唐韜，秦春宏

1.南華大學第二臨床學院，湖南衡陽 421000；2.南華大學附屬第二醫(yī)院（新院），湖南衡陽 421000

肝硬化患者肝細胞癌變的早期篩查與診斷

唐韜1，秦春宏2

1.南華大學第二臨床學院，湖南衡陽 421000；2.南華大學附屬第二醫(yī)院（新院），湖南衡陽 421000

肝細胞癌是多數慢性肝病最終的死亡原因。肝細胞癌是所有慢性肝病發(fā)展過程中死亡率最高，早期發(fā)現對肝細胞癌患者的生存有著重要意義。過去的十多年里，各種肝細胞癌變的病因學危險因素及促進因素被發(fā)現，使肝細胞癌變早期篩查的有效性大為提高。西方國家當中，每6個月進行肝臟超聲檢查；中國等亞洲國家中，腫瘤標志物同樣也被用在肝細胞癌變的診斷中。肝癌的診斷需要建立在現代影像學的基礎，例如：CT、MRI。如果進行如上2個檢查后仍無法確定。則需要用到組織活檢這樣一個診斷金標準，組織學對肝癌的診斷起到了關鍵作用。

肝細胞癌；篩查；診斷；影像學

全世界中，肝癌發(fā)病率為男性腫瘤病人的第五位，女性腫瘤病人的第7位。據統(tǒng)計全球每年至少有60萬人死于肝癌[1]。我國是一個乙肝大國，占總人口的10%左右，每年有10萬人死于原發(fā)性肝癌，相當于全世界死于肝細胞癌的42.5%[2]。我國原發(fā)性肝癌的患者，合并肝硬化的患者比例達53.8%～85.0%[3]。而HBV/HCV、非酒精性脂肪肝（NAFLD）/脂肪性肝炎（NASH）和其他的肝臟代謝失常，特別是NAFLD/NASH成為西方國家中肝細胞癌變的最重要的危險因素[4]。缺乏對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學知識，缺少有效的治愈手段。最重要的預后因素仍然在早期階段的檢測。嚴格執(zhí)行早期篩查策略對存在危險因素的病人特別重要。提高對病因學危險因素的警覺，但不到20%的進展期的患者有合適的臨床治療方案可選擇[5]。目前國際上推薦的原發(fā)性肝癌的診斷與篩查原則有：AASLD、EASL/EORTC、DGVS。在該篇綜述中，主要聚焦國外這3個原則。

1 識別及篩查目標人群

不同的危險因素的水平針對每位亞群的患者去制定適宜的篩查方法[5]。根據指南原則，篩選人群生存時間增加3個月以上則可認為篩選準則具有有效性。這種情況下，HBV感染的年齡＞40歲的亞洲男性以及年齡＞50歲女性每年的發(fā)病率約為2%，每年符合篩查條件的人群發(fā)生原發(fā)性肝癌的風險超過1.5%～2.0%，識別有發(fā)生原發(fā)性肝癌的高危人群是主要的目標。據美國、歐洲和德國肝臟/胃腸病學協(xié)會推薦，無論是何種病因的肝硬化患者。尤其是亞洲環(huán)太平洋肝臟研究協(xié)會對病毒性肝炎肝硬化患者的篩查更為嚴格。觀察到慢性乙型肝炎病毒感染者即使沒有肝硬化，但其肝癌的發(fā)病率仍然高于人群。這部分患者的篩查取決于各自地區(qū)的乙肝病毒感染的發(fā)生率。AASLD原則上推薦篩查40歲上亞洲男性及50歲上亞洲女性[5]。有肝癌家族史的非洲裔黑人，年齡過20歲則應列入篩查對象。歐洲肝病學會指南建議更為嚴格，存在慢性活動性乙型肝炎或有家族史的人群都應進行篩查。

鑒于非酒精性脂肪性肝炎肝細胞癌變的發(fā)生率高。目前德國指南建議對非酒精性脂肪性肝炎患者進行篩查。為更好地預測不同的患患者群肝細胞癌變的風險，評分系統(tǒng)應用可以更好地評估風險。REACH-B評分是HBV慢性感染患者的最佳評分方式。嚴格執(zhí)行新的指南，可使HCV肝硬化患者肝細胞癌變發(fā)生率降低1倍。指南同樣需要持續(xù)的改進。

2 有效性、方法及篩查間隔時間

在HCC的發(fā)病率超過1.5%～2.0%，臨床常規(guī)治療中發(fā)現肝癌的早期監(jiān)測的有效性，很大程度上取決于患者的堅持篩查和監(jiān)測方法的敏感性。

總體而言，研究都認為腹部超聲檢查符合HCC的篩查成本效益。由于超聲具有廣泛性、準確性、非侵入性同時廉價。目前所有的指南將其列為主要推薦。腹部超聲檢查高度依賴檢查者的檢測水平，不同的檢查者腹部超聲的靈敏度范圍為29%～100%。最近的一項meta分析顯示[5],專家可在對肝硬化患者進行檢測時，靈敏度顯著提高至63%（95%Cl為49%～76%）。因此，建議肝硬化患者去有經驗的醫(yī)療機構進行超聲檢查。研究表明，肝硬化病人的最佳檢測時間為6個月，其研究結果表明：篩查間隔時間為6個月與篩查間隔時間為12個月相比，6個月的間隔時間可以顯著提高HCC的檢測靈敏度。篩查間隔6個月的靈敏度為70%，篩查間隔12個月的靈敏度為50%。有研究表明將篩查時間從6個月減少到3個月，并不能使腫瘤患者早期病變的檢出率升高。總之，6個月的篩查間隔時間，被認為是高危患者最佳的篩查時間。

肝硬化患者的肝臟存在異質性和結節(jié)性病變時，腹部超聲檢查篩查HCC的難度較大。需要CT和MRI作為替代的篩選方法，克服腹部超聲的不足，提高小肝癌的檢出率。雖然橫截面成像技術診斷肝癌的作用已經得到認可。有效性需要進一步研究。研究表明，在相同的檢出率下，每年超聲檢查費用要低于CT檢查（國內大約為1/2）?？傊驗楦共砍暤某杀緝?yōu)于CT，所以CT檢查多用于腹部超聲無法檢測得地方。

3 肝細胞癌的診斷方法

一個嚴格的回訪政策是發(fā)現異常的關鍵，當發(fā)現肝臟存在一個異常的增生結節(jié)，早期的超聲檢查是診斷肝細胞癌的關鍵。病理學研究表明大多數肝硬化病人肝臟上＜1 cm的結節(jié)不是HCC。根據當前EASL和AALSD指南，因此，結節(jié)＜1 cm者，應在第1年內每3～4個月進行隨訪，每6個月進行超聲檢查。然而，在常規(guī)超聲檢查的結節(jié)＞1 cm，則應通過非侵入性檢查或活檢，確定是否為肝癌。對于那些高度懷疑惡性的＜1 cm的獨立結節(jié)，進行多普勒檢查。

3.1 無創(chuàng)診斷標準

由于超聲或CT引導下穿刺活檢的局限性病理診斷（可行性，出血風險或針跡播種；高度不典型增生結節(jié)的鑒別與早期肝癌）。EASL2001臨床管理指南已經公布肝硬化基礎上的肝癌非侵入性診斷標準，即影像學與實驗室檢查。2種動態(tài)影像學增強成像技術，在動脈期提示結節(jié)＞2 cm，則可以診斷原發(fā)性肝癌；或者是一種影像學加上AFP水平高于400 ng/L。如果在一種成像技術上呈現不典型特點，應用另一種動態(tài)成像技術替代；這些條件都得不到滿足才能應用組織細胞活檢。2005年AASLD提出了在增強的CT、MRI及US上肝細胞癌呈現動脈期快進，門脈期快出特點;建議是根據HCC主要接受肝動脈供血得出。進一步確定則需要兩種動態(tài)增強成像技術提示結節(jié)＞2 cm則可以診斷HCC。從診斷過程來看AFP由于其缺乏足夠的靈敏度與特異性，其無法帶來有效的監(jiān)測和診斷效果。最新的AASLD指南提出，一種成像技術(CT或MRI)顯示直徑為1～2 cm的結節(jié)具有肝細胞癌的影像學特征，排除膽管細胞所造成的假陽性結果后則可診斷此結節(jié)為原發(fā)性肝癌。當動態(tài)增強成像技術無法確定腫塊性質的情況下，應行腫塊穿刺活檢驗證[5]。

3.2 病理診斷

非肝硬化病人常規(guī)超聲檢測，發(fā)現可疑結節(jié)，并且2個或3個對比增強成像技術存在不確定或不典型結果，可應用病理檢查。由于抽樣誤差，行病理穿刺檢查時，不典型病變存在很高的假陰性結果，如果可進行第2次組織穿刺活檢的情況下，3個月后可進行第2次穿刺活檢。這種情況下，肝癌針道腫瘤種植，肝癌發(fā)生率為2.7%。高度異型增生與早期肝癌在活檢中難以區(qū)別，組織應通過肝臟病理學專家評估。如果組織中沒有明確存在肝癌細胞，指南推薦檢測免疫組化染色檢測GPC3HSP70 GS，以提高病理檢測精度?？梢钥紤]額外的染色檢測例如內皮祖細胞功能（K19和EPCAM）或評估新生血管。

4 結語

在過去的15年，對慢性肝病和肝癌的病理生理知識，認識越來越多，研究發(fā)現肝癌的高危因素。目前指南為患者實施嚴格的篩查和檢測提供了方法。成像技術的進一步發(fā)展使臨床醫(yī)生能夠準確地掌握HCC的發(fā)病過程。改善患者的醫(yī)療風險。肝癌發(fā)展的終身風險是相當高的，對于大多數的肝癌，受環(huán)境因素的強烈影響（如HBV感染），預防和早期治療潛在的肝臟疾病仍然是主要的目標。

[1]El-Serag HB.Epidemiology of viral hepatitis and hepatocel lular carcinoma[J].Gastroenterology，2012，142（6）：1264-1273.

[2]陳俊,王利健,湯曉君.腫瘤標志物和肝纖維化指標檢測在肝病診斷中的價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2016(4)：516-518.

[3]蘇贊瑞.多普勒超聲與肝動脈DSA聯(lián)合碘油CT檢查診斷微小肝癌及肝良性結節(jié)[J].中國介入影響與治療學，2016 (13)：619-622.

[4]Marquardt JU,Galle PR,Teufel A.Molecular diagnosis and therapy of hepatocellular carcinoma(HCC)：an emerging field for advanced technologies[J].J Hepatol，2012，56(1)：267-275.

[5] He XX,Li Y,Ren HP,et al.2010 guideline for the management of hepatocellular carcinoma recommended by the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19(4)：249-50.

R735

A

1672-5654（2017）02（b）-0050-02

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.05.050

2016-11-12）

唐韜（1990.10-），男，湖南衡陽人，碩士，住院醫(yī)生，研究方向：外科學。

秦春宏（1968.6-），男，湖南衡陽人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：普通外科，E-mail：qchh@163.com。