韓永祥

(江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司，江蘇如皋226511）

化學(xué)工程

原料藥中試車間設(shè)計與驗證

韓永祥

(江蘇寶眾寶達(dá)藥業(yè)有限公司，江蘇如皋226511）

主要介紹了符合GMP規(guī)范的原料藥中試車間的設(shè)計，采用兩套梯度放大，獨(dú)立單元與流水線相結(jié)合，適應(yīng)多產(chǎn)品多功能的原料藥中試生產(chǎn)。車間的布局、潔凈區(qū)、HVAC系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、文件驗證體系等滿足GMP要求。介紹了中試車間建成后成功生產(chǎn)右美沙芬、列格利汀、阿哌沙班等原料藥，并于2016年順利通過美國FDA的現(xiàn)場復(fù)審。

原料藥；中試車間；梯度放大；驗證；GMP

1 原料藥中試車間簡介

隨著我國原料藥在美國、歐洲、日本等國際市場的拓展，原料藥生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)企業(yè)加大新藥、仿制藥的研究開發(fā)，經(jīng)過實驗室小試到規(guī)模生產(chǎn)，需要放大規(guī)模進(jìn)行中試。其目的有：用來驗證小試工藝條件，摸索放大效應(yīng)并調(diào)整工藝參數(shù)，為后續(xù)放大生產(chǎn)的設(shè)備選型、操作規(guī)范提供指導(dǎo)；研發(fā)成功的新產(chǎn)品，在潛在國銷售、使用進(jìn)行注冊申報；生產(chǎn)一定量的產(chǎn)品，迅速占領(lǐng)市場；中試設(shè)備的投資少，有效降低項目前期投資的風(fēng)險。

2 設(shè)計要求

原料藥中試車間設(shè)計以生產(chǎn)右美沙芬為主線，兼顧靈活多變的其他產(chǎn)品。設(shè)計符合國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局新版GMP的要求，原料藥出口到歐洲、美國、日本等市場，滿足美國FDA、歐洲EDQM和日本PMDA等規(guī)范要求，潔凈區(qū)潔凈度達(dá)到D級要求。

中試化工單元反應(yīng)有縮合、加成、環(huán)合、水解、?；⒒腔纫话愎に?，也有氧化、氯化、氟化、加氫、硝化、重氮化等高危工藝；化工單元操作如濃縮、結(jié)晶、萃取、過濾、離心、干燥等。溫度范圍在-20℃～300℃，壓力范圍在-0.1～4.0 MPa。

3 設(shè)計過程

3.1 中試規(guī)模兩套放大梯度的設(shè)計

實驗室小試規(guī)模以100～1000 mL玻璃瓶為主，最大可達(dá)到10 L規(guī)模。中試用于實驗室工藝的考察研究，放大梯度以10～50倍為宜，對于已經(jīng)掌握其機(jī)理放大梯度可到50～100倍。本設(shè)計有放大10~30倍梯度小產(chǎn)能生產(chǎn)線和在小產(chǎn)能生產(chǎn)線基礎(chǔ)上再放大10倍梯度的大產(chǎn)能生產(chǎn)線兩條生產(chǎn)線。

小產(chǎn)能生產(chǎn)線以30～100 L釜為反應(yīng)獨(dú)立單元，5～300 L為輔助處理設(shè)備，配套的公用工程（冷凍、冷卻、蒸汽、熱水），采用可移動的儲罐、離心機(jī)、壓濾機(jī)等配套設(shè)施，快開式接口，使用軟管連接。其優(yōu)點靈活組合，適用性強(qiáng)，缺點是清洗工作量大，操作周期長，生產(chǎn)效率低。用于考察反應(yīng)機(jī)理、放大效應(yīng)為主，也用于生產(chǎn)銷售量kg級、高價值的原料藥。

大產(chǎn)能生產(chǎn)線以生產(chǎn)右美沙芬流水線布置，反應(yīng)單元或操作單元間設(shè)備使用固定管道連接，兩個單元間采用金屬軟管和快開式連接。生產(chǎn)線采用500～1500 L的反應(yīng)釜，50～3000 L的輔助處理設(shè)備。其優(yōu)點為生產(chǎn)過程流暢，設(shè)備利用率高，無交叉污染，易操作和能達(dá)到一定產(chǎn)量。缺點是切換其他產(chǎn)品時，需要將設(shè)備重新組合，管道設(shè)施調(diào)整費(fèi)用高。用于放大生產(chǎn)工藝的驗證，也可以量產(chǎn)每批數(shù)十千克至百千克。

3.2 中試車間功能設(shè)計

3.2.1 合成車間功能與布置

中試車間主廠房長48 m，寬15 m，車間跨度6 m，四層框架結(jié)構(gòu)，層高在2.8~4.2 m，設(shè)置一般合成反應(yīng)區(qū)、后處理區(qū)、潔凈區(qū)。合成區(qū)劃分為小產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)和大產(chǎn)能生產(chǎn)線區(qū)，各區(qū)域間用緩沖間緩沖，人流物流通道分開。四層、三層布置反應(yīng)釜、處理釜，二層為管道技術(shù)夾層，一層為離心、干燥功能間。

北側(cè)輔助廠房寬度為6 m，兩層結(jié)構(gòu)，層高4.5 m。設(shè)置配電設(shè)施、空調(diào)機(jī)組、純化水系統(tǒng)和DCS操控間。

在用人單位的分析結(jié)果中可以看出，用人單位認(rèn)為畢業(yè)生最需要掌握的軟件是基礎(chǔ)軟件Excel、Word和PPT，需掌握比率高達(dá)100%；其次是Spss和Eviews。而其他軟件相差不大。因而在統(tǒng)計學(xué)課程的教學(xué)中，不要過分要求學(xué)生掌握所有統(tǒng)計分析方法，在熟練掌握基礎(chǔ)辦公軟件的情況下，對Spss、Eviews、SAS、R等統(tǒng)計軟件進(jìn)行基礎(chǔ)概念性知識運(yùn)用與分析，可以提高學(xué)生的綜合素質(zhì)水平，增強(qiáng)專業(yè)實踐能力，提升日后步入社會的競爭能力。

3.2.2 高危工藝車間功能與布置

高危工藝集中布置在高危工藝車間，與主車間距離35 m，面積400 m2，兩層框架結(jié)構(gòu)。車間墻柱為防爆結(jié)構(gòu)，采用輕質(zhì)彩鋼瓦屋頂、有機(jī)玻璃窗戶、防火門等設(shè)計滿足泄爆防爆要求，配套氫氣、氯氣、氨氣、氟化氫等氣體供應(yīng)站。

3.2.3 潔凈區(qū)與HVAC系統(tǒng)

潔凈區(qū)面積為180 m2，人流和物流分開，配有門禁系統(tǒng)。用于生產(chǎn)非無菌原料藥，潔凈區(qū)按D級要求設(shè)計。潔凈室的溫度為18℃～26℃，相對濕度為45%～65%.，換氣次數(shù)大于18次/h，同等級的潔凈室之間的壓差不小于5 Pa，潔凈區(qū)與室外（換鞋間、外包裝間）的壓差應(yīng)不小于12 Pa，同時開啟的門采用互鎖控制。

潔凈區(qū)HVAC系統(tǒng)由組合式空調(diào)箱、表冷器、加熱器、加濕器、臭氧發(fā)生器、風(fēng)機(jī)系統(tǒng)及風(fēng)管系統(tǒng)組成。系統(tǒng)采用新風(fēng)和回風(fēng)混合形式，潔凈空氣氣流采用層流分布送入各潔凈室后，受污染新風(fēng)（離心間、干燥間、打粉間、包裝間等）直接排出；其余回風(fēng)返回到空調(diào)箱進(jìn)口再利用，HVAC系統(tǒng)風(fēng)量采用變頻調(diào)節(jié)，溫濕度采用自動調(diào)節(jié)控制。

3.2.4 純化水系統(tǒng)

純化水系統(tǒng)由原水預(yù)處理系統(tǒng)、反滲透系統(tǒng)及消毒系統(tǒng)組成。原水取之于市政管網(wǎng)，經(jīng)過活性炭、袋式過濾器粗濾和超濾的預(yù)處理，再通過二級反滲透制備純化水。純化水儲罐中純化水由輸送泵經(jīng)在線紫外消毒與臭氧消毒過濾處理后，送至潔凈區(qū)車間等的純化水使用點，最后通過循環(huán)回路返回純化水儲罐。在純化水系統(tǒng)中二級反滲透出水、貯罐總出、總回均安裝在線電導(dǎo)率儀，當(dāng)電導(dǎo)率達(dá)到規(guī)定行動指標(biāo)時，純化水返回一級反滲透水貯罐。

3.2.5 驗證文件系統(tǒng)

原料藥車間廠房、生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施、純化水系統(tǒng)、潔凈區(qū)和空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行驗證管理，有完整的文件體系。文件體系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用戶需求（URS），采購合同說明書、供應(yīng)商提供的產(chǎn)品合格證、設(shè)計圖紙、竣工驗證報告等；GMP文件主要有DQ、IQ、OQ、PQ、PV，設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計劃、維修、回顧總結(jié)等。

4 原料藥產(chǎn)品生產(chǎn)驗證

中試車間于2013年3月建成，先后對右美沙芬、氯苯達(dá)諾、列格利汀、阿哌沙班等原料藥進(jìn)行中試放大，同期完成廠房、設(shè)備設(shè)施的驗證。車間于2014年7月通過美國FDA審計，2016年4月通過復(fù)審。

4.1 小產(chǎn)能生產(chǎn)線

2014年8月在完成列格利汀的3批次試驗批的生產(chǎn)，每批次生產(chǎn)量為6 kg，用于工藝驗證，GMP藥品注冊，申報批文和客戶確認(rèn)。

2015年3月完成阿哌沙班3批次試驗批的生產(chǎn)，每批次生產(chǎn)量為1.3 kg，用于工藝驗證、GMP藥品注冊、申報批文和客戶確認(rèn)。

2017年2月完成阿哌沙班3批次試驗批的生產(chǎn)，每批次生產(chǎn)量為7 kg，用于美國FDA藥品注冊，申報批文。

4.2 大產(chǎn)能生產(chǎn)線

2013年8月完成3批次的驗證生產(chǎn)，2013年12月完成1800 kg生產(chǎn)銷售。2015年完成500 kg生產(chǎn)銷售，2016年完成3000 kg生產(chǎn)銷售。

2014年2月，在此線經(jīng)改造完成氯苯達(dá)諾3批次的驗證生產(chǎn)，完成1500 kg的生產(chǎn)銷售。

5 總結(jié)

原料藥中試車間的設(shè)計，采用了小產(chǎn)能生產(chǎn)線與大產(chǎn)能生產(chǎn)線相結(jié)合的方式，反應(yīng)釜規(guī)模從30 L到1000 L，梯度放大。小產(chǎn)能生產(chǎn)線反應(yīng)裝置為獨(dú)立單元，組合搭配，高度靈活。大產(chǎn)能生產(chǎn)線為流水線設(shè)計，工藝流暢，生產(chǎn)產(chǎn)量大，生產(chǎn)成本低。兩條線設(shè)計滿足原料藥不同放大規(guī)模的中試工藝驗證、藥品注冊和小規(guī)模生產(chǎn)銷售要求。原料藥中試車間在廠房布局、潔凈區(qū)、設(shè)施設(shè)備、HAVC、純化水系統(tǒng)、驗證文件系統(tǒng)等方面滿足GMP規(guī)范。建成靈活、適應(yīng)性廣、功能全、投資省的多功能符合GMP的中試車間，能夠提高產(chǎn)品研發(fā)能力，加速產(chǎn)品的工業(yè)化進(jìn)程，搶占市場，提升企業(yè)的核心競爭力，為參與國際市場競爭贏得時間，為醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展提供強(qiáng)勁的推動力。

[1]國家醫(yī)藥監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年修訂）[M]，2010.

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Design&Verify of Middle Stage Test Workshop of API

HAN Yong-xiang
（Jiangsu Baozong&Baoda Pharmachem Co.，Ltd.，Rugao，Jiangsu 226511，China）

This article mainly introduced the design of middle stage test workshop of API which conform to the GMP standard，adopted two sets of gradient amplifier，independent units&flow line，adapted to multi-productmulti-function API workshop.It satisfied the requirement of GMP from the layoutofthe workshop，clean area，HAVC system，purified water system，selection of process equipment，document validation system and so on.The workshop had successfully produced dextromethorphan，linagliptin，apixaban and other API production and pastthe FDA Repeataudit in 2016.

API；middle stage test workshop；gradient amplifier；validation；GMP

1006-4184（2017）7-0032-03

2017-04-12

韓永祥（1975-），男，工程師，主要從事原料藥生產(chǎn)工藝設(shè)計、工程管理與項目改造。E-mail：hyxty@sina.com。