徐 速， 陳 浩 ， 曾 莉

1．南京中醫(yī)藥大學(xué)鹽城附屬醫(yī)院肛腸科 (鹽城 224001)，2． 南京中醫(yī)藥大學(xué) (南京 210029)，3．東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肛腸科 (南京 210009)

三棱丸方對克羅恩病腸纖維化中血小板活化治療作用的研究*

徐 速1，2， 陳 浩3， 曾 莉2△

1．南京中醫(yī)藥大學(xué)鹽城附屬醫(yī)院肛腸科 (鹽城 224001)，2． 南京中醫(yī)藥大學(xué) (南京 210029)，3．東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肛腸科 (南京 210009)

目的: 觀察三棱丸加減方治療克羅恩病腸纖維化的臨床療效與血小板活化的關(guān)系。方法:將克羅恩病例36例隨機分成兩組，對照組18例采用單純西醫(yī)常規(guī)治療，治療組18例在對照組的基礎(chǔ)上予以三棱丸加減方水煎劑口服，將臨床療效指標(biāo)和血小板活化指標(biāo)進行比較。結(jié)果:治療組克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)、血小板計數(shù)(PLT)及D-二聚體(D-D)，治療前后變化與對照組比較，有統(tǒng)計學(xué)差異;治療組內(nèi)鏡下纖維化改善率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論: 三棱加減方口服可改善克羅恩病腸道腸纖維化狹窄病例的療效與血小板活化，其療效與治療血小板活化相關(guān)。

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)在我國本世紀(jì)以來發(fā)病率明顯上升，增加了約3倍，尤其是其中的克羅恩病(Crohn disease，CD)，治療上缺乏特效性措施，被WHO定為現(xiàn)代難治性疾病。由于腸道炎癥導(dǎo)致的腸纖維化性狹窄是CD常見并發(fā)癥，患者常需要外科手術(shù)干預(yù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前對腸纖維化仍缺乏明確有效的預(yù)防和治療手段，對CD的腸纖維化機制研究及高效低毒藥物的研發(fā)，需求十分迫切。而中醫(yī)藥在治療CD方面具有獨特的優(yōu)勢，發(fā)揮了良好的療效。三棱丸方(三棱、莪術(shù))是清代姚俊的《經(jīng)驗良方》中用于治療因氣滯血瘀所導(dǎo)致的瘀血性閉經(jīng)、腹痛經(jīng)停、積聚、癥瘕等病癥的名方，其組成方藥三棱和莪術(shù)對大鼠的肝纖維化和肺纖維化動物模型抑制和改善作用明顯[2-3]，但在治療CD的腸纖維化性狹窄研究方面的實驗和臨床研究文獻,發(fā)表的還不多見。中醫(yī)名家沈丕安先生擅長治療風(fēng)濕及自身免疫性疾病，在其長期的臨床診療工作中，報道過運用三棱丸方治療CD腹部包塊，獲得了良好的治療效果[4]，其臨床實踐經(jīng)驗給了我們啟發(fā)，所以我們考慮將三棱丸方運用于治療CD腸道纖維化，療效也較為滿意[5]。在之前CD的臨床診治研究中，早已發(fā)現(xiàn)CD患者外周血小板的異常增高與活化，并發(fā)現(xiàn)與CD活動度相關(guān)度較高，可作為CD疾病活動度的一個評估指標(biāo)[6]，在此基礎(chǔ)上，我們研究了血小板活動度與腸纖維化的相關(guān)性，并觀察三棱丸對CD的血小板活動度的抑制作用，總結(jié)如下。

材料與方法

1 一般資料 本研究納入的36例病例來自于2012年1月至2015年12月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)鹽城附屬醫(yī)院門診和住院治療的病例。一共納入患者計20例男性，16例女性，男女比例為5∶4；年齡20～53歲，平均年齡38.6歲，其中以20～45歲最為多見，占72.2%。治療前將患者平均隨機分為兩組(對照組和治療組)，各18例，病例分組有可比性。患者和家屬都表示愿意接受此臨床研究的相關(guān)診療，簽署相關(guān)知情同意文件。診斷標(biāo)準(zhǔn)：炎癥性腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]中符合關(guān)于CD的診斷(世界胃腸病組織WGO)，并表現(xiàn)有下腹部的包塊固定不移者或通過結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)狹窄粘連及纖維化征象如腸壁增厚、部分腸管有擴張等，通過中醫(yī)辨證，證型屬氣滯血瘀者；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)常見證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8](中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷學(xué)分會2008)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CD診斷，并具有腸道纖維化狹窄癥狀體征，經(jīng)中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證的CD患者；具有完全的行為能力，年齡大于18周歲，自愿參加本臨床試驗研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)腸瘺、穿孔、腸梗阻、嚴(yán)重感染、結(jié)直腸腫瘤等并發(fā)癥；并發(fā)有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病，對其生存產(chǎn)生影響，如存在心肺功能不全、肝腎功能不全等情況；處于妊娠或哺乳期的婦女；對所測試藥物過敏或有禁忌證；同時參加了其它的臨床試驗，研究藥物與本研究有沖突的患者；其他不適合參加本臨床試驗的情況。

2 治療方法 治療組和對照組都連續(xù)治療4個月，分析療效。對照組使用硫唑嘌呤(國藥準(zhǔn)字H31021422)2 mg/(kg·d)口服。治療組經(jīng)中醫(yī)辨證為氣滯血瘀證，導(dǎo)致腸腑功能失調(diào)的此證型的患者，除使用對照組治療藥物口服外，加用三棱丸方加減治療。方劑的組成藥物和劑量分別為：三棱、莪術(shù)、蒼術(shù)、炒白術(shù)各10 g，黃連3 g。以上中藥以水共煎，煎至200 ml， 1劑/d，分早晚各1次口服，觀察療效。

3 觀察指標(biāo) 疾病活動性評估：以CD活動指數(shù)簡化CDAI評分評估疾病活動性以及進行療效評價[9]；腸鏡檢查腸黏膜及粘連、狹窄、近端腸管擴張、腸壁增厚改善情況；血小板活動度指標(biāo)：血小板計數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、D-二聚體(D-D)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 改善：臨床相關(guān)的癥狀在治療以后得到減輕或消除，CADI評分降低3分以上，或結(jié)腸鏡下發(fā)現(xiàn)炎癥及狹窄情況得到好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定；無改善：治療后臨床癥狀、內(nèi)鏡下表現(xiàn)無改善，或者CADI評分高于9分，降低沒有達到上列指標(biāo)；如果CADI分值增加高于3分即為復(fù)發(fā)或加重。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗或 Wilcoxon 秩和檢驗；多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療前后兩組CDAI評分變化比較 將兩組病例治療前的CDAI評分互相比較，沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；經(jīng)過一個療程的治療，將兩組病例CDAI評分變化分別比較，治療組病例CADI評分變化高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 治療前后CADI評分比較

注：治療前后評分變化P<0.05

2 治療組和對照組治療前后血小板活化度比較 PLT、MPV、D-D治療前各組評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療前后血小板活化度指標(biāo)，治療組病例積分改善高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 治療前后血小板活化度比較

注:比較治療前后積分變化，治療組與對照組 *P<0.05，△P<0.05

3 治療組和對照組治療前后內(nèi)鏡下改善率比較 內(nèi)鏡下潰瘍、粘連、狹窄、近端腸管擴張、腸壁增厚情況的變化：治療6月后，治療組18例中有13例病例腸道潰瘍愈合，腸道纖維化情況改善；對照組有10例病例腸道潰瘍愈合，腸道纖維化狹窄改善例數(shù)治療組較對照組增加，治療組改善情況優(yōu)于對照組，但兩組之間有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。

表3 治療前后內(nèi)鏡下療效比較

注:與對照組相比，χ2=1.750，P>0.05

4 治療組和對照組治療前后血小板活化度與CDAI相關(guān)性分析 將治療組和對照組治療前后血小板計數(shù)變化與CDAI評分變化作相關(guān)性分析，結(jié)果表明：治療組的CDAI變化與PLT變化相關(guān)系數(shù)為0.506，相關(guān)性較好；對照組的CDAI變化與PLT變化相關(guān)系數(shù)為0.228，相關(guān)性一般。

討 論

CD是一種慢性的非特異性肉芽腫性炎癥，目前的病因還沒有明確，通常和免疫因素相關(guān)，常引起較為嚴(yán)重的癥狀或病情，其中之一即為腸道狹窄。因為炎癥反復(fù)對腸壁的刺激，形成了腸壁全層的纖維化，最后造成腸道的狹窄，甚至腸道的梗阻，其中有很多患者被迫接受手術(shù)治療干預(yù)，以解決此類并發(fā)癥。現(xiàn)今臨床上治療CD的主要目的僅是控制疾病的發(fā)作，誘導(dǎo)疾病的緩解，控制本病反復(fù)發(fā)作。常用藥物有美沙拉嗪、免疫抑制劑、生物制劑等。其中的免疫抑制劑諸如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等，硝基咪唑類抗生素(甲硝唑、替硝唑等)藥物及生物制劑雖然具備一些治療纖維化的功能，然而目前尚無預(yù)防和治療主要針對腸纖維化的藥物，而且很多西醫(yī)治療CD的藥物有較大的毒副作用，本項研究使用活血化瘀的中藥復(fù)方三棱丸結(jié)合免疫抑制劑治療，目的在于希望能夠達到提高治療的效果，盡量能夠延長緩解期的時間，同時能避免或減輕西藥的毒副作用，從而將手術(shù)治療CD腸道狹窄的比率降低，減輕患者痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

中藥藥理研究顯示，三棱丸復(fù)方對肝、肺、腎等多器官的纖維化改變有抑制或逆轉(zhuǎn)作用；其中主要藥物組成之一莪術(shù)中含有姜黃素成分，可以通過多種機制和途徑介導(dǎo)發(fā)揮其治療纖維化作用?，F(xiàn)有的部分研究已證實了姜黃素對IBD有確實的治療纖維化的作用，然而治療作用的機制，還沒有完全明確，仍待進一步深入研究來闡明[10]。三棱丸方在預(yù)防和治療CD腸纖維化性狹窄的并發(fā)癥方面，是一種極富前景的中藥復(fù)方[11-12]。

在本研究中，中藥三棱丸加減方聯(lián)合西藥治療CD腸纖維化，與單獨的西藥治療比較，能夠降低CD患者的CDAI評分、血小板活動性指數(shù)、D二聚體指數(shù)，提高內(nèi)鏡下纖維化改善率，療效優(yōu)于單純西藥治療。同時我們發(fā)現(xiàn)，治療組的血小板計數(shù)與CD治療后CDAI評分的變化相關(guān)性較好，但對照組相關(guān)性一般，且CDAI評分與D-D、MPV的變化無相關(guān)性，所以我們認(rèn)為，三棱丸對CD腸纖維化狹窄改善的治療，與對血小板活化的治療作用有關(guān)。但因為研究的時間相對比較短，沒有能夠較長時間詳細(xì)隨訪患者的腸道纖維化進程，雖然CD的發(fā)病率逐年升高，但是從總體來說CD還是屬于較為少見的疑難病，發(fā)病率較低，所以病例數(shù)量相對偏少，有部分?jǐn)?shù)據(jù)缺乏統(tǒng)計學(xué)比較意義，如CDAI評分變化與MPV、D-D治療前后變化的相關(guān)性，今后需加大樣本量繼續(xù)臨床研究，進一步明確三棱丸治療腸纖維化狹窄與血小板活化之間的關(guān)系。不僅如此，關(guān)于此研究還應(yīng)合理使用先進的科技手段，例如細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)，從分子、基因、細(xì)胞等角度的微觀層面，研究和探討CD疾病發(fā)病的機制及中藥復(fù)方治療的機理，為臨床實踐研究提供理論依據(jù)。

[1] Lu K, Hunt S. Surgical management of Crohn's disease[J]. Surg Clin North Am, 2013, 93(1): 167-185.

[2] Wu S, Lin Y, Chu C,etal. Curcumin or saikosa ponin a improves hepatic antioxidant capacity and protects against CCl4-induced liver injury in rats[J]. J Med Food,2008,11(2):224-229.

[3] 王英豪, 姚 欣, 邱頌平,等.三棱和莪術(shù)對肺纖維化大鼠肺組織細(xì)胞凋亡的影響[J].福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011,21(4):28-37.

[4] 沈丕安. 以活血化瘀為主治療腹腔內(nèi)炎性腫塊2例[J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 1981,10:31.

[5] 徐 速，陳 浩，曾 莉. 三棱丸方加減治療克羅恩病腸道纖維化36例療效觀察[J]. 結(jié)直腸肛門外科, 2014, 20(6):433-434.

[6] Zubcevic N, Mesihovic R, Zubcevic S. Usefulness of laboratory data in estimation of Crohn’s disease activity[J]. Med Arh, 2010, 64: 33-36.

[7] Bernstein CN,Fried M,Krabshuis JH,etal.World Gastroenterology Organization Practice Guidelines for the diagnosis and magagement of IBD in 2010[J].Inflamn Bowel Dis,2010,16(1):112-124.

[8] 中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)診斷學(xué)分會.中醫(yī)常見證診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2008,28(6):3-10.

[9] Harvey R, Bradshaw J. A simple index of Crohn’s disease activity[J]. Lancel,1980,1(8187):514.

[10] 朱梅影,陳維雄. 姜黃素治療炎癥性腸病的研究進展[J].胃腸病學(xué)，2010,15(11):696-698.

[11] 徐 速，曾 莉 .三棱丸方干預(yù)克羅恩病大鼠腸壁纖維化的作用研究 [J].遼寧中醫(yī)雜志 ,2016,59(10 ): 178-181.

[12] 邱才煒， 徐曉玉，?；埒P . 三棱丸抗炎鎮(zhèn)痛作用研究 [J].中藥藥理與臨床 , 2008,24(5) : 7-10.

(收稿：2016-08-16)

Effect on the treating intestinal fibrosis of Crohn's disease in platelet activation by Sanleng pill

Xu Su，Chen Hao,Zeng Li.

Department of Colorectal Surgery, the Yancheng Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine(Yancheng 224001)

Objective:To observe the relationship between clinical curative effect and platelet activation treating intestinal fibrosis of Crohn's disease by Sanleng pill. Methods: 36 patients with Crohn’s disease were randomly divided in two groups. The 18 patients in the control group were managed with regular measures in western medicine, while the 18 patients in the treatment group received additional Sanleng pill decoction orally. Therapeutic effects and the platelet activation index were compared. Results: Compared to the control group, in the treatment group, the Crohn's disease activity index (CDAI), platelet count (PLT) and D dimer (D-D) changes before and after treatment, there was statistically significant difference (P<0.05), the improvement rate of endoscopic fibrosis in treatment group was higher than the control group, but no statistical significance. Conclusion: Sanleng pill orally can improve the clinical curative effect of patients with stenosis of intestinal fibrosis of Crohn's disease and platelet activation, which is related to the treatment of platelet activation.

Crohn disease/ traditional Chinese medicine therapy @ Sanleng pill

*國家中醫(yī)臨床研究基地項目(JD201527)

Crohn病/ 中醫(yī)藥療法 @三棱丸

R574

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.003

江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計劃項目(KYLX15_0990)

△通訊作者