范 晶，孫悍軍

噪聲性聽(tīng)力損失人群易感基因的研究進(jìn)展

范 晶，孫悍軍

噪聲性聽(tīng)力損失（noise-induced hearing loss，NIHL）是一種由于遺傳和環(huán)境因素相互作用的復(fù)雜疾病。目前，關(guān)于其遺傳方面的研究，主要集中于單基因遺傳性耳聾、抗氧化、內(nèi)耳鉀離子循環(huán)途徑及其他基因。目前，最有研究前景的NIHL基因包括KCNQ4、KCNE1、CAT、PCDH15、MYH14及HSP70，因?yàn)樗鼈兛煞謩e在兩個(gè)（波蘭和瑞典）或三個(gè)（波蘭、瑞典和中國(guó)）大樣本量的群體中被復(fù)制成功。隨著高通量基因測(cè)序分型方法的發(fā)展，在單個(gè)序列中檢測(cè)數(shù)百和數(shù)千個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失（age-related hearing loss，ARHL）基因、腫瘤標(biāo)志基因[如人類(lèi)8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶基因（hOOG1）]等與NIHL易感性相關(guān)，這無(wú)疑將引領(lǐng)NIHL易感性基因的鑒定新方向。本研究就目前對(duì)NIHL易感基因的研究狀況進(jìn)行綜述。

噪聲性聽(tīng)力損失；易感基因；單核苷酸多態(tài)性

工業(yè)化國(guó)家的噪聲性聽(tīng)力損失（noise-induced hearing loss, NIHL）在全球職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)中占領(lǐng)先地位，是感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷中最常見(jiàn)的一種。我國(guó)NIHL已是第三大最常見(jiàn)的職業(yè)病[1]。NIHL是由環(huán)境和遺傳因素相互作用引起的復(fù)雜疾病。對(duì)于噪聲暴露量相同的工人，其聽(tīng)力損失程度不一樣[2]，這提示對(duì)NIHL個(gè)體的易感基因的研究非常必要。NIHL是一種可預(yù)防的疾病，未曾暴露于噪聲環(huán)境下個(gè)體可能永遠(yuǎn)不會(huì)形成NIHL，然而一旦發(fā)生，則不可逆，將一直伴隨。通過(guò)噪聲性聾易感基因與暴露噪聲環(huán)境的人群之間的關(guān)聯(lián)性研究，從而明確易感基因?qū)IHL人群的影響，為研究噪聲性聾提供新方向。

1 NIHL性質(zhì)

噪聲強(qiáng)度是指以聲壓級(jí)（sound pressure level, SPL）和分貝（decibel, dB）為單位，即dB SPL，表示由聲波引起的壓力。A加權(quán)SPL，由dB（A）來(lái)表示，是通過(guò)使用頻率加權(quán)A來(lái)確定SPL。與物理維度聲壓級(jí)表示的含義相反，這種加權(quán)表示感知維度。這說(shuō)明對(duì)于不同的頻率，相同的A加權(quán)的SPL [dB（A）]將具有不同的dB SPL，這是因?yàn)榈皖l和高頻聲音似乎比中頻聲音低?？傮w上，相等的能量將導(dǎo)致相等的損害，代表能量守恒原理。這也意味著在短時(shí)間內(nèi)暴露于較高水平的噪聲之后或在較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)暴露于較低水平的噪聲后可能導(dǎo)致類(lèi)似的耳蝸損傷。ISO1999定義，噪聲大于85 dB才開(kāi)始具有損害作用。因?yàn)樵肼晱?qiáng)度是在對(duì)數(shù)刻度上測(cè)量的，由能量守恒原理指出，高于85 dB（A）對(duì)于聲音強(qiáng)度每增加一倍，曝光的安全時(shí)間必須減半。

2 目前可能的噪聲性耳聾易感基因

2.1 單基因遺傳性耳聾基因 這類(lèi)基因主要有鈣黏蛋白23（cadherin-23，CDH23）、原鈣黏蛋白15（protocadherin-15, PCDH15）、肌球蛋白（myosin-14, MYH14）、粒狀頭樣2（Grainyhead-like-2, GRHL2）、眼缺失同源基因4（eye absent-4，EYA4）、非綜合征型常染色體顯性遺傳性耳聾5型（autosomal-dominant nonsyndromic hearing impairment 5，DFNA5）和人類(lèi)8-羥基鳥(niǎo)嘌呤糖苷酶1（human 8 - hydroxy guanine glycosidase gene 1，hOGG1）。

2.1.1 靜纖毛結(jié)構(gòu)完整性基因 CDH23基因編碼鈣粘蛋白23，毛細(xì)胞靜纖毛尖端鏈接的一個(gè)組件被認(rèn)為發(fā)揮著調(diào)節(jié)毛細(xì)胞機(jī)械門(mén)控離子通道活性的作用。PCDH15是鈣黏素超家族成員，在維持視網(wǎng)膜和耳蝸正常的功能中發(fā)揮重要作用。兩者編碼的CDH23同源二聚體和PCDH15是連接高矮靜纖毛的頂連接的主要成分。若CDH23和PCDH15基因發(fā)生突變，可降低頂連接的連接功能，從而影響靜纖毛將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)為電信號(hào)，使通道的傳導(dǎo)功能受到影響，進(jìn)而發(fā)生耳聾[3]。Kowalski等[4]在波蘭人群中對(duì)CDH23 基因的5個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism, SNP）進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)，rs3752752主效應(yīng)獲得顯著性；基因型CC在敏感組出現(xiàn)頻較繁，而基因型CT在耐受組出現(xiàn)較頻繁。另外，還確定了吸煙在NIHL發(fā)展過(guò)程是獨(dú)立因素，考慮到統(tǒng)計(jì)的不嚴(yán)謹(jǐn)，需要在嚴(yán)格篩選的獨(dú)立人群中進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。關(guān)于PCDH15基因，在某些歐洲人群中發(fā)現(xiàn)一個(gè)SNP rs7095441與NIHL風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而該變化在亞洲人群中較少出現(xiàn)。而Zhang等[5]在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)，其rs1104085的等位基因頻率和基因型與NIHL相關(guān)。李旭東等[6]對(duì)鈣黏蛋白基因拷貝數(shù)多態(tài)性（copy number polymorphism, CNPs）與NIHL的關(guān)聯(lián)性分析發(fā)現(xiàn)，CNPs拷貝數(shù)增加是NIHL的保護(hù)因素。從理論上推斷CDH23和PCDH15基因應(yīng)與NIHL有關(guān)聯(lián)，但目前有關(guān)人群研究報(bào)道較少且無(wú)肯定結(jié)論，CNPs在人群中分布的差異較大，這可能是導(dǎo)致CNPs人群研究出現(xiàn)不同結(jié)果的原因之一，需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

2.1.2 常染色體顯性聽(tīng)力損失相關(guān)基因 MYH14、GRHL2、EYA4突變主要表現(xiàn)為常染色體顯性聽(tīng)力損失（MYH14突變可導(dǎo)致DFNA4[7]，GRHL2突變可導(dǎo)致DFNA28和ARHL，EYA4突變可導(dǎo)致DFNA10和一種綜合征性耳聾：耳聾和擴(kuò)張性心肌病[8]）。MYH14基因是編碼肌球蛋白超家族成員。有研究報(bào)道，MYH14的兩個(gè)SNP（rs667907和rs588035）在波蘭樣本中與NIHL易感性顯著相關(guān)，并在瑞典樣本中與高噪聲暴露具有顯著的交互作用[9]。EYA4和GRHL2基因是轉(zhuǎn)錄因子。EYA4不僅對(duì)于內(nèi)耳結(jié)構(gòu)發(fā)育，還對(duì)包括內(nèi)耳聽(tīng)囊，前庭膜和前庭系統(tǒng)的感覺(jué)上皮細(xì)胞，以及螺旋器（Corti器）都至關(guān)重要[10]。EYA4定位到染色體6q23上的常染色體顯性聽(tīng)力損失（non-syndromic hearing loss，NSHL）基因座DFNA10。GRHL2基因位于染色體8q22.3上基因座DFNA28，其在耳蝸管內(nèi)側(cè)的上皮組織及上皮細(xì)胞中高度表達(dá)并起重要作用[11]。Li等[12]在強(qiáng)噪聲暴露下的中國(guó)工人中，發(fā)現(xiàn)rs611419 AT / TT基因型是NIHL保護(hù)因素，其多個(gè)突變體等位基因的組合基因型可降低發(fā)生NIHL的風(fēng)險(xiǎn)。楊秋月等[13]在572名噪聲暴露作業(yè)者中發(fā)現(xiàn)，rs3735715位點(diǎn)GA基因型也可降低發(fā)生NIHL的風(fēng)險(xiǎn)。但這兩個(gè)研究人群的樣本量均較小，需驗(yàn)證更大的樣本人群。Nishio等[14]在日本人群中首次發(fā)現(xiàn)，DFNA5與常染色體顯性聽(tīng)力損失有關(guān)。Zhang等[15]在中國(guó)人群中對(duì) EYA4、 GRHL2和DFNA5多態(tài)性與NIHL風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，EYA4基因的SNP rs3777781、rs212769與NIHL風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在rs3777781中具有AT和AA基因型的攜帶者是NIHL的保護(hù)因素，在rs212769中，AG和AA基因型的攜帶者是NIHL的危險(xiǎn)因素；GRHL2 基因型rs666026和DFNA5 基因型rs2521758與NIHL微相關(guān)。在rs2521758、rs212769和噪聲暴露水平之間發(fā)現(xiàn)交互作用,提示EYA4、GRHL2和DFNA5的遺傳變異及其與噪聲暴露的相互作用可能在NIHL發(fā)病率中發(fā)揮重要作用。

2.1.3 DNA損失修復(fù)基因 正常生理狀態(tài)下,機(jī)體的細(xì)胞是處于氧化與抗氧化相互抗衡的平衡狀態(tài)。一旦該平衡狀態(tài)被破壞，脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）就會(huì)受到損傷?；钚匝? reactive oxygen species，ROS)，引起的8-氧代鳥(niǎo)嘌呤（8-氧代G）DNA損傷是DNA氧化損傷最常見(jiàn)的形式之一，hOGG1是消除8-鳥(niǎo)嘌呤(8-oxoG)堿基切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵酶，消除8-氧代G。而耳蝸毛細(xì)胞DNA損傷在NIHL發(fā)展過(guò)程中是必需的，特別是在高噪聲水平背景下，最終結(jié)果是壞死和凋亡結(jié)合導(dǎo)致毛細(xì)胞壞死。目前，有報(bào)道，hOGG1基因外顯子7中的Ser326Cys多態(tài)性（rs1052133）可能影響hOGG1酶的活性[16]，因此可作為許多疾病易感性的遺傳標(biāo)記[17]。但關(guān)于hOGG1 Ser326Cys多態(tài)性與NIHL關(guān)聯(lián)性研究較少。Shen等[18]通過(guò)病例對(duì)照方法，與攜帶hOGG1 Ser/Ser基因型的患者相比，攜帶hOGG1 Cys/Cys基因型的個(gè)體與NIHL相關(guān)性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一些研究報(bào)道，hOGG1 Ser326Cys多態(tài)性與癌癥相關(guān)[19]。這是第一個(gè)調(diào)查中國(guó)人口中hOGG1 Ser326Cys多態(tài)性與NIHL風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

2.2 抗氧化基因 正常的耳蝸代謝會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)ROS，所以存在抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)中和它們。兩類(lèi)抗氧化酶在耳蝸中具有活性：參與谷胱甘肽（glutathiose，GSH）代謝的酶[谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）；谷胱甘肽過(guò)氧化物酶， GPX1；谷胱甘肽還原酶，GSR]，GST包括在人類(lèi)中表現(xiàn)巨大遺傳多態(tài)性的GSTM1和GSTT1基因；涉及超氧化物陰離子和過(guò)氧化氫，如過(guò)氧化氫酶（cata-lase，CAT）、Cu / Zn超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2，SOD2）和血清對(duì)氧磷酶/芳基酯酶2（ paraoxonase-2，PON2）。

2.2.1 參與谷胱甘肽代謝的酶 Carlsson等[20]在瑞典大樣本人群中，未發(fā)現(xiàn)GSTM1和NIHL之間的關(guān)聯(lián)，分析涉及氧化應(yīng)激的其他基因（GSTT1，GSTP，CAT，SOD，GPX1和GSR），也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)。但楊杪等[21]在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)GSTT1空白基因型個(gè)體使NIHL的易感性升高。該結(jié)果與瑞典人群不一致，可能與樣本種族差異相關(guān)。Shen等[22]分析了GST的3個(gè)SNP，并測(cè)量了所有受試者的血漿GST活性，發(fā)現(xiàn)攜帶GSTM1（GSTM1 rs10712361）空白型的個(gè)體顯著增加NIHL風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)果與其GST活性測(cè)定一致。

2.2.2 過(guò)氧化氫及超氧化物陰離子 Konings等[23]共檢測(cè)11個(gè)SNP的基因型（包括3個(gè)原始SNP），發(fā)現(xiàn)CAT基因的SNP與單倍型和NIHL易感性發(fā)展之間的重要聯(lián)系，提示過(guò)氧化氫酶是NIHL易感性基因，但CAT 基因?qū)NP的影響只有在考慮噪聲暴露水平時(shí)才能被檢測(cè)到。李旭東等[24,25]在403名噪聲作業(yè)人員中發(fā)現(xiàn)，SOD1單倍型TATG是NIHL的保護(hù)因素；SOD2基因rs4880 位點(diǎn)攜帶CC+CT基因型，NIHL發(fā)生率更高。Liu等[26]在漢族人群中發(fā)現(xiàn)rs4880（SOD2 V16A SNP）的CT基因型與NIHL高度相關(guān)。單倍體分析顯示，AGCCG分布頻率顯著增高。當(dāng)個(gè)體暴露于更高水平噪聲時(shí)，rs4880效應(yīng)更顯著。雖然關(guān)于SOD2 V16A基因 SNP和NIHL之間的關(guān)聯(lián)獲得證據(jù)。但是，應(yīng)該謹(jǐn)慎地將研究結(jié)果擴(kuò)展到其他種族人群。對(duì)人類(lèi)聽(tīng)力損失基因（如SLC26A4 ）的各種研究表明，在不同種群，特別是歐洲和亞洲起源之間，存在顯著差異的基因突變圖譜。

2.2.3 對(duì)氧磷酶基因家族 對(duì)氧磷酶基因家族由PON1，PON2和PON3組成，均存在于染色體7q21-q22[27]。這些基因具有相當(dāng)大的結(jié)構(gòu)同源性，并可能來(lái)自共同進(jìn)化前體的串聯(lián)重復(fù)。Li等[28]對(duì)1259名噪聲暴露者的PON2基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)rs7493 CG+GG基因型，rs12026 CG+GG基因型，rs7785846 CT+TT基因型，rs7786401 GT+TT基因型是NIHL的風(fēng)險(xiǎn)因素。最近該課題組還發(fā)現(xiàn)了rs7785846 CT+TT和rs7493 CG+GG基因型可使NIHL風(fēng)險(xiǎn)升高[29]。目前，這些PON2單倍體與NIHL的發(fā)展相關(guān)的機(jī)制仍然未知，需要進(jìn)一步研究。

2.3 鉀循環(huán)途徑基因 耳蝸內(nèi)淋巴液中含有豐富的K+，是感覺(jué)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要電荷載體，其再循環(huán)對(duì)于聽(tīng)覺(jué)過(guò)程非常重要。K+循環(huán)基因?qū)τ诼?tīng)覺(jué)過(guò)程是不可或缺的，通過(guò)這些基因的多個(gè)突變（GJB2、GJB3、GJB6、KCNE1、KCNQ1和KCNQ4）導(dǎo)致綜合征和非綜合征形式的聽(tīng)力損失可證明。

鉀循環(huán)途徑基因的第一個(gè)相關(guān)研究是在瑞典人群中進(jìn)行的。他們通過(guò)病例對(duì)照的方法，與對(duì)照組相比GJB2基因中35delG突變的攜帶者中NIHL發(fā)病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該課題組在同一人群中進(jìn)行內(nèi)耳中與鉀離子循環(huán)相關(guān)的10個(gè)基因中35個(gè)SNP的研究。分別是連接蛋白基因：Cx26（GJB2）、Cx30（GJB6）、Cx30.3（GJB4）、Cx31（GJB3）、Cx32（GJB1），鉀通道或亞基（KCNJ10、KCNQ4、KCNE1、KCNQ1）和Na+/2Cl-/K+共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC12A2）。觀察到KCNE1中的3個(gè)SNP、KCNQ1中的1個(gè)SNP和KCNQ4中的1個(gè)SNP與NIHL的顯著關(guān)聯(lián)[30]。于德財(cái)?shù)萚31]在我國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)GJB2基因的rs2274084可能是NIHL的易感基因位點(diǎn)，提示暴露在相同職業(yè)噪聲下，攜帶C等位基因的工人更易發(fā)生聽(tīng)力損失。

2.4 熱休克蛋白70（heat shock proteins 70，HSP70）HSP是一組保守蛋白質(zhì)，協(xié)助許多其他蛋白質(zhì)的合成折疊，裝配和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。在生理和病理?xiàng)l件下，HSP在體細(xì)胞中普遍表達(dá)，其表達(dá)在壓力條件下增加，包括噪聲暴露。當(dāng)首次暴露于中等聲強(qiáng)水平時(shí)，它們可以保護(hù)耳朵免受過(guò)度的噪聲暴露。HSP70-1，HSP70-2和HSP70-hom這三個(gè)基因負(fù)責(zé)HSP合成。

在194名噪聲暴露的中國(guó)人群，93名NIHL組的基因型和等位基因的分布與101名無(wú)聽(tīng)力缺損的對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且NIHL組的兩個(gè)單倍型（GGC和GGT）明顯增多[32]。在206名瑞典和238名波蘭工人的組中重復(fù)該研究HSP70-hom中的一個(gè)SNP在兩個(gè)樣本中與NIHL的易感性顯著關(guān)聯(lián)[33]。研究顯示，在瑞典和波蘭人群中，盡管該有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單倍型與中國(guó)人群不同，但是在兩個(gè)獨(dú)立人群中共同驗(yàn)證HSP70可能是NIHL的易感基因之一。

NIHL是一種復(fù)雜的疾病，由環(huán)境和遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的相互作用引起[34]。NIHL易感者經(jīng)常暴露于可能影響NIHL的發(fā)展的除了易感基因外的環(huán)境因素。比如噪聲暴露，當(dāng)暴露于更大的比對(duì)噪聲發(fā)射器（comparison noise emitter，CNE）時(shí)，工作者更易受NIHL的影響[35]。此外，這些環(huán)境因素可以彼此相互影響，導(dǎo)致協(xié)同作用。雖然暴露于過(guò)度的職業(yè)噪聲可能對(duì)聽(tīng)力產(chǎn)生嚴(yán)重的損害，但除了狩獵或標(biāo)靶射擊外，由于休閑活動(dòng)（例如，喧鬧的音樂(lè)、個(gè)人收聽(tīng)設(shè)備諸如MP3播放器和“家庭”噪聲）不應(yīng)該被忽視。目前，關(guān)于常染色體顯性遺傳基因的發(fā)現(xiàn)，噪聲性耳聾遺傳因素的研究越發(fā)顯得重要，對(duì)攜帶該類(lèi)基因的人群進(jìn)行職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避非常必要?，F(xiàn)在，噪聲性聽(tīng)力損失已經(jīng)得到眾多研究者的重視，除了高通量基因檢測(cè)，對(duì)于NIHL這種復(fù)雜疾病，采取更先進(jìn)的分子實(shí)驗(yàn)方法，如全基因關(guān)聯(lián)研究（genome wide association study，GWAS），對(duì)易感和耐受人群進(jìn)行全基因組的篩查，從而更加準(zhǔn)確定位NIHL的易感基因，給予NIHL易感個(gè)體的人群化診斷及治療。

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（2016-12-18收稿 2017-04-17修回）

（本文編輯 孫秀明）

Advance in genes influencing susceptibility to noise-induced hearing loss

FAN Jing and SUN Hanjun. Department of Otorhinolaryngology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China

SUN Hanjun, E-mail: hanjun13611163996@126.com

Noise-induced hearing loss (NIHL) is a complex disease that interacts with genetic and environmental factors. Currently its genetic researches mainly focuses on oxidative stress genes, inner ear potassium recycling pathway genes and monogenic deafness genes, as well as other genes, in which KCNQ4 and KCNE1, CAT, PCDH15, MYH14 and HSP70 are the most promising genes, as they can be replicated in two (Poland and Sweden) or three (Poland, Sweden and China) large samples, respectively. With the development of high-throughput gene sequencing and typing methods, hundreds and thousands of single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been detected in a single sequence, which has found that the age-related hearing loss (AHL) gene and the tumor marker gene (such as hOOG1) are associated with a susceptibility to NIHL, which will undoubtedly guide the identification of the genes influencing susceptibility to NIHL in the new direction. In this paper, the current research on the genes influencing susceptibility to NIHL were reviewed.

noise-induced hearing loss; susceptibility gene; SNP

R135.8

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.05.016

100039 北京，武警總醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科

孫悍軍，E-mail: hanjun13611163996@126.com