王宣尹，吳麗麗，嚴(yán) 燦

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室，廣東 廣州 510060)

HPA軸編程及其有關(guān)表觀遺傳修飾機(jī)制與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病的研究進(jìn)展

王宣尹，吳麗麗，嚴(yán) 燦

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室，廣東 廣州 510060)

全世界范圍內(nèi)災(zāi)難性事件的頻發(fā)使得創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。作為一種與應(yīng)激有關(guān)的精神性疾病，PTSD是基因和環(huán)境(尤其是早期負(fù)性經(jīng)歷)共同作用的結(jié)果，表觀遺傳修飾發(fā)揮著重要作用?；谙虑鹉X-垂體-腎上腺(HPA)軸在PTSD發(fā)病中的核心作用，該文對(duì)國內(nèi)外近年來有關(guān)HPA軸相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)與PTSD發(fā)病之間關(guān)系的研究進(jìn)行綜述，以期為今后PTSD的防治提供思路和理論參考。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；下丘腦-垂體-腎上腺軸；早期負(fù)性經(jīng)歷；易感基因；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指個(gè)體經(jīng)歷了對(duì)生命有威脅的災(zāi)難性事件或受到了嚴(yán)重的創(chuàng)傷后，長期存在應(yīng)激障礙的一種精神性疾病，以闖入性癥狀、回避性癥狀、易激惹為核心癥狀[1]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。近些年，隨著恐怖襲擊、地區(qū)戰(zhàn)爭、重大自然災(zāi)害、虐童、綁架等突發(fā)性災(zāi)難事件的頻發(fā)，PTSD的患病率已高達(dá)25%，終生患病率可達(dá)5%-10%[3]。PTSD具有發(fā)病率高、病程長、難以治愈、自殺率高等特點(diǎn)，使得患者的身心健康及日常生活受到嚴(yán)重影響，并給患者家庭和社會(huì)帶來了極大的負(fù)擔(dān)。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸在PTSD的發(fā)病中具有重要作用，而且目前認(rèn)為PTSD是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果。鑒于此，本文對(duì)國內(nèi)外近年來有關(guān)HPA軸相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)與PTSD發(fā)病之間關(guān)系的研究進(jìn)行綜述，以期為今后PTSD的防治提供思路和理論參考。

1 PTSD的HPA軸病理性改變

嚴(yán)重創(chuàng)傷性應(yīng)激事件是PTSD發(fā)生的必要因素之一，為了規(guī)避應(yīng)激對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的破壞HPA軸的反饋和負(fù)反饋功能發(fā)揮著重要作用(Fig 1)，并已成為人們研究PTSD所關(guān)注的重點(diǎn)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PTSD的發(fā)病以及出現(xiàn)的記憶減退、恐懼增強(qiáng)等精神癥狀都與HPA軸調(diào)節(jié)功能的改變有著密切關(guān)系[4]。大量的研究表明，PTSD患者與其他應(yīng)激個(gè)體不同，表現(xiàn)為基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素(glucocortieoids，GCs)水平降低和HPA軸負(fù)反饋增強(qiáng)[5]，這種特定的神經(jīng)內(nèi)分泌模式使得PTSD有別于抑郁癥等其它精神疾患。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者海馬、杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉皮層均出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)表達(dá)異常的現(xiàn)象[1]，而腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)濃度明顯且持續(xù)升高，存在CRH反應(yīng)超敏化，這使得GR敏感性增加并導(dǎo)致GCs對(duì)HPA軸負(fù)反饋增強(qiáng)[6-7]。PTSD樣行為大鼠在下丘腦、海馬 CA1 和 CA3 區(qū)、杏仁核等腦區(qū)亦出現(xiàn)CRH和CRH 1型受體(CRHR1)mRNA的高表達(dá)[8-9]。GCs水平的降低以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRH活動(dòng)的增強(qiáng)可能導(dǎo)致PTSD的一些關(guān)鍵癥狀，如條件性恐懼反應(yīng)、驚跳反應(yīng)增強(qiáng)、暴露于應(yīng)激原的敏感性增強(qiáng)以及易激惹等[10]。HPA軸負(fù)反饋增強(qiáng)可通過作用于杏仁核、海馬等腦區(qū)使個(gè)體對(duì)創(chuàng)傷事件的記憶強(qiáng)化和鞏固，而且伴有強(qiáng)烈的主觀痛苦體驗(yàn)，這種痛苦可能使其心理活動(dòng)反應(yīng)增強(qiáng)且恢復(fù)延緩，影響機(jī)體整合創(chuàng)傷體驗(yàn)的能力，最終導(dǎo)致PTSD的發(fā)生[11]。

Fig 1 Regulation to stress of HPA axis

2 HPA軸編程及其有關(guān)表觀遺傳修飾機(jī)制與PTSD發(fā)病

近年來的研究認(rèn)為，PTSD 是基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[12]。早期負(fù)性經(jīng)歷(early life adversity，ELA)屬于環(huán)境因素的一部分，主要是指個(gè)體出生早年所經(jīng)歷的不良生活事件，還包括個(gè)體出生前所經(jīng)歷的負(fù)性生活事件。大量研究發(fā)現(xiàn)[13]，擁有ELA的受試人群患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)明顯高于從未暴露于重大或長期負(fù)性事件的受試者，揭示了環(huán)境(尤其是早期負(fù)性經(jīng)歷)在PTSD發(fā)病中的重要作用。青春期和兒童時(shí)期經(jīng)歷創(chuàng)傷事件在成年時(shí)期發(fā)生PTSD的概率分別為13.3%和17%[14]。Meta分析表明，遭受過ELA的個(gè)體更容易罹患PTSD[15-16]，而早期恐懼經(jīng)歷是PTSD回避行為長期改變的預(yù)測(cè)性指標(biāo)[17]。ELA在個(gè)體成長過程中發(fā)揮著重要作用，可以在日后很長一段時(shí)間內(nèi)對(duì)神經(jīng)心理產(chǎn)生損害效應(yīng)，影響個(gè)體成年后學(xué)習(xí)記憶、性格特征、情緒、面對(duì)急性應(yīng)激的行為表現(xiàn)(如恐懼感等)以及對(duì)應(yīng)激損傷的易感性，與PTSD的發(fā)病密切相關(guān)[18-20]。

ELA可通過影響HPA軸及其高位調(diào)節(jié)中樞如海馬、杏仁核等，使HPA軸功能發(fā)生改變或重新編程(re-programming)[21-22]。HPA軸一旦被編程，即使撤除編程因素，HPA軸功能也會(huì)長期維持升高或低下的異常狀態(tài)[23]。HPA的編程效應(yīng)可干擾機(jī)體正常的應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)，影響個(gè)體后續(xù)的生長發(fā)育，增加日后對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管等系統(tǒng)疾病的易感性[24]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，母鼠的多哺育行為使幼鼠成年后海馬GR表達(dá)升高，增強(qiáng)了GC負(fù)反饋的敏感性，降低了下丘腦CRH的表達(dá)。在應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸反應(yīng)更溫和，在行為上也較少出現(xiàn)恐懼；而低哺育行為母鼠的后代成年后海馬GR表達(dá)減少，在應(yīng)激狀態(tài)下，HPA軸的反應(yīng)也更為劇烈，由此說明HPA軸功能被編程。此外，青少年期經(jīng)歷的創(chuàng)傷性應(yīng)激可導(dǎo)致焦慮水平升高、學(xué)習(xí)與記憶功能受損，引發(fā)HPA軸功能失調(diào)。其機(jī)制之一可能與海馬CRHR1表達(dá)下調(diào)有關(guān)，這可能是個(gè)體成年后更易出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)的情緒與認(rèn)知障礙的原因[25]。

表觀遺傳學(xué)是近年來有關(guān)精神疾病易感性研究的一個(gè)熱點(diǎn)。研究表明[26]，發(fā)育過程形成的疾病易感性可以在基因表型與環(huán)境生活事件的相互作用中產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致包括PTSD在內(nèi)的多種精神障礙的發(fā)生[13]。表觀遺傳學(xué)的主要調(diào)節(jié)機(jī)制包括 DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA等[27]，其中，DNA甲基化在心理應(yīng)激中的研究最為深入。一般認(rèn)為，DNA甲基化與基因沉默相關(guān)聯(lián)，而去甲基化則與基因表達(dá)活性增加相關(guān)聯(lián)[28]?；蜣D(zhuǎn)錄的激活在DNA水平多表現(xiàn)為該基因啟動(dòng)子序列去甲基化，而啟動(dòng)子甲基化后則抑制基因轉(zhuǎn)錄。哺乳動(dòng)物中DNA甲基化主要發(fā)生在胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸簇的密集區(qū)(CpG島)，在多種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的介導(dǎo)下使 CpG二核苷酸5′端的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)?5′甲基胞嘧啶。DNA甲基化是環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的重要表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，為人類ELA影響成年后行為提供了分子機(jī)制[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者相當(dāng)一部分基因的DNA甲基化水平異于常人[31]。出生早期獲得較少母性關(guān)愛的大鼠，成年后海馬中GRmRNA和蛋白表達(dá)下降；GR基因外顯子1啟動(dòng)子區(qū)序列DNA 甲基化程度增高，降低了GR基因的轉(zhuǎn)錄水平，抑制了負(fù)反饋，并最終改變了HPA軸對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)性[32]。而母性好(如舔舐、梳理幼鼠毛發(fā))的♀大鼠后代表現(xiàn)得對(duì)環(huán)境刺激不太敏感、少憂慮、較正常的HPA軸反應(yīng)以及較高的GR表達(dá)水平，且海馬區(qū)GR啟動(dòng)子外顯子17甲基化程度低，其中16CpG位點(diǎn)甲基化程度明顯低于對(duì)照組。以上研究說明，早期經(jīng)歷對(duì)人和大鼠GR甲基化的影響具有普遍性[33]。有研究發(fā)現(xiàn)[34]，胎兒暴露于母體應(yīng)激的宮內(nèi)環(huán)境可以編程并改變特異性糖皮質(zhì)激素受體基因(NR3C1)和11β-羥基類固醇脫氫2型酶(11β-HSD2)的DNA甲基化水平。大鼠妊娠第1周給予應(yīng)激刺激，其♂子代出生時(shí)下丘腦CRH基因表達(dá)增加，成年時(shí)NR3C1基因表達(dá)減少；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該子代下丘腦CRH基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平降低，而NR3C1基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平升高[35]。此外，ELA可以使下丘腦NR3C1持續(xù)甲基化，抑制CRH升高[36]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[37]，在兒童期有不良事件經(jīng)歷的自殺者，其海馬GR mRNA表達(dá)下降，GR1F剪切子mRNA表達(dá)下降，海馬NR3C1啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平升高。以上研究表明[13,38]，ELA導(dǎo)致DNA甲基化修飾可通過HPA軸編程效應(yīng)，改變與HPA軸密切相關(guān)的CRH和GR等重要基因的表達(dá)，破壞HPA軸的自我平衡機(jī)制，增加個(gè)體成年后罹患PTSD等多種精神系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)(Fig 2)。當(dāng)然，這種作用還與災(zāi)難性事件的數(shù)量、類型、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度有關(guān)。

Fig 2 Epigenetics modification，HPA axis re-programming and PTSD

3 與HPA軸相關(guān)易感基因的有關(guān)表觀遺傳修飾機(jī)制與PTSD發(fā)病

基因與環(huán)境的共同作用對(duì)HPA軸的深遠(yuǎn)影響是通過表觀遺傳修飾的關(guān)鍵調(diào)控基因而實(shí)現(xiàn)的[39]。HPA軸的活性受到一系列基因多態(tài)性的調(diào)控，與HPA軸相關(guān)的易感基因主要包括FKBP5基因、NR3C1基因、CRHR1基因以及CRHBP基因[40-43](Tab 1)。其它相關(guān)易感基因還有黑皮質(zhì)素受體基因(MC2R基因)[44]以及阿黑皮素基因(POMC基因)、CRHR2基因、FKBP4基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5B基因(STAT5B基因)[45]、熱休克蛋白90基因[46](包括HSP90AB1、HSP90AA1、HSP90A1B)等，這些基因的多態(tài)性與PTSD易感性之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

表觀遺傳機(jī)制能夠打開或關(guān)閉一個(gè)候選基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而起到調(diào)控HPA軸功能的作用。PTSD中表觀遺傳學(xué)修飾的主要方式是DNA甲基化和組蛋白修飾，其中DNA甲基化是目前研究相對(duì)較多的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。

3.1 NR3C1 ELA會(huì)引起NR3C1許多啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化水平改變，從而誘發(fā)包括PTSD在內(nèi)的多種與應(yīng)激有關(guān)的疾病[39]。NR3C1基因中外顯子1F啟動(dòng)子被選為最具有生物相關(guān)性的GR基因啟動(dòng)子甲基化分析區(qū)域，該區(qū)域?qū)?yīng)大鼠GR基因的外顯子17。在孕期護(hù)理出現(xiàn)變化時(shí)，大鼠海馬內(nèi)該區(qū)域的甲基化水平相應(yīng)會(huì)產(chǎn)生差異[2]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[36]，在小鼠NR3C1的近端啟動(dòng)子上有2個(gè)小的CpG島與壓力誘導(dǎo)DNA甲基化有關(guān)，其中接近最遠(yuǎn)端的1個(gè)CpGs能夠作為早期生活壓力誘導(dǎo)的甲基化模板。目前多數(shù)研究結(jié)果顯示，ELA會(huì)引起外周血和腦組織中的NR3C1外顯子1F啟動(dòng)子甲基化水平升高(和其它與壓力有關(guān)的疾病相關(guān)聯(lián)，如抑郁癥)[39]，而運(yùn)用皮質(zhì)醇可引起早期生活壓力小鼠下丘腦一系列典型GR靶基因活化的現(xiàn)象，表明在早期生活壓力下GR上調(diào)的轉(zhuǎn)錄潛能很大[36]。在PTSD患者的外周血單核細(xì)胞中，NR3C1外顯子的1F啟動(dòng)子甲基化水平普遍較低，與較高的GR基因活性一致[2]；而且PTSD患者治療前的NR3C1外顯子1F啟動(dòng)子甲基化水平與PTSD癥狀的嚴(yán)重程度有相關(guān)性[47]，而外顯子1F啟動(dòng)子甲基化水平的升高也能很好地預(yù)測(cè)精神療法的效果[39]。有研究發(fā)現(xiàn)[39]，長期患有PTSD的人群T細(xì)胞的NR3C1外顯子1B和1C甲基化水平偏低，并且這種現(xiàn)象在PTSD治愈前后無差異。這可能提示了NR3C1外顯子1B和1C具有對(duì)PTSD更加穩(wěn)定的長期效應(yīng)。

3.2 FKBP5 FKBP5蛋白作為一種共同分子伴侶蛋白，與熱休克蛋白90(HSP90)結(jié)合形成成熟的GR復(fù)合物。FKBP5能夠通過調(diào)節(jié)GR和皮質(zhì)醇結(jié)合的親和力以及GR核轉(zhuǎn)運(yùn)來平衡HPA軸[2]。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)FKBP5對(duì)PTSD的影響不僅僅局限于基因多態(tài)性，還表現(xiàn)在表觀遺傳方面，特別是DNA的甲基化。有研究指出，F(xiàn)KBP5啟動(dòng)子高水平的甲基化與低水平的皮質(zhì)醇濃度密切相關(guān)。對(duì)PTSD患者治療前后的結(jié)果顯示，治療后FKBP5基因的甲基化位點(diǎn)出現(xiàn)了明顯的差異，有療效者顯示FKBP5啟動(dòng)子的甲基化水平明顯降低，而無療效者則顯示在治療后一段時(shí)間FKBP5啟動(dòng)子甲基化水平增高的現(xiàn)象。通過低劑量的地塞米松試驗(yàn)和ACTH水平測(cè)試發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)KBP5啟動(dòng)子的甲基化與垂體地塞米松反饋呈負(fù)相關(guān)，由此得出FKBP5啟動(dòng)子甲基化的高水平與PTSD發(fā)病密切相關(guān)的結(jié)論[47]。此外，在觀察患有PTSD的退伍軍人時(shí)發(fā)現(xiàn)，PTSD癥狀的改善與外周血單核細(xì)胞FKBP5基因外顯子1近端啟動(dòng)子甲基化的下降有關(guān)[2]。

Tab1 Main susceptible genes closely related with HPA axis and PTSD

* It is thought to be used to predict the risk of PTSD after exposed to catastrophic events

也有學(xué)者提出，基因與環(huán)境的共同作用很可能是通過FKBP5基因的內(nèi)含子7甲基化水平降低而實(shí)現(xiàn)的[2]，并且這種表觀遺傳修飾與其早期經(jīng)歷應(yīng)激事件的時(shí)間存在一定的關(guān)系。在早期生活壓力模型上的體外轉(zhuǎn)錄實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，施用了地塞米松的海馬祖細(xì)胞能夠在增殖和分化的過程中發(fā)生FKBP5基因內(nèi)含子7的去甲基化，這個(gè)過程持續(xù)超過20 d。而在成年時(shí)期感受災(zāi)難暴露后的易感人群FKBP5基因內(nèi)含子7則表現(xiàn)為持續(xù)較高的DNA甲基化。此外研究指出FKBP5基因的內(nèi)含子7上臨近糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件的CpG區(qū)域在有兒童時(shí)期虐待經(jīng)歷的易感人群中表現(xiàn)出低于正常人的甲基化水平，提示其與PTSD的發(fā)病有關(guān)[13]。

3.3 CRH相關(guān)基因 早期生活壓力能夠誘導(dǎo)小鼠的下丘腦小細(xì)胞CRH神經(jīng)元的部分CpG區(qū)域甲基化，以防止長期暴露于壓力下CRH的上調(diào)[36]。有研究指出，室旁核CRH啟動(dòng)子的低甲基化與早期生活壓力有關(guān)，并且映射到兩個(gè)臨近的CpG上，該區(qū)域位于一環(huán)磷酸腺苷效應(yīng)元件(cAMP response element，CRE)的二重對(duì)稱軸上。后者CpG的甲基化進(jìn)一步降低DNA與CRE結(jié)合蛋白(CREB)的結(jié)合能力，推測(cè)早期生活應(yīng)激能夠促進(jìn)CREB的低甲基化，激活CRH的轉(zhuǎn)錄[13]。在PTSD中，CRH在杏仁核等腦區(qū)高水平的表達(dá)與啟動(dòng)子的低甲基化有關(guān)[13]。超過連續(xù)10 d的社會(huì)應(yīng)激可使♂小鼠出現(xiàn)快感缺失和社交回避，這與CRH mRNA在室旁核的明顯表達(dá)有密切關(guān)系，而CRH基因的高表達(dá)則與CRH近端啟動(dòng)子的去甲基化有關(guān)[13]。

有研究發(fā)現(xiàn)，早期生活壓力對(duì)♂大鼠基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)酮水平幾乎沒影響或影響很小，而♀大鼠的皮質(zhì)酮水平則在暴露于早期生活壓力之后明顯增加，并明顯高于早期♂對(duì)照組[13]。又有研究發(fā)現(xiàn)，早期創(chuàng)傷能明顯地引起♀小鼠的回避性癥狀，但對(duì)CRH表達(dá)影響并不明顯。相比之下，♂小鼠只有當(dāng)CRH過度表達(dá)時(shí)才表現(xiàn)出回避癥狀。這提示了在早期生活壓力應(yīng)激中存在著性別差異。近年來越來越多的證據(jù)表明，CRH表觀遺傳機(jī)制有助于辨別應(yīng)激反應(yīng)中的性別差異，包括對(duì)PTSD的易感性[48]，這也為闡釋女性PTSD高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病率的相關(guān)機(jī)制提供了新思路。CRHBP是CRH家族中的一員，能與CRH高親和力結(jié)合使之失活，從而調(diào)節(jié)HPA 軸在應(yīng)激反應(yīng)中的作用[49]。CRHBP基因的變異可能會(huì)增加經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷的人群的自殺概率，并且該基因變異和FKBP5基因變異有加和作用。由于PTSD患者具有高度的自殺傾向，CRHBP基因也因此被認(rèn)為是PTSD易感的候選基因之一[49]。

3.4 其它 母嬰分離對(duì)小鼠皮質(zhì)醇濃度的影響與AVP基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化水平有關(guān)[30]。在PTSD中，AVP的表達(dá)程度相對(duì)較高，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AVP表達(dá)的提高與其位于增強(qiáng)子區(qū)域下游的大量CpG區(qū)域的DNA甲基化水平降低有關(guān)，而且該DNA的低甲基化在1年后仍能夠被檢測(cè)出來[13]；但也有研究報(bào)道[13]，早期生活壓力模型小鼠雖有AVP表達(dá)的明顯升高，但并沒有發(fā)現(xiàn)AVP基因區(qū)域的低甲基化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)是一類具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的蛋白質(zhì)，STAT5B是JAK-STAT途徑中重要的一種轉(zhuǎn)錄因子，也是GR的直接抑制劑，能夠抑制活化的GR向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。PTSD患者體內(nèi)STAT5B基因表達(dá)水平明顯降低，這與PTSD患者GR的敏感性增強(qiáng)相一致[45]。

4 結(jié)語與展望

目前，全世界范圍內(nèi)災(zāi)難性事件的頻發(fā)使得PTSD已經(jīng)成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，也是影響創(chuàng)傷救治整體水平的重要因素之一。明確HPA軸的編程效應(yīng)及其有關(guān)表觀遺傳修飾機(jī)制，對(duì)預(yù)防和治療PTSD具有重要意義。基因?qū)W或表觀遺傳學(xué)的研究可以更好地預(yù)測(cè)PTSD易感性，進(jìn)一步提高PTSD臨床診斷的準(zhǔn)確率。表觀遺傳學(xué)具有可逆轉(zhuǎn)性[26]，藥物、環(huán)境等后期因素可通過改變DNA甲基化修飾，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)ELA對(duì)個(gè)體的持久影響，這為疾病的治療提供了新的思路和方向；而且表觀遺傳學(xué)治療藥物將比現(xiàn)在基于癥狀治療的藥物擁有新的潛在的高效性和低不良反應(yīng)發(fā)生率[50]。

本文僅對(duì)HPA軸相關(guān)基因的DNA甲基化修飾及其與PTSD發(fā)病之間關(guān)系的研究進(jìn)行了總結(jié)，而HPA軸相關(guān)組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)機(jī)制在認(rèn)知過程和早期負(fù)性經(jīng)歷中也發(fā)揮著重要的作用，這些都有待于進(jìn)一步深入研究。

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Epigenetic pathogenesis of post-traumatic stress disorder based on the HPA aixs

WANG Xuan-yin，WU Li-li，YAN Can

(DeptofBasicTheoryofTCM，SchoolofPreclinicalMedicine，GuangzhouUniversityofChineseMedicine，Guangzhou510060，China)

Currently, the worldwide frequency of catastrophic events has made post-traumatic stress disorder (PTSD) a major public health problem. As a stress-related psychiatric disorder, PTSD is considered as the result of interaction between gene and environments (especially early life adversity). The epigenetics plays an important role in PTSD pathogenesis. Due to the core role of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, the research on the relationship between HPA axis epigenetics and PTSD pathogenesis in recent years was reviewed in the paper so as to provide references and thinking of the prevention and therapy for PTSD in the future.

post-traumatic stress disorder；hypothalamic-pituitary-adrenal axis；early life adversity；susceptible gene；epigenetics；DNA methylation

時(shí)間：2016-12-27 16:13

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20161227.1613.010.html

2016-07-18，

2016-11-15

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 30873207)；廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 2016A030313648)；國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目(No 201610572007)

王宣尹(1996-)，女，碩士生，研究方向：社會(huì)心理應(yīng)激損傷與中醫(yī)藥防治，E-mail：wxysbt9988@qq.com； 吳麗麗(1973-)，女，博士，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：社會(huì)心理應(yīng)激損傷與中醫(yī)藥防治，E-mail：13822218911@163.com； 嚴(yán) 燦(1970-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：社會(huì)心理應(yīng)激損傷與中醫(yī)藥防治，通訊作者，Tel：020-39358032，E-mail：yancan999@sina.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.01.005

A

1001-1978(2017)01-0022-06

R-05；R394.2；R395； R641；R749.72