向金蓮

開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的現(xiàn)狀和意義

向金蓮

我國在《十二五規(guī)劃》中曾對仿制藥品做出了明確的指示，其中包括經(jīng)企業(yè)研究所制成的仿制藥產(chǎn)品，經(jīng)專家對比與評估后，確認(rèn)其滿足質(zhì)量的一致性要求后，國家可在定價(jià)、招標(biāo)、醫(yī)保等方面給予一定的政策支持；而若其達(dá)不到質(zhì)量的一致性要求則要堅(jiān)決予以淘汰，以確保藥品的質(zhì)量。本文就結(jié)合目前國內(nèi)仿制藥品質(zhì)量存在的問題與原因，就仿制藥品質(zhì)量一致性評價(jià)的意義進(jìn)行了探討，以期找出能確保仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作順利開展的策略，進(jìn)而保證仿制藥品的質(zhì)量。

仿制藥質(zhì)量；一致性評價(jià)；現(xiàn)狀；意義

仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和治療作用的替代藥品，其可降低醫(yī)療支出，提高藥品可及性，但由于設(shè)計(jì)流程以及制備工藝不同，臨床效果呈現(xiàn)出了較大差異；此外，在我國，長期以來過于注重仿制藥標(biāo)準(zhǔn)型的研究，而忽略了對仿制藥的對比性研究，因而導(dǎo)致了仿制藥與原研藥之間始終存在著明顯的質(zhì)量差[1]。國家食品藥品監(jiān)管總局出臺了《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)參比制劑備案與推薦程序的公告》（2016年第99號）、《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作程序的公告》，為確保仿制藥的質(zhì)量提供了重要保障。

1 我國仿制藥質(zhì)量存在的問題與原因

針對仿制藥品的質(zhì)量一致性評價(jià)，若將之細(xì)分則還應(yīng)包括安全性與有效性等指標(biāo)。自“反應(yīng)?！笔录詠?，各國均對藥品的安全性給予了高度重視，故而就目前各國的用藥現(xiàn)狀而言，其在安全性方面并不存在較大差距，但在有效性方面，由于至今尚未提出有效的對比性研究細(xì)則，在評價(jià)客觀存在的療效差異方面缺乏可量化的指標(biāo)。

就目前我國仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀而言，其與世界先進(jìn)仿制藥的差距主要體現(xiàn)在以下4個(gè)方面，即原料、輔助材料、技術(shù)以及創(chuàng)新劑型。如，在美國，單項(xiàng)原料藥可生產(chǎn)的不同劑型大約為40多種，在日本這一比例達(dá)1:14，而在我國僅為1:3。這之間的巨大差距嚴(yán)重限制了我國藥品劑型方面的靈活性。此外，在我國，由于針對仿制藥的研究尚處于起步階段，各環(huán)節(jié)均相對較為薄弱，以至于仿制藥無論是在質(zhì)量或是藥效方面，均難以達(dá)到原研藥的臨床療效[2]。對此，我國專門制定了新版的《藥品注冊管理辦法》，提高了藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，以確保仿制藥品的質(zhì)量，推動仿制藥品業(yè)的發(fā)展。

隨著社會不斷發(fā)展，我國的制藥業(yè)雖較之早前有了極大發(fā)展，但也相應(yīng)地出現(xiàn)了各種各樣的問題，如制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展與產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度相脫節(jié)，無法滿足現(xiàn)代社會要求以及已上市產(chǎn)品質(zhì)量不齊等。這種現(xiàn)象在2002至2006年期間尤為突出，這期間，雖有著驚人的仿制藥申報(bào)數(shù)量，但對口服固體制劑溶出度技術(shù)的研究方面幾乎處于空白狀態(tài)，這也導(dǎo)致了國內(nèi)部分固體制劑，不僅難以確保產(chǎn)品質(zhì)量，甚至在療效方面也與原研藥存在較大差異。

2 仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的意義

我國曾在《十二五規(guī)劃》中明確指出：“針對實(shí)施修訂版《藥品注冊管理辦法》前所批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥品，其藥品質(zhì)量必須在2015年前，達(dá)到國際化的標(biāo)準(zhǔn)?！焙喲灾?，即在一定時(shí)期內(nèi)要重新對仿制藥品進(jìn)行一致性評價(jià)，經(jīng)評價(jià)后，若質(zhì)量達(dá)到原研藥的標(biāo)準(zhǔn)則可允許繼續(xù)生產(chǎn)，反之則必須堅(jiān)決予以抵制。此外，在《十二五規(guī)劃》中還明確指出：“經(jīng)企業(yè)研究所制成的各類仿制藥產(chǎn)品，經(jīng)專家對比與評估后，確認(rèn)其滿足質(zhì)量的一致性要求后，方可獲得國家所給予的在定價(jià)、招標(biāo)、醫(yī)保等方面的政策支持；反之，則堅(jiān)決予以淘汰，由此確保我國仿制藥品的質(zhì)量與用藥安全?！?/p>

目前，我國針對仿制藥品已建立了專門的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，因而無論是企業(yè)自檢或國家抽查，均可對藥品的質(zhì)量進(jìn)行有效控制，由此確保了仿制藥與原研藥質(zhì)量與藥效的一致性。與此同時(shí)，由于我國的制藥企業(yè)正處于轉(zhuǎn)型升級的關(guān)鍵時(shí)期，為確保制藥企業(yè)的良好發(fā)展，首先需積極引進(jìn)國際先進(jìn)技術(shù)系統(tǒng)或在原有技術(shù)系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)行升級；其次則是要革新戰(zhàn)略思想，促使我國制藥業(yè)逐步向工業(yè)化、信息化方向發(fā)展[3]。

由于此前，我國針對仿制藥品的管理過于松懈而批準(zhǔn)了較多的同劑型、同規(guī)格品種的仿制藥，以至于市面上充斥著大量同劑型同規(guī)格品種的仿制藥品，進(jìn)而經(jīng)常出現(xiàn)數(shù)十家企業(yè)針對同一藥品品種，為提升自身產(chǎn)品競爭力而采取低價(jià)競爭方式競爭情況，最終使低價(jià)中標(biāo)成為主流。對此，針對仿制藥品市場的管理，更有必要采取質(zhì)量一致性評價(jià)的方式，引進(jìn)技術(shù)致勝機(jī)制，以原研藥的標(biāo)準(zhǔn)來剔除一部分不符合標(biāo)準(zhǔn)要求的競標(biāo)人，使企業(yè)認(rèn)識到引進(jìn)先進(jìn)制劑工藝技術(shù)的重要性，最終有利于企業(yè)核心能力的提升。

相比于中小企業(yè)，大企業(yè)雖在資源獲取方面占有絕對優(yōu)勢，但往往由于攤子鋪開過大而分散了資源的利用。反觀中小企業(yè)，由于資源的獲取來之不易，反而更注重于某一專項(xiàng)產(chǎn)品的研究，這種專精于某一領(lǐng)域的行業(yè)態(tài)度，其往往更能確保產(chǎn)品質(zhì)量，更容易達(dá)到國際化水準(zhǔn)[4]。因而企業(yè)要想獲得最大化的收益并保障自身的生存與發(fā)展，應(yīng)積極引進(jìn)精良的產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)，以獲取創(chuàng)新藥品的收益，便是企業(yè)的生存之道。

3 開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的途徑

3.1 仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)工作的實(shí)現(xiàn)路徑針對仿制藥品的一致性評價(jià)，為確保評價(jià)工作的有效落實(shí)，各仿制藥生產(chǎn)企業(yè)需結(jié)合國家所公布的“參比制劑溶出曲線測定法”來對本企業(yè)現(xiàn)有的仿制藥產(chǎn)品進(jìn)行測定，隨后將所制藥品與參比制劑進(jìn)行比較，若能達(dá)到相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)則至藥檢所申報(bào)；若其中存在差距則進(jìn)行二次開發(fā)，從而確保與原研藥各方面均一致。此外，針對仿制藥的二次開發(fā)，由于該舉措與企業(yè)發(fā)展有著極為密切的關(guān)聯(lián)，因而針對仿制藥一致性評價(jià)工作中的二次開發(fā)，相關(guān)企業(yè)務(wù)必要加強(qiáng)可能影響工業(yè)藥劑各方面的要素展開深入調(diào)研，包括原材料的特性、制藥的設(shè)備與工藝、輔助特性能，以此提升仿制藥的質(zhì)量，進(jìn)而為我國制劑產(chǎn)業(yè)的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

針對口服固體制劑，溶出度試驗(yàn)是最為核心的評價(jià)指標(biāo)，尤其是針對仿制藥多條溶出曲線與原研藥的評價(jià)，務(wù)必要確保其一致性。此外，由于目前，國內(nèi)針對制劑各要素的測定仍采用的是利用數(shù)據(jù)來進(jìn)行微觀表達(dá)，因而針對產(chǎn)品測定，其實(shí)質(zhì)是內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種表象。因此，只要把握住此要素，便有利于從根本上提升制劑的質(zhì)量。

世人對藥品是否有效的評價(jià)，主要還是看藥品的臨床療效，而要確保這種有效性，關(guān)鍵便在于掌握影響制劑效果的各要素。對此，加強(qiáng)對原研藥的研究便能達(dá)成這樣的目標(biāo)。此外，針對我國仿制藥目前所存在的問題，尤其是針對老年患者的部分藥品，由于藥品在人體內(nèi)的釋放與吸收效果均不及原研藥，即醫(yī)學(xué)所說的未能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，進(jìn)而成為了“安全卻無效”的藥物。對此，國務(wù)院在其所下發(fā)的《關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》也承認(rèn)了自身與國際水平之間的差距。并明確表示今后會根據(jù)《仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作方案》來對通過評價(jià)的產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，并由此建立相應(yīng)的企業(yè)處方、工藝以及溶出曲線數(shù)據(jù)庫，從而加強(qiáng)對藥品上市后的監(jiān)管。一方面可對企業(yè)產(chǎn)生威懾效果，使其不敢隨意變更原配方及工藝，確保了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定；另一方面，則可確保申報(bào)資料的真實(shí)性。

3.2 建設(shè)仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)平臺為進(jìn)一步確保仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的有效落實(shí)，相關(guān)部分可考慮建立基于網(wǎng)絡(luò)平臺的評價(jià)專網(wǎng)，或通過增強(qiáng)專網(wǎng)的功能來實(shí)現(xiàn)對仿制藥品的進(jìn)一步監(jiān)管。與此同時(shí)，將建設(shè)質(zhì)量一致性評價(jià)的工作網(wǎng)絡(luò)作為藥品監(jiān)督信息的重要組成部分，并隨著總體推進(jìn)而不斷完善。由于目前，國內(nèi)針對仿制藥品的質(zhì)量一致性評價(jià)尚未提出評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因而針對不同品種，需出臺相應(yīng)指導(dǎo)文件，并在其中商定專家平臺的討論細(xì)節(jié)。此外，針對仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作所設(shè)計(jì)的技術(shù)與市場等各方面，通過評價(jià)平臺的建設(shè)可加強(qiáng)與各大監(jiān)管部門以及企業(yè)之間的聯(lián)系。在此過程中，考慮到此前歐美發(fā)達(dá)國家亦進(jìn)行過類似的工作，因而國內(nèi)所搭建的交流平臺亦可考慮在國際范圍內(nèi)開放。

3.3 政策設(shè)計(jì)和扶持

3.3.1 修改《藥品管理法》中仿制藥的規(guī)定 隨著社會不斷發(fā)展，此前在《藥品管理法》中對仿制藥的管理規(guī)定已無法滿足現(xiàn)代社會的發(fā)展要求，因而相關(guān)部門必須積極對現(xiàn)行的《藥品管理法》進(jìn)行修訂，以完善針對仿制藥所制定的法律。此外，以前法律對仿制藥的質(zhì)量一致性評價(jià)多提出之要求可能會與新出臺法律之間產(chǎn)生沖突。因此，國家需慎選《藥品管理法》的修訂時(shí)機(jī)，且具體的修訂內(nèi)容為：重新定義仿制藥的概念以及一致性評價(jià)原則；針對一致性評價(jià)工作制定具體的實(shí)施方案等。與此同時(shí)，為避免方案制定與日后法律的修訂之間產(chǎn)生沖突，還需逐步建立法定參比制劑體系，進(jìn)一步完善一致性評價(jià)工作的整體實(shí)施方案[5]。為確保一致性評價(jià)工作得以有效延伸，需在不影響“藥品安全規(guī)劃”實(shí)施的前提下，對《藥品管理法》進(jìn)行修訂，從而充分彰顯政府的扶持力度與政策。

3.3.2 修改部門規(guī)章中的仿制藥規(guī)定 為確保《藥品管理法》修訂工作的順利開展，以及實(shí)現(xiàn)與仿制藥規(guī)定的并軌，相關(guān)部門可依照規(guī)劃實(shí)施部門所出臺的部門規(guī)章，并考慮到修訂《藥品管理法》可能涉及的多個(gè)部門與領(lǐng)域來展開進(jìn)一步的協(xié)調(diào)工作，若此一環(huán)節(jié)無法正常完成，則需根據(jù)規(guī)劃部門所出臺的全面系統(tǒng)部門規(guī)章，規(guī)定一致性評價(jià)的基本原理與要求。此外，基于我國仿制藥一致性評價(jià)的發(fā)展現(xiàn)狀，相關(guān)部門可考慮對一致性評價(jià)工作做出進(jìn)一步的細(xì)化，首先，針對現(xiàn)有的一致性評價(jià)體系，相關(guān)部門可引進(jìn)先進(jìn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）系統(tǒng)，以淘汰部分軟件系統(tǒng)不合格的仿制藥產(chǎn)品。其次，則是針對仿制藥品種的提煉溶出專門采取一套一致性評價(jià)體系，進(jìn)行第二步的淘汰，最后針對則是對生物的一致性評價(jià)。以3輪淘汰制，進(jìn)一步確保仿制藥產(chǎn)品的質(zhì)量，并避免評價(jià)過程的重復(fù)[6]。

4 結(jié)語

開展一致性評價(jià)需要注意的是，其多條溶出曲線均應(yīng)與原研藥或參比制劑一致，且批間產(chǎn)品測定結(jié)果一致。其次則是作為中小型企業(yè)，務(wù)必要加強(qiáng)對自身研究能力的強(qiáng)化，并積極通過一致性評價(jià)的品種獲取政府所給予的鼓勵性政策，增加企業(yè)的研究動力，促進(jìn)我國整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)健康、穩(wěn)定的發(fā)展[7]。為盡量縮短我國仿制藥產(chǎn)業(yè)與國際之間的差距，確保我國仿制藥產(chǎn)業(yè)在國際中的競爭力，除了需依靠一致性評價(jià)來促使企業(yè)重視對其所生產(chǎn)藥品特性的理解外，還需不斷提升自身技術(shù)水平，進(jìn)而提升我國仿制藥產(chǎn)業(yè)的高端制造能力，以滿足“國際競爭國內(nèi)化，國內(nèi)競爭國際化”市場新格局，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)仿制藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展[8]。

[1] 許明哲,牛劍釗,陳華,等.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)過程管理的原則及政策依托[J].中國新藥雜志,2013,22(21):2475-2478.

[2] 馮毅,朱波.關(guān)于我國仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)的研究及建議[J].中國新藥雜志,2016,25(1):19-26,41.

[3] 謝沐風(fēng).對“口服固體制劑仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)技術(shù)手段——多條溶出曲線”的理解[J].中國藥物評價(jià),2013,30(2):65-66.

[4] 高玉成,王琸,于淼,等.淺談溶出儀和仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)[J].中國新藥雜志,2015,24(3):317-319.

[5] 許鳴鏑,牛劍釗,張啟明.仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)各部門職責(zé)[J].中國藥事,2014,28(6):573-575.

[6] 慕博,張潔.淺談仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)過程管理的原則及政策依托[J].醫(yī)藥衛(wèi)生(文摘版),2016(2):00169.

[7] 戴小河.仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)即將啟幕:醫(yī)藥工業(yè)將加快洗牌[J].證券導(dǎo)刊,2016(3):18-20.

[8] 郭瑞臣.仿制藥一致性評價(jià):機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2016,31(13):21.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.004

云南省食品藥品監(jiān)督管理局藥品和醫(yī)療器械審評中心，云南昆明 650000