魏廣民，周文波△，武 倫，魏 英，張 睿

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院：1.肝膽胰甲狀腺外科；2.實(shí)驗(yàn)中心；3.病理科，湖北十堰 442000)

論著·臨床研究

CyclinD1和Bax在甲狀腺微小乳頭狀癌中的表達(dá)及意義*

魏廣民1，周文波1△，武 倫1，魏 英2，張 睿3

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院：1.肝膽胰甲狀腺外科；2.實(shí)驗(yàn)中心；3.病理科，湖北十堰 442000)

目的 探究細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)和B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白(Bax)蛋白在甲狀腺微小乳頭狀癌中的表達(dá)及其價(jià)值。方法 選取2014年1月至2015年6月該院病理科存檔的甲狀腺疾病手術(shù)病例石蠟標(biāo)本，應(yīng)用免疫組織化學(xué)(MaxvisionTM/HRP免疫組織化學(xué)染色法)，以單克隆抗體兔抗人CyclinD1和鼠抗人Bax標(biāo)記檢測72例甲狀腺微小乳頭狀癌、65例腺瘤組織和60例癌旁甲狀腺正常組織，觀察不同甲狀腺組織中CyclinD1和Bax蛋白表達(dá)情況。結(jié)果 CyclinD1蛋白表達(dá)在甲狀腺微小乳頭狀癌中的陽性率為79.17%，與腺瘤組織(χ2=14.730，P<0.01)、癌旁甲狀腺正常組織(χ2=80.404，P<0.01)的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其與患者年齡、性別及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。Bax蛋白表達(dá)在甲狀腺微小乳頭狀癌中的陽性率為66.67%，與腺瘤中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與癌旁甲狀腺正常組織的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)(χ2=4.598，P<0.05)，與患者年齡、性別無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。甲狀腺微小乳頭狀癌中CyclinD1與Bax蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)聯(lián)(χ2=11.463，r=0.435，P<0.01)。結(jié)論 CyclinD1和Bax蛋白在甲狀腺微小乳頭狀癌中高表達(dá)，與甲狀腺微小乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測有助于對(duì)甲狀腺微小乳頭狀癌的診斷。

甲狀腺微小乳頭狀癌；cyclinD1；Bax；免疫組織化學(xué)

甲狀腺腫瘤是內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中較為多見的腫瘤之一，而甲狀腺乳頭狀癌是最多見的甲狀腺惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率呈逐步升高的趨勢[2]。直徑小于或等于1 cm的甲狀腺乳頭狀癌為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroidmicrocarcinoma，PTMC)[3]。目前PTMC發(fā)病率約占甲狀腺乳頭狀癌的50%[4]。臨床上PTMC高腫瘤分期、甲狀腺外轉(zhuǎn)移、淋巴管侵襲及轉(zhuǎn)移的病例較多。PTMC的發(fā)生、發(fā)展受多種癌基因、凋亡基因的調(diào)控。文獻(xiàn)報(bào)道，細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)基因與甲狀腺腫瘤的出現(xiàn)有緊密關(guān)聯(lián)[5]。細(xì)胞周期調(diào)控基因CyclinD1表達(dá)蛋白對(duì)G1期向S期轉(zhuǎn)換有調(diào)控作用，其可致細(xì)胞增殖周期異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡受到抑制[6]。細(xì)胞凋亡存在于腫瘤發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中，與腫瘤的生長密切相關(guān)[7]。Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)是B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)基因家族中促凋亡基因的代表[8]。本試驗(yàn)研究甲狀腺良惡性組織中Bax蛋白表達(dá)情況，以探索細(xì)胞凋亡所發(fā)揮的作用。PTMC細(xì)胞增殖與凋亡進(jìn)程中，CyclinD1與Bax蛋白表達(dá)有無關(guān)聯(lián)，值得探索。本文應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)，探究CyclinD1和Bax蛋白表達(dá)在甲狀腺良、惡性腫瘤中發(fā)生、發(fā)展的意義，以及兩者之間有無關(guān)聯(lián)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年6月在本院肝膽胰甲狀腺外科治療的甲狀腺疾病手術(shù)病例(有完備病例材料的病理科存檔蠟塊)。PTMC 72例(甲狀腺乳頭狀癌組)，其中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例；男25例，女47例；平均年齡(45.1±8.16)歲。良性腫瘤65例全數(shù)為甲狀腺腺瘤(甲狀腺腺瘤組)，其中男20例，女45例；平均年齡(52.3±11.75)歲。癌旁甲狀腺正常組織60例(癌旁甲狀腺正常組織組)，其中男18例，女42例；平均年齡(47.6±10.55)歲。全部病例標(biāo)本均經(jīng)手術(shù)和病理學(xué)證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：遵照PTMC的診斷標(biāo)準(zhǔn)腫瘤直徑小于或等于1 cm；所選組織中均帶有癌旁組織；術(shù)前無放化療和免疫治療病史。經(jīng)病理檢查確診，72例PTMC未發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌浸潤。標(biāo)本遵照常例取材、固定、石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)試劑 即用型CyclinD1兔抗人單克隆抗體(克隆號(hào)SP4，產(chǎn)品編號(hào)RMA-0541),即用型Bax鼠抗人單克隆抗體(克隆號(hào)2D2，產(chǎn)品編號(hào)MAB-0254),EDTA抗原修復(fù)液(pH=9.0，產(chǎn)品編號(hào)MVS-0098/0099),即用型快捷免疫組織化學(xué)MaxvisionTM/HRP檢測試劑盒(產(chǎn)品編號(hào)Kit-5030),二氨基聯(lián)苯胺法(DAB)染色試劑盒(產(chǎn)品編號(hào)Kit-0016)均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.2.2 試驗(yàn)方法 用免疫組織化學(xué)(MaxvisionTM/HRP免疫組織化學(xué)染色法)檢測CyclinD1、Bax蛋白表達(dá)情況，嚴(yán)格遵照試劑盒說明書操作。具體操作步驟包括：(1)石蠟切片脫蠟、水化，自來水沖洗；(2)抗原EDTA熱修復(fù)，磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗3次，每次3 min；(3)3%的雙氧水孵育10 min，PBS沖洗3次，每次3 min；(4)去除PBS，切片上滴加第一抗體，4 ℃過夜，PBS沖洗3次，每次3 min；(5)去除PBS，切片上滴加MaxvisionTM/HRP試劑，室溫孵育15 min，PBS沖洗3次，每次3 min；(6)去除PBS，切片上滴加新鮮配制的DAB顯色試劑顯色；(7)自來水沖洗終止顯色，蘇木素復(fù)染，1%鹽酸乙醇分化，PBS返藍(lán)，切片經(jīng)梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封固。以PBS替換一抗作為陰性空白對(duì)照，以邁新生物公司提供的陽性對(duì)照切片做陽性對(duì)照。

1.2.3 試驗(yàn)判定標(biāo)準(zhǔn) 用已知陽性片作為陽性對(duì)照，PBS緩沖液替換一抗當(dāng)作陰性對(duì)照。每一張切片選取有意義的10個(gè)高倍鏡視野，每單個(gè)視野統(tǒng)計(jì)100個(gè)腫瘤細(xì)胞中的陽性細(xì)胞數(shù)量。由病理科兩位醫(yī)生用雙盲的方法，對(duì)所有的片子進(jìn)行觀察。CyclinD1陽性指細(xì)胞核中呈現(xiàn)出淡黃、棕黃或棕褐色顆粒，不著色或著色淺且不特異者為(一)。以陽性細(xì)胞或陽性細(xì)胞數(shù)小于10%為(一)，以陽性細(xì)胞數(shù)大于或等于10%為(+)。Bax陽性指細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)中呈現(xiàn)出淡黃、棕黃或棕褐色顆粒，不著色或著色淺且不特異者為(一)。以陽性細(xì)胞或陽性細(xì)胞數(shù)小于10%為(一)，以陽性細(xì)胞數(shù)大于或等于10%為(+)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 17.0軟件對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)行分析統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法檢驗(yàn)，同時(shí)應(yīng)用Pearson列聯(lián)系數(shù)分析闡明二者關(guān)聯(lián)性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CyclinD1在甲狀腺良、惡性組織中的蛋白表達(dá) CyclinD1陽性表達(dá)部位定位于細(xì)胞核(圖1)，其在甲狀腺乳頭狀癌組、甲狀腺腺瘤組、癌旁甲狀腺正常組織組中陽性表達(dá)率為79.17%、47.69%、0%。甲狀腺乳頭狀癌組CyclinD1蛋白表達(dá)高于甲狀腺腺瘤組(χ2=14.730，P<0.01)、癌旁甲狀腺正常組(χ2=80.404，P<0.01)；甲狀腺腺瘤組CyclinD1蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組(χ2=35.538，P<0.01)，見表1。

2.2 Bax在甲狀腺良、惡性組織中的蛋白表達(dá) Bax陽性表達(dá)部位定位于胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)(圖1)，其在甲狀腺乳頭狀癌組、甲狀腺腺瘤組、癌旁甲狀腺正常組織組中陽性表達(dá)率順次為66.67%、52.31%、0%。甲狀腺乳頭狀癌組Bax蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組(χ2=60.009，P<0.01)；甲狀腺乳頭狀癌組Bax蛋白表達(dá)與甲狀腺腺瘤組比較，表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.931，P>0.05)；甲狀腺腺瘤組Bax蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組(χ2=40.510，P<0.01)，見表1。

2.3 PTMC中CyclinD1 、Bax蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系 CyclinD1蛋白的表達(dá)與患者性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)性(χ2=0.016、1.317、0.024，P>0.05)。Bax蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.598，P<0.05)，與患者性別、年齡無明顯關(guān)聯(lián)性(χ2=1.961、10.113，P>0.05)，見表2。

2.4 PTMC中CyclinD1與Bax蛋白表達(dá)的相關(guān)性 PTMC中，Pearson分析檢測得出CyclinD1和Bax蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)聯(lián)(P<0.01)，見表3。

A:Bax蛋白在PTMC中表達(dá);B：CyclinD1蛋白在PTMC中表達(dá);C:Bax蛋白在甲狀腺腺瘤中表達(dá);D:CyclinD1蛋白在甲狀腺腺瘤中表達(dá)。

圖1 MaxvisionTM/HRP免疫組織化學(xué)染色法(×200) 表1 CyclinD1和Bax蛋白在3組中表達(dá)

表2 PTMC中CyclinD1 、Bax蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系

表3 PTMC中CyclinD1與Bax蛋白表達(dá)的相關(guān)性分析

3 討 論

環(huán)境與遺傳中的致癌因素，以共同或者序貫的方式對(duì)細(xì)胞基因組DNA產(chǎn)生非致命的打擊損傷。一定程度上DNA的損傷，能激活原癌基因和引起凋亡基因的異常表達(dá)，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞產(chǎn)生紊亂變化。損傷基因組DNA未及時(shí)修復(fù)，突變基因積累可致細(xì)胞癌變[9]。原癌基因是細(xì)胞增生、分化的重要調(diào)控元件,如細(xì)胞周期調(diào)控蛋白CyclinD1[10]。CyclinD1是由CCNDI基因編碼的原癌基因，基因定位于染色體11q13，全長約120 kbp，編碼295個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)，相對(duì)分子質(zhì)量為34×103[11]。細(xì)胞周期調(diào)控蛋白CyclinD1通過與CDK4或CDK6結(jié)合形成CyclinD1-CDK4或CyclinD1-CDK6復(fù)合物,該復(fù)合物磷酸化關(guān)鍵底物Rb基因，Rb結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子E2F獲得釋放[12]，調(diào)控加速G1向S期轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，增強(qiáng)DNA轉(zhuǎn)錄,致細(xì)胞周期縮短,細(xì)胞增殖速度加快[13]。

司海燕等[5]研究CyclinD1蛋白表達(dá)在甲狀腺乳頭狀癌(79.2%)、甲狀腺良性病變(27.5%)、正常甲狀腺組織(0%)中的結(jié)果與本試驗(yàn)結(jié)果基本一致。 CyclinD1蛋白在甲狀腺腫瘤組織中表達(dá)較強(qiáng)，提示甲狀腺腫瘤組織較甲狀腺正常組織的細(xì)胞增殖速度快。甲狀腺乳頭狀癌組CyclinD1蛋白表達(dá)高于甲狀腺腺瘤組、癌旁甲狀腺正常組織組；甲狀腺腺瘤組CyclinD1蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組，提示細(xì)胞增殖速度隨著甲狀腺組織惡性程度增加而增快。CyclinD1蛋白的表達(dá)與PTMC患者年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)性，張曉亮等[10]報(bào)道未發(fā)現(xiàn)CyclinD1蛋白與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系，與本試驗(yàn)結(jié)果基本一致，提示CyclinD1蛋白表達(dá)與PTMC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

腫瘤的出現(xiàn)，除去原癌基因的驅(qū)動(dòng),細(xì)胞凋亡基因的反常表達(dá)也有著關(guān)鍵性的作用。Bax基因是Bcl-2基因家族中的促凋亡基因，Bcl-2基因則抑制細(xì)胞凋亡。正常細(xì)胞內(nèi)Bcl-2和Bax保持動(dòng)態(tài)平衡，如Bcl-2基因表達(dá)蛋白相對(duì)增多，細(xì)胞處于存活狀態(tài)；相反，Bax基因表達(dá)蛋白相對(duì)增多，細(xì)胞將要開啟細(xì)胞凋亡閘門。細(xì)胞接受信號(hào)刺激后，Bax/Bcl-2的比值變化對(duì)細(xì)胞繼續(xù)存活或者凋亡，起著關(guān)鍵性的作用[14]。(1)Bax蛋白將從細(xì)胞質(zhì)遷徙到線粒體，以BH3結(jié)構(gòu)域識(shí)別線粒體膜上Bcl-2蛋白，聯(lián)系產(chǎn)生非同源二聚體，起抗凋亡的效用；(2)游離的Bax蛋白互相聯(lián)系產(chǎn)生同源二聚體，并從胞液遷徙到線粒體膜上，插入線粒體外膜后并形成孔道，增加線粒體膜的滲透性，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)，并開啟細(xì)胞凋亡程序閘門，激活下游Caspase瀑布反應(yīng)，最終致細(xì)胞凋亡[15]。因此，Bax基因是凋亡途徑中的關(guān)鍵控件。

本試驗(yàn)蛋白陽性表達(dá)率與成克倫[16]報(bào)道Bax蛋白表達(dá)在甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤中的結(jié)果基本一致。Bax蛋白在甲狀腺腫瘤組織中表達(dá)較強(qiáng)，提示甲狀腺腫瘤組織較甲狀腺正常組織的細(xì)胞凋亡速度快。甲狀腺乳頭狀癌組Bax蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組；甲狀腺乳頭狀癌組Bax蛋白表達(dá)與甲狀腺腺瘤組比較，表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；甲狀腺腺瘤組Bax蛋白表達(dá)高于癌旁甲狀腺正常組織組。甲狀腺乳頭狀癌組與甲狀腺腺瘤組中Bax蛋白表達(dá)較強(qiáng)，且甲狀腺乳頭狀癌組與甲狀腺腺瘤組無明顯差異，癌旁甲狀腺正常組織組無表達(dá)；說明甲狀腺乳頭狀癌組與甲狀腺腺瘤組凋亡速度差異無明顯，甲狀腺腫瘤組織較甲狀腺正常組織的細(xì)胞凋亡速度快。提示Bax蛋白表達(dá)與PTMC的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。Bax蛋白的表達(dá)與PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)，與患者年齡、性別無明顯關(guān)聯(lián)性，提示Bax蛋白表達(dá)與PTMC的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)。

在PTMC中CyclinD1和Bax蛋白高表達(dá)，且CyclinD1和Bax蛋白表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)聯(lián)，提示兩者可能共同參與PTMC的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。甲狀腺腫瘤細(xì)胞生長到一定程度，其增殖和凋亡維持相對(duì)平衡，高度惡性腫瘤細(xì)胞增殖速度增快，其凋亡速度亦增快[17]。然而，CyclinD1和Bax基因的具體協(xié)同作用機(jī)制，目前還未闡明，需要下一步繼續(xù)深入探究。

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Expression and significance of CyclinD1 and Bax in papillary thyroid microcarcinoma*

WeiGuangmin1,ZhouWenbo1△,WuLun1,WeiYing2,ZhangRui3

(1.DepartmentofLiverGallbladderPancreasThyoidSurgery;2.DepartmentofExperimentalCenter;3.DepartmentofPathology,AffiliatedDongfengHospital,HubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China)

Objective To explore the expression and value of CyclinD1 and Bax in papillary thyroid microcarcinoma.Methods The paraffin embedded specimens of thyroid diseases archived in the pathology department of our hospital from January 2014 to June 2015 were randomly selected.Expression of CyclinD1 and Bax were detected in 72 cases of papillary thyroid microcarcinoma,60 cases of paracancerous normal tissue and 65 cases of adenoma by using the monoclone antibody rabbit anti-CyclinD 1 and rat anti-Bax labeling.Results The positive rate of CyclinD1 protein expression in papillary thyroid microcarcinoma was 79.17%,the difference in the expression between adenoma tissue and paracancerous normal tissue was statistical significant (χ2=80.404,χ2=14.730,P<0.01),which had no obvious correlation with the patient′ s age,gender and lymph node metastasis(P>0.05).The positive rate of Bax protein expression in papillary thyroid microcarcinoma was 66.67%,its difference with adenoma was not obvious(P>0.05),but its difference with paracancerous normal tissue had statistical significance(P<0.01),which had correlation with lymph node metastasis(χ2=4.598，P<0.05),while had no obvious correlation with the patient′ s age and gender(P>0.05).The CyclinD1 expression in papillary thyroid microcarcinoma was positively correlated with the Bax protein expression (χ2=11.463,r=0.435,P<0.01).Conclusion CyclinD1 and Bax protein are highly expressed in papillary thyroid microcarcinoma,which is related with the occurrence and development of papillary thyroid microcarcinoma.Their combined detection is conducive to diagnose papillary thyroid microcarcinoma.

papillary thyroidmicrocarcinoma;Cyclind1;Bax;immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.03.012

湖北省科學(xué)技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(2014CFB310)；湖北省教育廳青年人才項(xiàng)目(Q20162112)。 作者簡介：魏廣民(1987-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事肝膽胰甲狀腺外科方面研究?！?/p>

R736.1

A

1671-8348(2017)03-0325-04

2016-07-06

2016-09-30)