沈杰+周蓉+徐雅虹+韓琳+沈悅恬+姚峰+陳希+馮雪芳

摘要：目的探討職業(yè)性鉛接觸人群尿液中腎損傷情況。方法 以來我院體檢176名鉛作業(yè)個(gè)人作為鉛接觸組，按鉛接觸時(shí)間分為3個(gè)亞組；同時(shí)納入性別、年齡匹配的無鉛接觸的健康人群176名作為對(duì)照組；檢測(cè)腎功能、血電解質(zhì)、尿微量白蛋白、α1微球蛋白、β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶；進(jìn)行分組比較分析。結(jié)果 四組人群相比年齡構(gòu)成無明顯差異（P>0.05）；四組人群血鉛檢查水平均未達(dá)到鉛中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但鉛接觸人群的血鉛較對(duì)照組人群均有明顯升高（P<0.01）；四組人群的血肌酐、尿素氮、電解質(zhì)、尿酸、尿微量白蛋白、α1微球蛋白均無明顯差異（P>0.05）；鉛接觸人群的尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、β2微球蛋白明顯升高（P<0.05）；鉛接觸人群中的血胱抑素C較對(duì)照組升高（P<0.05）。結(jié)論 輕度血鉛升高即可對(duì)腎臟造成損害，提醒我們應(yīng)加強(qiáng)防范。

關(guān)鍵詞：鉛，腎損傷

鉛是一種腎毒性物質(zhì)，體內(nèi)的鉛主要由腎臟排出，近端腎小管上皮細(xì)胞是鉛毒性損害的主要靶點(diǎn)，早期為近曲腎小管重吸收功能障礙，中期則可出現(xiàn)腎小管萎縮，晚期可出現(xiàn)慢性腎功能衰竭[1，-2]。因此，應(yīng)及早明確鉛接觸人群有無腎損傷，及時(shí)停止接觸，阻止向慢性不可逆的腎損傷發(fā)展。但早期臨床表現(xiàn)隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，本文本研究通過研究職業(yè)性鉛接觸人群腎損傷情況，為臨床鉛性腎病的防治提供相關(guān)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本組資料文收集了2014年5月至—2016年5月來?xiàng)钇轴t(yī)院我院體檢的176名鉛作業(yè)工人作為鉛接觸組，所有鉛作業(yè)嚴(yán)格按照《鉛作業(yè)安全衛(wèi)生規(guī)程》[3]；鉛作業(yè)工齡1～48月；按鉛作業(yè)工齡分為鉛接觸1組（1～6個(gè)月），鉛接觸2組（6～12個(gè)月），鉛接觸3組（>12個(gè)月）。同時(shí)納入性別、年齡匹配的無鉛接觸的健康人群176名作為對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）>18 歲以上成人，；（2）無急慢性腎損傷病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有急性感染及炎癥表現(xiàn)，有；（2）腫瘤病史，；（3）肝功能異常者，；（4）女性月經(jīng)期。

1.2觀察指標(biāo)：

1.2.1對(duì)鉛接觸工人進(jìn)行問卷調(diào)查，內(nèi)容包括性別、年齡、工種，預(yù)防情況，鉛接觸時(shí)間，職業(yè)病史，有無血尿鉛增高史、，驅(qū)鉛史，有無鉛中毒時(shí)各系統(tǒng)臨床癥狀、，慢性病史、吸煙史。

1.2.2監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括：

①血鉛濃度；

②尿微量白蛋白（urinary mricoalbumin，UMA）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase， NAG）、α1-微球蛋白（α1–microglobulin， α1- MG）、β2-微球蛋白（β2–microglobulin，β2- MG），、上述指標(biāo)均采用尿肌酐校正。

③血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、胱抑素C（Cystatin C）、血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）。

1.3 標(biāo)本留取

1.3.1 尿樣標(biāo)本收集和分析收集清晨第一次第1次尿液（中段尿）5 mLl，2000×g離心15 min后收集上清液，采用比色法測(cè)定尿NAG，免疫比濁法測(cè)定尿UMA、α1-MG、β2-MG，酶法測(cè)尿肌酐。

1.3.2 血樣標(biāo)本收集和分析取受試者清晨空腹靜脈血，用石墨爐原子吸收光譜法測(cè)定血鉛濃度，采用酶法測(cè)Scr、BUN、UA，采用免疫透射比濁法測(cè)定CysC，采用離子選擇電極法測(cè)K+、Na+、Cl-、Ca++、P、CO2CP。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS1 9. 0 統(tǒng)計(jì)軟件處理，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（ ±s）表示，非正態(tài)分布資料采用M（1/4，3/4）表示；正態(tài)分布資料組間比較采用t檢驗(yàn)，構(gòu)成比之間比較采用卡方檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組人群基線值比較

鉛接觸者人群176例，其中鉛接觸1組62人，鉛接觸2組58人，鉛接觸3組56例，對(duì)照組176例。鉛接觸人群各亞組之間及與對(duì)照組相比年齡構(gòu)成無明顯差異（P>0.05）；性別構(gòu)成無明顯差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），（P>0.05，F(xiàn)=0.950，F(xiàn)a/b=0.403，F(xiàn)a/c=0.279，F(xiàn)a/d=0.721，F(xiàn)b/d=1.044，F(xiàn)b/c=0.024，F(xiàn)c/d=0.787）；性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，2=0.011，2a/b=0.031，2a/c=0.0004，2a/d=0.02，2b/c=0.036，2b/d=0.006，2c/d=0.025），見表1。鉛接觸人群接觸鉛時(shí)間1～～48月。

2.2 各組人群的血鉛情況

四組人群血鉛均未達(dá)到鉛中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[54]；鉛接觸人群各亞組的血鉛較對(duì)照組均有明顯升高（P<0.01，Z=-8.269，Za/d=-5.358，Zb/d=-6.518，Zc/d=-5.750）（P<0.01），但隨著鉛接觸時(shí)間增加，血鉛濃度無明顯差異差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，Za/b=-1.331，Za/c=-0.469，Zb/c=-0.792）（P>0.05），；見表2。

鉛接觸各亞組與對(duì)照組相比，血肌酐、尿酸、尿素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無明顯差異（P>0.05，F(xiàn)肌酐=0.006，F(xiàn)尿酸=1.341，F(xiàn)尿素=0.003）（P>0.05）；鉛接觸各組血胱抑素C較對(duì)照組明顯升高（P<0.01，F(xiàn)=200.286，F(xiàn)a/d=211.341，F(xiàn)b/d=192.767，F(xiàn)c/d=62.528）（P<0.01），各亞組之間胱抑素C無明顯差異（Fa/b=0.382，F(xiàn)a/c=9.813，F(xiàn)b/c=7.006），見表3。見表3。

2.4 各組人群的電解質(zhì)指標(biāo)

鉛接觸各亞組與對(duì)照組相比及各亞組間，血鉀、鈉、氯、鈣、磷、二氧化碳結(jié)合力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.5各組人群尿中腎損傷標(biāo)志物（尿肌酐校正后）

鉛接觸各亞組與對(duì)照組比較，尿NAG明顯升高（P<0.01），尿β2-MG升高（P<0.05）但各亞組之間無明顯差異；尿微量白蛋白、α1-MG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。鉛接觸各亞組與對(duì)照組比較，尿NAG明顯升高（P<0.01，Z=-7.563，Za/d=-6.694，Zb/d=-5.766，Zc/d=-3.634），尿β2-MG升高（P<0.05， Z=-4.039，Za/d=-3.162，Zb/d=-2.582，Zc/d=-2.850）但各亞組之間無明顯差異（NAG Za/b=-1.766，Za/c=-1.620，Zb/c=-1.452，β2-MG Za/b=-0.117，Za/c=-0.369，Zb/c=-0.138）；尿微量白蛋白、α1-MG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，微量白蛋白 Z=-1.576，Za/d=-1.624，Zb/d=-0.974，Zc/d=-1.889，Za/b=-0.337，Za/c=-0.115， Zb/c=-0.323，α1-MG Z=-0.232，Za/d=-0.822，Zb/d=-0.712，Zc/d=-0.610，Za/b=-1.267，Za/c=-1.007， Zb/c=-0.061），見表5。

3 討論

鉛廣泛應(yīng)用于日常生活許多領(lǐng)域，在環(huán)境中可長(zhǎng)期蓄積，是常見的工業(yè)毒物和重要的環(huán)境污染物，這一問題在快速發(fā)展中國(guó)家尤為突出，隨著個(gè)體新建或承包冶煉廠逐漸增多，鉛中毒發(fā)生率有逐年增加趨勢(shì)，在職業(yè)鉛接觸人群鉛中毒的預(yù)防控制的現(xiàn)狀不容樂觀 [3，45-、6]。

鉛中毒的診斷依賴于血鉛、尿鉛的測(cè)定，血鉛、尿鉛的升高可診斷為鉛中毒〔5〕。由于尿鉛檢測(cè)易受到分析方法、儀器等多種因素影響，結(jié)果不穩(wěn)定，因此一般檢測(cè)血鉛來評(píng)估是否有鉛中毒[4]。本研究中，鉛接觸人群的血鉛較對(duì)照組明顯升高，各亞組之間血鉛濃度無明顯差異，這與血鉛濃度在職業(yè)接觸鉛后很快升高，在接觸數(shù)周至數(shù)月后逐漸達(dá)到并保持一定水平有關(guān)[4]〔45〕。鉛接觸人群及對(duì)照組血鉛均未達(dá)到鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。

研究證實(shí)鉛可對(duì)腎臟造成損害，由此導(dǎo)致的慢性腎衰已成為鉛作業(yè)工人的主要死因。但血鉛濃度改變并不一定與腎小管損傷及其功能變化相平行，有資料顯示，低劑量接觸和血鉛濃度正常的人群（〈5mg/dl）即有可能出現(xiàn)腎損傷[6-77、8]。目前認(rèn)為經(jīng)腎排泄的過量鉛在腎小管重吸收并造成腎小管上皮細(xì)胞損害，可影響腎小管上皮細(xì)胞線粒體的功能，抑制ATP酶活性，引起腎小管功能障礙，其中近端腎小管上皮細(xì)胞是鉛毒性損害的主要靶點(diǎn)。鉛性腎病一般分為3期：第一期，鉛對(duì)腎小管的可逆作用，主要表現(xiàn)為近曲小管功能不全的Fanconi綜合征；第二期，形成慢性不可恢復(fù)腎??；第三期，腎功能衰竭〔8〕。這一過程的病變特點(diǎn)：早期腎小管功能改變是可逆的，但可很快逐步發(fā)展為不可逆性腎小管萎縮【9】；臨床癥狀隱匿。因此應(yīng)及早明確鉛接觸人群有無腎損傷，及時(shí)停止接觸，阻止向慢性不可逆的腎損傷發(fā)展。但早期臨床表現(xiàn)隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，所以研究鉛致腎損傷的早期檢測(cè)指標(biāo)極為重要。

血肌酐、尿素、尿酸是常用的腎功能的檢測(cè)指標(biāo)，能反映腎小球功能，但敏感性差，即使腎功能已明顯受損，血肌酐、尿素等水平仍可在正常范圍，由于腎臟有強(qiáng)大的儲(chǔ)備能力，只有當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降到正常的50%以下時(shí)，血肌酐則才出現(xiàn)增高，當(dāng)人體血肌酐水平發(fā)生明顯變化時(shí)，腎臟損傷往往已到了不可逆轉(zhuǎn)的地步〔109〕。本研究中，鉛接觸組人群與對(duì)照組的血肌酐、尿酸、尿素等檢查均正常，相比無明顯變化，說明上述常用的腎功能指標(biāo)無法提示鉛接觸人群的早期腎損傷。血CysC是近年來發(fā)現(xiàn)能較為理想的反映腎小球?yàn)V過功能的一項(xiàng)新指標(biāo)，體內(nèi)以恒定速度產(chǎn)生，合成不受肌肉量和急性反應(yīng)等因素的影響，且腎臟是其清除的唯一臟器，它可通過腎小球?yàn)V過膜自由濾過，在近曲小管幾乎全部被重吸收并完全降解，腎小管不分泌CysC，故其血清濃度主要由GFR決定，所以血清CysC是以一種目前能理想反應(yīng)GFR變化的內(nèi)源性標(biāo)記物〔101〕。本研究中鉛接觸組人群的血CysC明顯升高，CysC主要反映的是腎小球的損傷，我們推測(cè)CysC升高是否與鉛致腎臟血管收縮、腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)活力增加導(dǎo)致腎小球?yàn)V過受損有關(guān)[121]，有待于進(jìn)一步研究以明確。

正常人β2-MG的合成率及從細(xì)胞膜上的釋放量相當(dāng)恒定。近端腎小管是β2-MG在體內(nèi)處理的唯一場(chǎng)所，當(dāng)近端腎小管輕度受損時(shí)，血β2-MG還在正常范圍，而尿β2-MG已明顯增加，且尿β2-MG與腎小管重吸收率呈負(fù)相關(guān)。尿β2-MG已明顯增加，且尿β2-MG與腎小管重吸收率呈負(fù)相關(guān)。因此，尿β2-MG水平是評(píng)價(jià)近端腎小管功能的特異指標(biāo)，并且能反映近端腎小管損傷的程度，是腎小管損害特異且敏感的指標(biāo)[132]。有文獻(xiàn)報(bào)道鉛作業(yè)工人的血清肌酐、轉(zhuǎn)鐵蛋白和IgG等15種反映腎損害常規(guī)指標(biāo)無變化時(shí)，30%的接鉛工人尿β2-MG等反映近曲腎小管的指標(biāo)出現(xiàn)異常改變[134]。本研究中，鉛接觸人群中尿β2-MG較對(duì)照組明顯升高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

NAG是細(xì)胞溶酶體的水解酶之一，尿中NAG主要來源于腎小管上皮細(xì)胞，當(dāng)腎近曲小管上皮細(xì)胞受損時(shí)，尿NAG活性明顯升高[15]〔145〕。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，尿NAG可反應(yīng)鉛性腎損傷[16]〔156〕。本研究中，鉛接觸1組的尿NAG即已較對(duì)照組明顯升高，說明提示鉛接觸早期即有腎小管上皮細(xì)胞的受損。

關(guān)于鉛接觸早期腎損傷指標(biāo)的研究，目前所見報(bào)道不多。田麗婷等[17]〔167〕通過測(cè)量尿NAG估算致腎功能損害的血鉛的基準(zhǔn)劑量為362.56μg/L；其他多項(xiàng)研究報(bào)道，尿NAG、β2- MG等與鉛性腎損傷有關(guān)，但這些研究中，病例均達(dá)到鉛中毒標(biāo)準(zhǔn)[13，18]〔123，178〕，而對(duì)于鉛接觸人群早期腎損傷的標(biāo)記物沒有提及。在本研究中，鉛接觸人群與對(duì)照組的血鉛未達(dá)到鉛中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但各組人群的血肌酐、尿素、尿酸無明顯差異，尿微量白蛋白、α1-MG均無明顯差異，表明上述腎損傷指標(biāo)檢測(cè)對(duì)發(fā)現(xiàn)鉛接觸人群的早期腎損傷欠敏感。本研究中，鉛接觸組人群與對(duì)照組的尿β2- MG、NAG明顯升高，提示這些指標(biāo)能敏感地敏感地反映鉛接觸的早期腎損傷。

綜上所述，血鉛輕度升高，即出現(xiàn)早期腎損傷標(biāo)志物尿NAG、β2- MG等異常升高，提示對(duì)于鉛接觸的高危人群，應(yīng)及早監(jiān)測(cè)上述腎損傷標(biāo)志物，以早期篩選鉛接觸人群中出現(xiàn)腎損傷者。在出現(xiàn)腎損傷的鉛接觸人群中給予停止接觸，并給予適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)腎功能治療。參考文獻(xiàn)

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19 【作者簡(jiǎn)介】沈杰（1977—），男，主治醫(yī)師，學(xué)士

20 【通信作者】周蓉， E-mail： zhourongyp@126.com （收稿日期：2016-09-27）

21 建議作者對(duì)鉛接觸人群的接觸狀況和防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)有一簡(jiǎn)述，以表示他們鉛接觸情況類似，然后以鉛接觸時(shí)間分組，可能更好些。由于所得異常結(jié)果均與接觸時(shí)間無顯著差異，所以應(yīng)考慮與暴露劑量和防護(hù)方面有無關(guān)聯(lián)。

22 是否測(cè)定一下尿鉛更好些（如果未測(cè)，在討論里可以提一句）。

23 建議進(jìn)一步研究時(shí)增加血β2-MG指標(biāo)（在討論里提一下）。

24 本研究提示暴露人群均呈現(xiàn)尿NAG、尿β2-MG和血CysC增高，可以提示存在腎損傷，但是應(yīng)當(dāng)如何處置，包括是否應(yīng)當(dāng)停止接觸等，值得繼續(xù)深入研究，建議在討論里說明。

25 討論中基礎(chǔ)知識(shí)內(nèi)容可精煉些，不必詳述。