張 黎，任錦麗，張召鋒

(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系/北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室食品安全毒理學(xué)研究與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

晚期糖基化終末產(chǎn)物與糖尿病血管并發(fā)癥

張 黎，任錦麗，張召鋒

(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)系/北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室食品安全毒理學(xué)研究與評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)的氨基基團(tuán)與葡萄糖或其他還原糖的醛基在非酶促條件下發(fā)生一系列反應(yīng)生成的穩(wěn)定的共價(jià)加成物。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)通過(guò)直接修飾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等或者與其受體相互作用的方式誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起機(jī)體各類(lèi)細(xì)胞發(fā)生增生、炎癥、纖維化反應(yīng)、形成血栓等，進(jìn)而加速人體的衰老或?qū)е露喾N慢性退化型疾病的發(fā)生。本文從糖尿病血管并發(fā)癥的角度對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成過(guò)程、致病機(jī)制等予以綜述。

晚期糖基化終末產(chǎn)物；糖尿病血管并發(fā)癥；研究進(jìn)展

越來(lái)越多的證據(jù)表明，晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced glycation end products，AGEs)在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文對(duì)AGEs與糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)系研究予以綜述，為糖尿病的診斷和治療提供新的思路。

1 AGEs的來(lái)源

1.1 內(nèi)源性AGEs

正常健康的個(gè)體可以通過(guò)新陳代謝或衰老過(guò)程產(chǎn)生一定量的AGEs，這些AGEs可以按其壽命的長(zhǎng)短分為長(zhǎng)壽型AGEs和短壽型AGEs。壽命較短的AGEs(2～48h)在血漿蛋白和脂質(zhì)中循環(huán)，對(duì)腎清除率造成影響，隨著時(shí)間的推移，逐漸削弱機(jī)體的腎功能；長(zhǎng)壽型AGEs主要存在于晶狀體、血管基底膜等蛋白質(zhì)中[1，2]。糖尿病患者比非糖尿病患者體內(nèi)含有更高水平的AGEs，這是由糖尿病患者體內(nèi)的高血糖水平以及慢性炎癥和和氧化應(yīng)激反應(yīng)共同造成的[3]。

1.2 外源性AGEs

據(jù)研究表明，食物本身的組成成分及對(duì)食物進(jìn)行烹飪加工的條件影響著AGEs的形成。美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)列出了常見(jiàn)的250種食物及其AGEs的含量[4]，在這項(xiàng)列表中，黃油、橄欖油、蛋黃醬以及美國(guó)干酪等所含的AGEs含量居高，而蔬菜和水果類(lèi)，尤其是如香蕉、胡蘿卜、蘋(píng)果和青豆等所含的AGEs含量較低。除了上述的食物本身的組成成分不同導(dǎo)致AGEs含量不一致以外，還有一系列對(duì)食物進(jìn)行加工處理的條件，比如烹飪的溫度、濕度、時(shí)間、pH水平、烹飪方法等都會(huì)影響AGEs的形成。有實(shí)驗(yàn)研究證明，富含蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的肉類(lèi)和動(dòng)物性食品在烹飪過(guò)程中易產(chǎn)生更多的AGEs，高溫、長(zhǎng)時(shí)間、低含水量烹飪(如煎、炸、烤等)比低溫、短時(shí)間、高含水量烹飪(如蒸、煮等)可產(chǎn)生更多的AGEs。另外，有實(shí)驗(yàn)證明，在偏酸性環(huán)境下烹飪產(chǎn)生的AGEs更少。除了上述的食物來(lái)源的AGEs外，有報(bào)道稱(chēng)吸煙也可產(chǎn)生AGEs。

2 AGEs的致病機(jī)制

2.1 AGEs與大分子物質(zhì)交聯(lián)

AGEs與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)直接發(fā)生交聯(lián)，通過(guò)改變這些大分子物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，繼而改變其特性和功能。有研究表明，在高血糖環(huán)境下，長(zhǎng)壽命的組織蛋白，如膠原蛋白、血清白蛋白等易受AGEs的修飾[5]。AGEs與血管壁的基質(zhì)成分脂蛋白(如LDL)發(fā)生交聯(lián)，可改變脂蛋白的功能，降低脂蛋白在血液循環(huán)中的清除速度，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞攝取脂蛋白增加，降低肝細(xì)胞清除LDL的能力，最終導(dǎo)致血管病變，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[6]。 同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，AGEs能與DNA交聯(lián)，改變DNA的序列，使DNA不能發(fā)揮正常的修復(fù)功能，最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)老化或與老化有關(guān)的疾病[7]。

2.2 AGEs與其受體相互作用

眾多研究表明，AGEs的功能主要是通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮作用的，且AGEs的受體途徑也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。AGEs通過(guò)受體介導(dǎo)機(jī)制激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致活性氧類(lèi)或炎癥性細(xì)胞因子的形成和釋放增加，促進(jìn)血管、神經(jīng)病變的發(fā)展[8]。目前已經(jīng)明確的AGEs受體主要有以下幾種，巨噬細(xì)胞清道夫受體Ⅰ型和Ⅱ型、RAGE、寡糖轉(zhuǎn)移酶-48(OST-48)即AGE-R1、80K-H磷蛋白即AGE-R2、半乳糖結(jié)合蛋白(galectin-3)即AGE-R3，其中，RAGE受到的關(guān)注最多，也是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)[9]。

據(jù)研究表明，RAGE是免疫球蛋白超家族成員，是一種跨膜蛋白，在體內(nèi)廣泛分布，同時(shí)，RAGE也是一種多配體受體，除了與AGEs結(jié)合發(fā)揮作用之外，還可以與其他配體如S100/鈣粒蛋白(S100/calgranulins)、淀粉狀蛋白、兩性素(amphoterin)等結(jié)合發(fā)揮作用[10]。在正常健康的個(gè)體中，RAGE的表達(dá)處于基礎(chǔ)水平，但是在病理狀態(tài)下，比如機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)或NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子被激活時(shí)，RAGE的表達(dá)量將會(huì)顯著增加。AGEs與RAGE結(jié)合后可以啟動(dòng)一系列受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的合成與釋放，引起血管內(nèi)皮損傷、神經(jīng)元功能紊亂等病理改變，這些病理變化與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展密不可分。

3 AGEs與糖尿病血管并發(fā)癥

3.1 AGEs與糖尿病微血管并發(fā)癥

3.1.1 糖尿病腎病 是糖尿病病人最重要的并發(fā)癥之一。我國(guó)的糖尿病腎病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其嚴(yán)重性主要次于心腦血管疾病[11]。 糖尿病腎病患者血管功能異常，包括基膜肥厚、血管滲透性增高，血流減少，眾多研究表明，AGEs及其受體參與了糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程。Wendt等的研究發(fā)現(xiàn)，RAGE的過(guò)度表達(dá)使得糖尿病腎病患者腎小球的硬化程度加重，并且在這個(gè)過(guò)程中，腎臟足細(xì)胞能感知到腎小球功能的失調(diào)，而且在一定程度上，它促進(jìn)了RAGE的表達(dá)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血糖過(guò)高，主要通過(guò)腎臟代謝異常引致腎臟損害，其中代謝異常導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制主要為腎組織局部糖代謝紊亂，可通過(guò)美拉德反應(yīng)形成AGEs，AGEs可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞基因產(chǎn)物的表達(dá)，如纖溶酶原激活物抑制物、組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶mRNA，從而發(fā)揮降解細(xì)胞外基質(zhì)的作用[13]。由此可見(jiàn)，AGEs可以使腎小球?yàn)V過(guò)膜功能受損，基底膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)增生，從而導(dǎo)致腎小球硬化和蛋白尿的產(chǎn)生[14]。

3.1.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管病變中最重要的表現(xiàn)，是一種具有特異性改變的眼底病變。從宏觀的角度來(lái)看，糖尿病患者主要是胰島素代謝異常，引起眼組織、神經(jīng)及血管微循環(huán)改變，造成眼的營(yíng)養(yǎng)和視力功能的損壞。從分子水平來(lái)看，高濃度的血糖可通過(guò)超氧陰離子自由基或者胞質(zhì)分子以及血管內(nèi)皮功能失調(diào)迅速生成AGEs，血清AGEs也可直接與細(xì)胞糖蛋白相互作用，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的完整性[15]。既往針對(duì)糖尿病微血管病變形成的研究主要集中在內(nèi)皮細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子經(jīng)AGEs修復(fù)后，有絲分裂活性降低，影響內(nèi)皮細(xì)胞的再生和修復(fù)，與糖尿病視網(wǎng)膜病變中毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺失有關(guān)[16]。近年來(lái)，對(duì)微血管另一重要細(xì)胞組分周細(xì)胞的研究加以深入，周細(xì)胞在血管生成、血管成熟和塑型等方面的作用和意義也逐步得到關(guān)注。有研究認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)于新生血管芽的周細(xì)胞在血管生成早期發(fā)揮重要甚至主導(dǎo)作用[17]。因此，AGEs對(duì)周細(xì)胞的作用可能是未來(lái)研究糖尿病微血管病變的一個(gè)重要方向。另外有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在糖尿病實(shí)驗(yàn)組還是未患糖尿病的對(duì)照組中，人視網(wǎng)膜上都有糖化氧化分子產(chǎn)物的存在，但在實(shí)驗(yàn)組中，其濃度在人體神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管中的濃度都相對(duì)于對(duì)照組較高[18]。

3.2 糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病大血管病變是指主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等的粥樣硬化，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者人群中動(dòng)脈粥樣硬化癥的患病率較高，病情進(jìn)展也較快，最終常導(dǎo)致冠心病和下肢壞疽等疾病的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化是由于斑塊積聚導(dǎo)致的動(dòng)脈慢性炎癥性“硬化”，其病理基礎(chǔ)是脂質(zhì)代謝障礙。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AGEs在動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊形成中發(fā)揮著重要的作用，而且其作用在糖尿病腎病患者中表現(xiàn)得尤為明顯。AGEs聚集在血管壁上，改變基質(zhì)蛋白的性質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體血管硬度增加[19-21]。目前研究證實(shí)AGEs可通過(guò)修飾脂蛋白、作用于細(xì)胞外基質(zhì)或受體介導(dǎo)途徑等機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。血液循環(huán)中，脂蛋白被AGEs修飾后清除延遲，并增加炎癥細(xì)胞攝取脂蛋白的含量，減少肝細(xì)胞清除低密度脂蛋白的能力，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[22]。糖尿病患者中AGEs激活引起亞臨床炎癥狀態(tài)，伴隨組胺及緩激肽水平增高，導(dǎo)致血管通透性增加，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[23]。除此之外，AGEs與其受體結(jié)合也是導(dǎo)致糖尿病大血管病變的一個(gè)重要機(jī)制，在能與AGEs結(jié)合的受體中，RAGE扮演著最重要的角色。當(dāng)細(xì)胞處于炎癥及糖尿病環(huán)境中時(shí)，AGEs與巨噬細(xì)胞表面的RAGE相互作用可持續(xù)激活與炎癥機(jī)制有關(guān)的許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[24]。隨著對(duì)RAGE研究的深入，AGE-RAGE系統(tǒng)將成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的分子靶點(diǎn)。

4 改善體內(nèi)AGEs水平的策略

4.1 減少膳食攝入的AGEs水平

與正常人相比，糖尿病患者本身體內(nèi)屬于高糖環(huán)境，更有利于內(nèi)源性AGEs的形成，且由于并發(fā)癥會(huì)損害腎臟功能，導(dǎo)致體內(nèi)聚集的AGEs不能及時(shí)被清除，所以，糖尿病患者更應(yīng)該通過(guò)限制膳食AGEs的攝入量，以確保體內(nèi)聚集的AGEs含量不至于過(guò)高。

羥甲基賴(lài)氨酸(CML)是AGEs最常見(jiàn)的一種存在形式，有研究測(cè)定了超過(guò)500種食物及其在烹飪過(guò)程中產(chǎn)生的CML的水平，從而構(gòu)建成大型CML含量的數(shù)據(jù)庫(kù)，可以利用該數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)評(píng)估每日膳食攝入的AGEs含量，同時(shí)可以利用其來(lái)指導(dǎo)每日攝入含AGEs的膳食結(jié)構(gòu)[25]。從該膳食AGEs數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)看，富含蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的食物，尤其是動(dòng)物性食物，在高溫、缺少水分的加工過(guò)程中，如燒烤、油炸、煎炸等烹調(diào)方式下，容易產(chǎn)生更多的AGEs；相反，低脂、富含碳水化合物的食物AGEs含量較少。糖尿病患者應(yīng)該增加攝入魚(yú)類(lèi)、豆類(lèi)、低脂牛奶及其制品、蔬菜類(lèi)、水果類(lèi)、全谷物食品，減少攝入固體脂肪、肥肉、全脂牛奶及其制品以及深加工的食物[26]。同樣值得重視的是對(duì)食物進(jìn)行加工處理的方式，改善食品的加工工藝條件，如在對(duì)食物進(jìn)行烹調(diào)的過(guò)程中，應(yīng)該盡量選擇低溫、短時(shí)間的加工方式(水煮、蒸、燉等)來(lái)替代高溫、長(zhǎng)時(shí)間的加工方式(煎、炸、炒、燒烤等)，除此之外，烹飪之前在食材中加入酸性調(diào)味汁浸泡，比如檸檬汁或者醋，都可以有效地降低AGEs生成的含量。

4.2 AGEs形成抑制劑

目前關(guān)于AGEs形成抑制劑的研究越來(lái)越多且更加深入，已經(jīng)得到較明確闡述的AGEs形成抑制劑包括氨基胍和吡哆胺。

4.2.1 氨基胍 氨基胍是由美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的A.Cerami教授發(fā)現(xiàn)的，其對(duì)AGEs的抑制機(jī)理為：①與Amadori化合物發(fā)生親核加成反應(yīng)來(lái)封閉羰基；②與α-二羰基化合物發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成較為穩(wěn)定的三嗪類(lèi)六元環(huán)化合物來(lái)封閉羰基[27]。

4.2.2 吡哆胺 吡哆胺是維生素B6的一種天然成分，其作為AGEs形成抑制劑首先被Hudson發(fā)現(xiàn)[28]。與氨基胍類(lèi)似，吡哆胺作為一種親核試劑能捕獲美拉德反應(yīng)中產(chǎn)生的活性羰基并將其環(huán)化，從而生成較為穩(wěn)定的含呱嗪環(huán)的五元環(huán)加合物[29]。與氨基胍不同的是，吡哆胺的抑制作用主要表現(xiàn)在Amadori生成后，氨基胍的作用則主要表現(xiàn)在Amadori生成前[30]。

4.3 體育鍛煉

體育鍛煉能促進(jìn)機(jī)體進(jìn)行有益的新陳代謝。許多研究已經(jīng)證明，在心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防中，運(yùn)動(dòng)比藥物更有幫助，而且相對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)是性?xún)r(jià)比很高的“投資”[31-32]。另外，也有研究表明，通過(guò)體育鍛煉可以有效地降低體內(nèi)AGEs水平，Goon等研究了練習(xí)太極拳對(duì)體內(nèi)AGEs形成的影響，結(jié)果顯示，練習(xí)太極拳組的健康常年人體內(nèi)的AGEs和丙二醛含量均有所降低[33]。Yoshikawa等研究慢走對(duì)體內(nèi)AGEs形成的影響，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)CML水平明顯比對(duì)照組低[34]。

5 結(jié)論

越來(lái)越多的研究證明，AGEs參與了多種慢性病及衰老的病理過(guò)程。在食物及對(duì)其烹飪的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)AGEs的形成受多種因素的影響，機(jī)體血液及組織中增加的AGEs可以作為促氧化和促炎癥因子，導(dǎo)致氧化分子和炎癥因子的釋放增加，繼而導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官受到損害，最終導(dǎo)致機(jī)體老化加快，同時(shí)導(dǎo)致一系列慢性病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。2010年中國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，我國(guó)18歲及以上成人的糖尿病患病率高達(dá)11.6%，并且糖尿病前期人群比例高達(dá)50.1%[35]，且糖尿病的并發(fā)癥往往較為嚴(yán)重，針對(duì)AGEs的研究無(wú)疑是為糖尿病及其并發(fā)癥的防治提供了新的思路和對(duì)策?！?/p>

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(責(zé)任編輯 李婷婷)

Advanced Glycation End Products and Diabetic Vascular Complications

ZHANG Li，REN Jin-li，ZHANG Zhao-feng

(Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Peking University Health Science Center/Beijing’s Key Laboratory of Food Safety Toxicology Research and Evaluation，Beijing 100191，China)

Advanced glycation end products (AGEs)are a heterogenous group of molecules generated through non-enzymatic glycation and oxidation of proteins，lipids and nucleic acids. The direct modification of proteins，lipids，nucleic acids of AGEs or the interaction of AGEs with their receptor elicit oxidative stress generation and as a result evokes proliferative，inflammatory，thrombotic and fibrotic reactions in a variety of cells，which can accelerate the aging of the human body or lead to a variety of chronic diseases. Here is to make a review of the molecular mechanism of AGEs as well as the role of AGEs in diabetic vascular complications.

advanced glycation end product；diabetic vascular complication；research progress

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：81472970)。

張 黎(1994— )，女，在讀碩士研究生，研究方向：營(yíng)養(yǎng)與慢性病。

張召鋒(1978— )，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：營(yíng)養(yǎng)與慢性病。