吳國洪

·綜述·

抗血小板藥物治療相關(guān)消化道損傷的研究現(xiàn)狀及防治

吳國洪

在急性冠狀動(dòng)脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入在治療中，抗血小板是一項(xiàng)非常重要的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。但由于抗血小板藥物治療會(huì)致使患者出現(xiàn)相關(guān)消化道損傷，故其用藥一直受到諸多限制。本研究對(duì)近年來相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，從藥物介紹、損傷機(jī)制、損傷特點(diǎn)以及防治進(jìn)行綜述。

抗血小板藥物；相關(guān)消化道損傷；研究現(xiàn)狀；防治

抗血小板治療已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的標(biāo)準(zhǔn)化治療[1]?？寡“逯委熢趯?shí)現(xiàn)對(duì)血栓事件控制的同時(shí)，也造成了各種消化系統(tǒng)不良事件，一旦發(fā)生消化道出血?jiǎng)t給抗血小板治療帶來了較為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。對(duì)近年來關(guān)于抗血小板治療相關(guān)胃腸道損傷的相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行總結(jié)，并作如下綜述。

1 抗血小板藥物介紹

1.1 氯吡格雷

氯吡格雷是一種二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，具有較好的抗血小板作用，可減少各類心腦血管疾病缺血事件的發(fā)生。氯吡格雷需經(jīng)由生物轉(zhuǎn)化才能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)血小板聚集的有效抑制，但并沒有對(duì)產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物進(jìn)行分離。除了ADP之外，氯吡格雷還可通過阻斷由釋放的ADP所引起的血小板活化來實(shí)現(xiàn)有效擴(kuò)增，并實(shí)現(xiàn)對(duì)其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集進(jìn)行抑制。氯啦格雷不能抑制磷酸二醋酶的活性，但可通過不可逆地修飾血小板受體起作用。暴露于氯批格雷的血小板的壽命受到影響，而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)[2]。

1.2 阿司匹林

阿司匹林是當(dāng)前治療缺血性心臟病最常見也是最有效的治療藥物，其主要為環(huán)氧化酶抑制劑，能夠?qū)ι矬w中的前列腺素合成進(jìn)行抑制[3]。阿司匹林并不會(huì)對(duì)血小板粘附在血管內(nèi)膜下或者粥樣斑塊上帶來任何的影響，而是不可逆地抑制與少類物質(zhì)合成有關(guān)的環(huán)氧化酶，結(jié)果不可逆地阻止血栓素（TXAZ）的產(chǎn)生，從而達(dá)到較好的血小板聚集控制效果。臨床研究證實(shí)其作為冠心病一級(jí)與二級(jí)預(yù)防，能夠較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后的有效改善，為此，阿司匹林被視為是該類型患者治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。

2 抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷機(jī)制

2.1 氯吡格雷相關(guān)消化道損傷機(jī)制

氯吡格雷作為非競(jìng)爭(zhēng)性的血小板ADP受體拮抗劑，其能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)促血管生長因子與血小板聚集合成的控制，從而抑制血管內(nèi)皮生長因子合成，血小板源性生成因子的釋放速度能夠快速下降，從而較好的達(dá)到阻礙新生血管的效果，故使得胃腸道受損后黏膜修復(fù)因此受到阻礙。因此，氯吡格雷并非是導(dǎo)致潰瘍產(chǎn)生最主要的原因，而是通過對(duì)新生血管以及血小板聚集的有效抑制，使得其能夠因此形成潰瘍愈合，并可引起無臨床癥狀的潰瘍性出血[4]。針對(duì)氯吡格雷特有的胃腸道黏膜損傷，目前還沒有較為明確的證據(jù)。

2.2 阿司匹林相關(guān)消化道損傷機(jī)制

在血小板、腎臟以及胃腸黏膜等各個(gè)部位都分布著大量的生理性環(huán)氧化酶（COX-1），當(dāng)其受到刺激，被激活之后會(huì)合成大量的前列腺素E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）以及血栓素A2（TXA2）等，可對(duì)胃腸道黏膜起到保護(hù)效果，從而促使腎臟灌流始終維持正常，實(shí)現(xiàn)對(duì)血小板凝集和血管張力等的調(diào)節(jié)作用[5]。阿司匹林可對(duì)COX-1進(jìn)行有效抑制，促使前列腺素合成得到控制，進(jìn)而抑制HCO3分泌以及胃黏液，降低胃黏膜的血流速度，使得胃黏膜上皮再生與更新功能受到影響，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜屏障功能的控制，在胃蛋白酶、胃酸等內(nèi)源性因素的影響下，其能夠?qū)ξ葛つさ墓δ墚a(chǎn)生影響。除此之外，阿司匹林還可造成胃黏膜的直接損傷[6]。在酸性環(huán)境中，阿司匹林無法實(shí)現(xiàn)離子化，而原本以原物溶解在胃液中，脂溶性的阿司匹林原物可經(jīng)由胃黏膜上皮細(xì)胞膜，對(duì)黏膜的屏障造成損壞。

3 抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的特點(diǎn)

3.1 氯吡格雷

牛浩[7]采用氯吡格雷為113 00例患者實(shí)施治療，對(duì)其用藥安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，服用氯吡格雷的患者中，27.1%患者出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)，其中3.2%的患者因不良反應(yīng)退出治療，腹瀉、腹痛、消化道出血、消化不良以及消化性潰瘍是最主要的表現(xiàn)，其中0.7%的患者因消化道出血需住院接受治療。根據(jù)國內(nèi)研究者[8]的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用氯吡格雷治療的患者，其18.6%的患者均會(huì)出現(xiàn)消化系不良反應(yīng)，但較之阿司匹林用藥組明顯較低，但其消化性出血、潰瘍的發(fā)病率達(dá)到了5.1%、5.9%，這與阿司匹林組的消化性出血、潰瘍的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 阿司匹林

呂龍等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林的患者，其出現(xiàn)消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到4.79%，而出現(xiàn)胃腸道穿孔的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可以達(dá)到6.64%，上消化出血的風(fēng)險(xiǎn)則能夠達(dá)到5.30%。譚曉蓉等[10]研究者通過對(duì)服用阿司匹林的患者進(jìn)行跟蹤報(bào)道，發(fā)現(xiàn)33.7%的患者出現(xiàn)了消化道潰瘍，而對(duì)照組人群僅僅只出現(xiàn)了3.8%的消化性潰瘍。另有研究者[11]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌（Hp）陰性同時(shí)服用阿司匹林的患者，其消化性潰瘍的發(fā)生率達(dá)到了25.9%，而對(duì)照組僅僅只有8.3%，這表明通過服用阿司匹林，會(huì)致使胃十二指腸黏膜損傷出現(xiàn)顯著加重。董易學(xué)等[12]認(rèn)為在為患者提供阿司匹林時(shí)，其用藥早期，更易表現(xiàn)出胃黏膜損傷，在服用藥物12個(gè)月內(nèi)為高發(fā)階段，其在用藥后3個(gè)月即可達(dá)到高峰。伴隨著應(yīng)用阿司匹林時(shí)間的延長，胃黏膜具有一定的耐受性和適應(yīng)性，黏膜損傷也會(huì)因此下降。但關(guān)于其具體的適應(yīng)性變化機(jī)制并未明確，但該研究者認(rèn)為可能與前列腺素（PG）合成有一定關(guān)系。

3.3 聯(lián)合用藥

許忠祥等[13]研究者通過為患者提供阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其出現(xiàn)消化系不良反應(yīng)事件的發(fā)生率表現(xiàn)為顯著增加，較之氯吡格雷或者阿司匹林單一用藥均更高。另有研究者[14]表示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥1年，可較好的實(shí)現(xiàn)對(duì)心血管事件發(fā)生率的控制，但相較于單一服用阿司匹林，其消化道出血的發(fā)生率則會(huì)出現(xiàn)非常顯著的升高。氯吡格雷或者阿司匹林與華法林或非甾體類抗炎藥聯(lián)合運(yùn)用，其出現(xiàn)胃腸道損傷的反應(yīng)均較之單一用藥更高。

4 抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的防治

4.1 合理選擇預(yù)防藥物

不管采用何種抗血小板治療藥物，且無論是單一用藥或者聯(lián)合用藥，均會(huì)致使胃腸道黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)升高，為此，如何對(duì)消化道出血以及胃腸道反應(yīng)進(jìn)行有效預(yù)防成為了研究的重點(diǎn)。首先在為患者提供抗血小板藥物治療時(shí)，就應(yīng)當(dāng)充分了解該類藥物所帶來的不良反應(yīng)，同時(shí)針對(duì)性地給予預(yù)防措施，促使消化道出血發(fā)生率得到有效減少和控制[15]。王溶等[16]研究者通過隨機(jī)雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過為患者提供瑞巴派特可有效實(shí)現(xiàn)對(duì)阿司匹林相關(guān)消化系損傷癥狀的控制和改善。另有研究者[17]發(fā)現(xiàn)在因阿司匹林所引起的胃十二指腸損傷治療中，米索前列醇具有非常顯著的防治效果。

4.2 根除治療幽門螺桿菌

服用抗血小板藥物和幽門螺桿菌感染是導(dǎo)致消化性潰瘍兩大獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)多項(xiàng)研究成果發(fā)現(xiàn)，在潰瘍形成期間，兩者能夠相互作用，發(fā)揮協(xié)同作用，幽門螺桿菌感染可致使抗血小板藥物所引起的胃腸道損傷加重，并致使長時(shí)間服用小劑量抗血小板藥物的患者發(fā)生胃十二指腸潰瘍和上消化道出血[18]。針對(duì)合并有幽門螺桿菌感染的患者，且以往有上消化道出血病史的患者，在為其提供抗血小板藥物治療前，首先應(yīng)當(dāng)給予其幽門螺桿菌根除治療，并以此來實(shí)現(xiàn)對(duì)上消化再出血的預(yù)防[19]。但針對(duì)該觀點(diǎn)，也有研究者提出了不同的看法。藍(lán)宇等[20]研究者發(fā)現(xiàn)，抗血小板藥物所引起的潰瘍通常都是淺表性潰瘍，通常與幽門螺桿菌感染并無較大關(guān)聯(lián)。另有研究者[21]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌與抗血小板藥物消化道出血并無直接關(guān)系，并指出沒有充足的證據(jù)可以證實(shí)幽門螺桿菌感染是致使長時(shí)間服用抗血小板藥物患者消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 結(jié)論與展望

總之，在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療以及急性冠脈綜合征治療中，抗血小板治療被視為是標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。但通過大量的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)證實(shí)了抗血小板治療會(huì)引起相關(guān)性胃腸道損傷出血，且伴隨著用藥劑量的增加，其發(fā)病率表現(xiàn)為明顯增加，主要表現(xiàn)為糜爛、潰瘍、穿孔和出血。阿司匹林所引起的胃腸道黏膜損傷，同時(shí)還會(huì)對(duì)血管新生造成抑制，氯吡格雷則主要對(duì)內(nèi)皮和血管新生造成抑制。在下一步的研究中，應(yīng)當(dāng)更加深入的探討抗血小板治療機(jī)相關(guān)胃腸道損傷的防治研究，解決患者用藥后反應(yīng)，減輕患者痛苦。

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Current Research Status and Prevention of Antiplatelet Drugs in Treatment of Digestive Tract Injuries

WU Guohong Department of Cardiology, The Ninth People's Hospital of Ji'nan City (Changqing District People's Hospital), Ji'nan Shandong 250300, China

Antiplatelet therapy is a very important standardized treatment in the treatment of acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention. However, the use of antiplatelet drugs can lead to digestive tract damage in patients, so the use of antiplatelet drugs has been limited. In this study, we summarize the related reports in recent years, and summarize the drug introduction, injury mechanism, injury characteristics and prevention and treatment.

antiplatelet agents; related digestive tract injuries; research status; prevention and treatment

R511

A

1674-9308（2017）16-0154-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．16．083

濟(jì)南市第九人民醫(yī)院（長清區(qū)人民醫(yī)院）心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250300