant women in the first trimester were collected, all of them were underwent early ultrasound screening and invasive chromosome examination. The ultrasound images were readed to analyze the relevance and estimate the value between the ultrasound makers and fetal chromosomal abnormalities. Results In all of the 470 pregnant women, 184 cases were with abnormal chromosome (abnormal group) and 286 cases were normal (normal group). In abnormal group, 63 cases were Trisomy 21, 32 cases were Trisomy 18, 4 cases were Trisomy 13, 46 cases were chromosome deformity, 17 cases were Turner syndrome, 19 cases were other sex chromosome abnormalities, 2 cases were other autosomal aneuploidy abnormality, and 1 case were other chromosome abnormality. The number of nuchal translucency (NT) thickening were 93, fetal edema were 28, fetal cervical lymph cyst were 24, the crown-rump length (GRL) decrease were 5, abnormal cardiac structural were 3, acromphalus were 6. In normal group, the cases of NT thickening were 14, the GRL decrease were 2.Logisticregression analysis found that NT thickening was associated with various types of chromosomal abnormalities in the first trimester. The fetal edema (χ2=46.28,P<0.05) and fetal cervical lymph cyst (χ2=39.31,P<0.05) had statistical differences between the abnormal group and normal groups. Conclusion The ultrasound makers has important guiding significance to predict chromosomal abnormalities. The NT thickening, fetal edema and fetal cervical lymph cyst in the first trimester are the most effective predictors.

Ultrasonography, prenatal; First trimester; Ultrasound marker; Chromosome; Relevance

北京市醫(yī)院管理局“登峰”計(jì)劃專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(DFL20151302)、首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)項(xiàng)目(Z141107002514006)、北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(7164259)、北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(XMLX201310)、北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(XMLX201604)。

胡文婕(1991—)，女，湖北襄陽人，在讀碩士。研究方向：婦產(chǎn)科超聲。E-mail： huwenjie1991@126.com

吳青青，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，100026。E-mail： wuqq2007@163.com

2016-08-10

2016-12-11

婦產(chǎn)科影像學(xué)

10.13929/j.1003-3289.201608045

R445.1; R714.15

A

1003-3289(2017)02-0255-05