劉勛，顧艷麗，王瑛，金星，任常勝，崔穎，王慧敏#（.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，呼和浩特00000；.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特00000；.內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院心血管內(nèi)科，呼和浩特00000）

介孔分子篩作為藥物載體應(yīng)用于緩/控釋及靶向制劑的研究進(jìn)展Δ

劉勛1，2＊，顧艷麗2，王瑛3，金星1，任常勝1，崔穎2，王慧敏1#（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，呼和浩特010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特010000；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)腫瘤醫(yī)院心血管內(nèi)科，呼和浩特010000）

目的：為介孔分子篩作為藥物載體應(yīng)用于緩/控釋及靶向制劑提供參考。方法：“介孔分子篩”“藥物載體”“緩釋”“控釋”“靶向”“Mesoporous molecular sieves”“Drug carrier”“Sustained release”“Controlled release”“Targeting”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1985年1月－2017年6月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，就介孔分子篩的分類及特點(diǎn)、對(duì)藥物體外釋放行為的影響、藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)機(jī)制、藥物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)31 052篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。根據(jù)介觀結(jié)構(gòu)分類，介孔分子篩主要有2D結(jié)構(gòu)的MCM-41，3D結(jié)構(gòu)的MCM-48及無(wú)序、層狀結(jié)構(gòu)的HMS、MSU、TUD-1。MCM-41的相關(guān)研究較MCM-48、MSU及TUD-1多；HMS及介孔二氧化硅納米粒子載藥量大且可修飾性好；介孔分子篩的孔徑尺寸、修飾分子、有序度和載藥方法及模型藥物固有特性等因素，均對(duì)藥物體外釋放行為產(chǎn)生影響；MCM-41及MCM-48的生物活性較好且COK-12以人為受試對(duì)象進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評(píng)估時(shí)未見(jiàn)明顯排斥反應(yīng)?，F(xiàn)有研究主要從結(jié)構(gòu)修飾、嫁接、改變載藥模式等方面進(jìn)行緩/控釋及靶向傳遞的研究。今后應(yīng)著眼于提高模型藥物多樣性研究，評(píng)價(jià)介孔分子篩的體內(nèi)毒性及生物相容性，構(gòu)建修飾與摻雜型載體，以設(shè)計(jì)出適宜用于人體的多功能、多靶向、多重刺激響應(yīng)、高載藥量、低毒性的新型藥物傳遞系統(tǒng)。

介孔分子篩；藥物傳遞系統(tǒng)；藥物載體；緩釋；控釋；靶向

近年來(lái)，分子篩已被廣泛應(yīng)用于催化、選擇性吸附、傳感器、納米器件等前沿領(lǐng)域。介孔分子篩因有序度高、比表面積大、形貌可控、孔徑可調(diào)、易于修飾、載藥量大等獨(dú)特的理化性能，吸引了研究者的關(guān)注[1-2]。介孔分子篩作為藥物載體，可顯著提高藥物緩/控釋性能、靶向效果及難溶性藥物溶出度，進(jìn)而提高藥物生物利用度，同時(shí)增強(qiáng)藥物到達(dá)病灶部位的能力[3-6]?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，介孔分子篩作為藥物載體也受到了研究者的重視。筆者以“介孔分子篩”“藥物載體”“緩釋”“控釋”“靶向”“Mesoporousmolecularsieves”“Drugcarrier”“Sustained release”“Controlled release”“Targeting”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1985年1月－2017年6月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)31 052篇，其中有效文獻(xiàn)38篇。現(xiàn)就介孔分子篩的分類及特點(diǎn)、對(duì)藥物體外釋放行為的影響、藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)機(jī)制、藥物體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究進(jìn)行綜述，以期為介孔分子篩作為藥物載體應(yīng)用于緩/控釋及靶向制劑提供參考。

1 介孔分子篩的分類

依據(jù)國(guó)際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)定義[7]，孔徑介于2～50 nm的分子篩稱為介孔分子篩。根據(jù)介觀結(jié)構(gòu)的不同，將介孔分子篩分為以下幾類：

1.1 2D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩

因2D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩孔徑均一、有序，孔道內(nèi)部硅羥基豐富，生物相容性良好，生理毒性低等特點(diǎn)，逐漸被視為藥物分子的良好載體。合成方法主要以堿性介質(zhì)水熱合成法為主。此外，通過(guò)交聯(lián)劑嫁接目標(biāo)分子、涂覆膜的手段對(duì)2D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩孔道進(jìn)行環(huán)境因素控制或封堵，可實(shí)現(xiàn)藥物緩/控釋及靶向傳遞，同時(shí)也可有效阻隔藥物突釋。緩慢、持續(xù)的釋放性能消除了傳統(tǒng)制劑在體內(nèi)快速分解這一缺點(diǎn)。以MCM-41為主的2D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩通常為p6mm空間群[8]。MCM-41是沸石分子篩發(fā)展過(guò)程中的重要里程碑——由合成微孔分子篩進(jìn)入到合成介孔分子篩階段，從而掀起了介孔分子篩的研究熱潮[9]?；贛CM-41合成的介孔二氧化硅納米粒子（MSNs）[10]，除具有以上優(yōu)點(diǎn)外，其粒徑較小，有助于透過(guò)生物屏障以實(shí)現(xiàn)靶向效果。

1.2 3D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩

3D介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩中最具代表性的是空間群為Ia3a立方相結(jié)構(gòu)的MCM-48。與MCM-41比較，MCM-48較難合成，其方法主要依靠調(diào)整自組裝環(huán)境pH值促使表面活性劑g值改變，實(shí)現(xiàn)六方介觀結(jié)構(gòu)相轉(zhuǎn)移為立方介觀結(jié)構(gòu)[11]。SBA-16是空間群為Im3m的體心立方3D介觀結(jié)構(gòu)，但合成條件較為苛刻，故其作為藥物載體研究較少[12]。

1.3 層狀、無(wú)序介觀結(jié)構(gòu)介孔分子篩

除上述有序介孔分子篩之外，目前還發(fā)展了一類孔徑均一、但孔道無(wú)序的介孔材料。其中，HMS、MSU、TUD-1為典型的無(wú)序介孔材料[13-15]，均有較大的比表面積、非晶態(tài)的孔壁及無(wú)序的孔道結(jié)構(gòu)。無(wú)序介觀相的形成主要是由于共聚物交聯(lián)過(guò)快、無(wú)機(jī)/有機(jī)自組裝形成氫鍵較弱導(dǎo)致，但這并未影響其在新型藥物傳遞系統(tǒng)（NDDS）中的應(yīng)用。

2 介孔分子篩作為藥物載體的特點(diǎn)

介孔分子篩作為藥物載體，有以下優(yōu)點(diǎn)[3-6]：（1）與普通片劑、膠囊劑比較，介孔分子篩的可調(diào)節(jié)孔道結(jié)構(gòu)、大孔徑及高比表面積，可明顯提高載藥量。（2）介孔分子篩的高穩(wěn)定性可增加NDDS的穩(wěn)定性，適用于口服、靜脈注射給藥。（3）藥物分子被包裹在孔道內(nèi)，可減少胃腸道酶對(duì)藥物快速分解，從而提高藥物生物利用度。（4）孔道或納米粒子內(nèi)表面富含硅羥基，通過(guò)氫鍵、離子鍵、靜電力等作用力，可將藥物固定在孔道內(nèi)部，進(jìn)而增強(qiáng)緩釋作用。（5）易于修飾，可通過(guò)嫁接多種官能團(tuán)，調(diào)節(jié)光照、環(huán)境pH值、外界磁場(chǎng)，或在其外表面包覆高分子材料等手段，以利于研制出具有優(yōu)良緩/控釋或靶向性能的NDDS。某些經(jīng)特定修飾后的材料還可透過(guò)生物屏障，這將是今后NDDS發(fā)展的重點(diǎn)。（6）載藥過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，容易操作。

3 介孔分子篩對(duì)藥物體外釋放行為的影響

3.1 介孔分子篩的介觀結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放行為的影響

與蒙脫土比較，MCM-41更適合作為藥物緩釋載體。鹽酸舍曲林對(duì)胃腸道刺激明顯，常引起惡心、厭食、腹瀉等胃腸道不適癥狀，因而制備其緩釋制劑極為重要。Nunes CD等[16]分別以蒙脫土K-10、MCM-41為鹽酸舍曲林載體，藥物通過(guò)浸漬法插入到黏土層間或裝載到MCM-41孔道內(nèi)。釋放曲線結(jié)果顯示，鹽酸舍曲林在蒙脫土K-10中產(chǎn)生藥物突釋效應(yīng)，且釋放量?jī)H為70%～80%；而藥物在MCM-41中則緩慢釋放，釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)60 h且釋放量接近90%。藥物在蒙脫土K-10中的低釋放量可能是由于鹽酸舍曲林陽(yáng)離子的質(zhì)子化氨基與黏土層陰離子之間存在靜電力造成。由此可見(jiàn)，同一藥物在不同載體中的體外釋放行為差別很大。Izquierdo-Barba I等[17]以布洛芬和紅霉素為模型藥物，研究MCM-48及LPIa3a（大孔Ia3a材料）作為載體對(duì)藥物釋放行為的影響。結(jié)果顯示，上述2種材料均為模型藥物緩釋的良好載體，載體孔道表面化學(xué)改性和孔徑減小直接導(dǎo)致釋藥速率降低。Zhu Y等[13]的研究表明，HMSS（HMS sphere，HMS球）顯示出優(yōu)良的載藥性能，載藥量一般高于MCM-41 2倍。Tourné-Péteilh C等[14]研究發(fā)現(xiàn)，五肽胃泌素可儲(chǔ)存在MSU中。Heikkil? T等[15]的研究表明，與MCM-41、MCM-48比較，布洛芬在TUD-1中釋藥速率提高，而高釋藥速率更有利于疏水性藥物的溶出。

多種介孔分子篩均可用于NDDS領(lǐng)域，但不同材料顯示出不同特性。MCM-41擁有成熟合成條件，且較小孔徑有利于藥物緩釋；但孔徑較小難以載入大分子藥物，故常需加入擴(kuò)孔劑才能滿足藥物對(duì)孔徑的需求。MCM-48的3D介觀結(jié)構(gòu)有利于藥物的完全釋放，但合成條件與其他介孔材料比較更為嚴(yán)格，這使其難以批量大生產(chǎn)。HMS載藥量較高，但合成所需模版劑昂貴、有毒以及孔道短程有序、懸浮性差等原因限制了其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。目前MSU和TUD-1等無(wú)序介觀材料相關(guān)研究較少，今后應(yīng)加強(qiáng)其作為載體的藥物釋放行為研究。

3.2 介孔分子篩的孔徑對(duì)藥物釋放行為的影響

孔徑為影響藥物釋放行為的主要因素之一。Vallet-Regi M等[18]將MCM-41應(yīng)用于NDDS，選用2種表面活性劑（十六烷基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨）合成出2種不同孔徑（2.5、1.8 nm）的MCM-41，選擇布洛芬為模型藥物。結(jié)果顯示，2種不同孔徑的MCM-41中藥物體外釋藥曲線截然不同。Horcajada P等[19]合成出4種不同孔徑（2.5～3.6 nm）的MCM-41，對(duì)該體系的釋藥速率研究結(jié)果表明，釋藥速率隨孔徑的減小而降低。若在載體生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)其孔徑進(jìn)行精確把握，再由調(diào)節(jié)孔徑控制藥物釋放時(shí)間及速度，可為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。

3.3 介孔分子篩的功能化修飾對(duì)藥物釋放行為的影響

對(duì)載體材料進(jìn)行功能化修飾也可實(shí)現(xiàn)釋藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其中有序度、功能化度及官能團(tuán)分布在釋藥方面扮演著重要角色。Zeng W等[20]采用共縮合方法合成氨丙基功能化的MCM-41，與后合成法及熱熔法比較，所得MCM-41有序度更高、官能團(tuán)分布均一，通過(guò)共價(jià)鍵與藥物分子結(jié)合，有利于阿司匹林緩釋。Tang Q等[21]采用一步法將MCM-41進(jìn)行三甲基硅修飾，對(duì)其釋藥速率進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，布洛芬釋藥速率隨三甲基硅基團(tuán)嫁接量增大而減小。Chang D等[22]將聚多巴胺（PDA）作為封堵劑覆蓋在MSNs表面，實(shí)現(xiàn)了地昔帕明的控釋。該NDDS為pH敏感型系統(tǒng)，在中性條件下釋放緩慢，在酸性條件下PDA脫離材料表面，釋藥速率明顯提高。MSNs還可覆蓋多層膜，如以聚丙烯酸-衣康酸共聚物為pH敏感內(nèi)殼、人血清白蛋白為外殼的雙層膜MSNs藥物系統(tǒng)[23]，通過(guò)靜電作用使MSNs與內(nèi)殼、內(nèi)殼與外殼層層包裹，當(dāng)pH為5.5時(shí)雙層膜坍塌脫落，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)吉西他濱的控釋。利用β-環(huán)糊精超分子對(duì)孔道進(jìn)行封堵，通過(guò)交聯(lián)劑可將其嫁接在材料表面進(jìn)而合成pH敏感型NDDS。Chen X等[24]利用β-環(huán)糊精封堵控制多柔比星（DOX）的釋放，異硫氰酸熒光素的引入可在治療過(guò)程中追蹤藥物到達(dá)部位。Aghaei H等[25]利用羥基磷灰石（HAP）修飾MCM-48并裝載布洛芬進(jìn)行體外釋放、生物活性及細(xì)胞毒性測(cè)試。與純MCM-48比較，經(jīng)HAP修飾的MCM-48顯示出較快的釋藥性能，原因可能與MCM-48/HAP孔徑較純MCM-48大有關(guān)。Trendafilova I等[26]的研究表明，嫁接氨基后的介孔分子篩SBA-16作為pH敏感型藥物載體，可實(shí)現(xiàn)對(duì)美沙拉嗪的控釋。Shi X等[27]的研究表明，HMS-HAP和聚乳酸-羥基乙酸共聚物/HMS-HAP均可使硫酸慶大霉素呈線性釋放，且釋藥過(guò)程遵循Fick’s定律。

上述分析表明，今后應(yīng)重視MCM-41孔道內(nèi)官能團(tuán)的嫁接，使藥物更穩(wěn)固地負(fù)載于孔道內(nèi)，還可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾來(lái)增加載體穩(wěn)定性、機(jī)械強(qiáng)度。中空球狀的HMS載藥量最大，若能開(kāi)發(fā)出廉價(jià)、低毒性模版劑，則可使HMS更容易被用于NDDS中。MSNs除可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾以提高藥物緩/控釋行為外，其本身的納米級(jí)粒徑還可較易通過(guò)生物屏障，顯著提高NDDS的靶向效果。此外，MSNs載藥量大，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，還可通過(guò)嫁接各種官能團(tuán)、高分子材料，引入靶向分子、響應(yīng)刺激分子、功能開(kāi)關(guān)、高分子保護(hù)層等，制成理想的緩/控釋、靶向制劑。

3.4 介孔分子篩的載藥方法對(duì)藥物釋放行為的影響

Charnay C等[28]的研究表明，溶劑及載藥方法會(huì)影響材料對(duì)藥物的裝載。一是選用不同極性的溶劑對(duì)布洛芬進(jìn)行載藥試驗(yàn)。布洛芬在高極性溶劑二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中均顯示出極低的裝載量，分別為25.5、47、0 mg/g，但在低極性溶劑乙醇、非極性溶劑正己烷中的載藥量分別高達(dá)184、590 mg/g。二是將MCM-41連續(xù)浸漬到布洛芬乙醇溶液中數(shù)次。此法可有效地提高載藥量：在連續(xù)浸漬4次后，載藥量高達(dá)1 350 mg/g。除單純浸漬、連續(xù)浸漬載藥外，還可引入新型載藥方法并進(jìn)行藥物釋放性能對(duì)比研究。Gastaldi L等[29]將水溶性維生素E溶于丙酮制成膠漿后，加入MCM-41捏合直至丙酮揮發(fā)，或?qū)⒕S生素E、維生素E/MCM-41制成凝膠、水包油型乳劑，所有劑型藥物的體外釋放行為均遵循偽零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放，其中乳劑擴(kuò)散速率最慢。該試驗(yàn)分別從藥物劑型（純品、凝膠、乳劑）和溶劑（水、乙醇、丙酮）以及載藥方式（傳統(tǒng)浸漬、研缽捏合）、MCM-41預(yù)處理4個(gè)方面闡述水溶性維生素E的擴(kuò)散速率，評(píng)估MCM-41對(duì)水溶性維生素E光降解、抗氧化性能的影響。該研究突破了傳統(tǒng)載藥過(guò)程，提出新方法并制得成型制劑，為介孔分子篩應(yīng)用于NDDS開(kāi)拓了嶄新的立題方向。

3.5 介孔分子篩對(duì)難溶性藥物溶出的影響

口服給藥是最常用、最方便又較安全的給藥方法，但某些藥物的水溶性差，其口服制劑的應(yīng)用受到限制。MCM-41可用于提高難溶性、結(jié)晶性藥物的溶出度。Ambrogi V等[30]用MCM-41作為吡羅昔康的載體，與原料藥比較，該系統(tǒng)可減少藥物結(jié)晶形式的出現(xiàn)；加之MCM-41的比表面積大，吡羅昔康的溶出度及物理穩(wěn)定性均明顯提高。利尿藥呋塞米同樣可借助MCM-41提高溶出度[31]。該課題組從載藥設(shè)計(jì)出發(fā)，利用單一溶劑（乙醇）和混合溶劑（乙醇、二甲亞砜）以及改變?nèi)軇┤コ椒ǎㄗ匀徽舭l(fā)、旋蒸）制得3種成品。其中，自然蒸發(fā)所得載藥系統(tǒng)在pH為1.2、3.0的條件下溶出度最大，可能是因MCM-41加大了呋塞米潤(rùn)濕性所致。溫度、濕度為穩(wěn)定性考察兩大重要指標(biāo)，在pH為1.2、3.0的條件下均促使呋塞米結(jié)晶，且高濕度易于生成水合物。經(jīng)測(cè)試，旋蒸成品尚無(wú)結(jié)晶出現(xiàn)，可能是因?yàn)镸CM-41孔道硅羥基與藥物分子間相互作用及材料阻止藥物重結(jié)晶所致，同時(shí)該系統(tǒng)也可有效地減緩呋塞米光解反應(yīng)。HMSS也可用于提高難溶性藥物的溶出度。Chen B等[32]將HMSS比作卡馬西平（CBZ）的“儲(chǔ)庫(kù)”。結(jié)果顯示，HMSS/CBZ的體外溶出度高于市售片劑及原料藥，10 min溶出度達(dá)86%并在30 min內(nèi)結(jié)束釋藥。藥物因HMSS的比表面積大、親水性高和CBZ在HMSS中呈分子狀態(tài)而快速釋放。

4 介孔分子篩對(duì)藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)機(jī)制的影響

充分了解藥物體外釋放動(dòng)力學(xué)機(jī)制是理解釋藥行為的關(guān)鍵。藥物體外釋放過(guò)程首先由濃度梯度產(chǎn)生的滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放介質(zhì)進(jìn)入載藥系統(tǒng)，隨后藥物逐漸溶解，通過(guò)藥物基質(zhì)的凝膠層擴(kuò)散，最終在釋放介質(zhì)中轉(zhuǎn)移[3]。該過(guò)程可以利用Fick’s公式、Higuchi表達(dá)式或Korsmeyer-Peppas模型等進(jìn)行擬合。雖然人們對(duì)硅基介孔分子篩NDDS的研究較多，但進(jìn)行體外釋藥行為曲線擬合的相關(guān)研究則較少。Zhu YF等[33]研究了HMS-布洛芬載藥系統(tǒng)的釋放動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通過(guò)Korsmeyer-Peppas模型擬合后發(fā)現(xiàn)，HMS-布洛芬載藥系統(tǒng)釋藥過(guò)程遵循Fick’s定律，而經(jīng)過(guò)修飾的載藥系統(tǒng)則呈現(xiàn)無(wú)規(guī)律的非Fick’s定律釋放。

5 介孔分子篩對(duì)藥動(dòng)學(xué)及生物活性的影響

通過(guò)研究藥動(dòng)學(xué)，可更加深入地了解藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程。Chen H等[34]將功能化的DOX@MSNs載藥體系通過(guò)尾靜脈注射到H22型荷瘤小鼠體內(nèi)，結(jié)果DOX@MSNs載藥體系中的DOX半衰期為原料藥的4.5倍左右，注射4 h后血漿藥物濃度高于原料藥20倍。Bukara K等[35]將非諾貝特載入COK-12型介孔分子篩內(nèi)，以健康男性為受試對(duì)象進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果該劑型中非諾貝特的釋放速率及生物利用度均高于市售藥，具有較高的生物安全性及生物相容性。

雖然介孔分子篩可實(shí)現(xiàn)藥物的緩/控釋、靶向傳遞，但在真正進(jìn)入臨床應(yīng)用前，還需評(píng)價(jià)材料的生物活性及生物相容性。在模擬體液條件下，在材料表面形成磷灰石層可認(rèn)為是生物活性材料，且這樣的介孔材料有利于骨組織再生[36]。MCM-41多孔、豐富硅羥基的特點(diǎn)激發(fā)了Horcajada P等[37]研究其生物活性。經(jīng)一系列測(cè)試發(fā)現(xiàn)，即使2個(gè)月后純MCM-41表面也并未形成磷灰石層，但引入生物活性玻璃7 d后MCM-41表面即形成了磷灰石層。純MCM-48表面在60 d后可形成磷灰石層[38]，而MCM-48/HAP僅需28 d[25]。以上結(jié)果表明，純MCM-41和純MCM-48的生物活性較低或沒(méi)有生物活性，但在加入生物活性玻璃或HAP后可加速磷灰石層形成，進(jìn)而提高介孔材料生物活性及生物相容性。

6 結(jié)語(yǔ)

受介孔分子篩介觀結(jié)構(gòu)、載藥方法及溶劑等因素的影響，使該類NDDS體內(nèi)外釋放行為及生物活性均有差異；且介孔分子篩種類繁多，并非所有介孔分子篩都適用于緩/控釋及靶向制劑。其中，MCM-41的相關(guān)研究較MCM-48、MSU及TUD-1多；HMS及介孔二氧化硅納米粒子載藥量大且可修飾性好；介孔分子篩的孔徑尺寸、修飾分子、有序度和載藥方法及模型藥物固有特性等因素，均對(duì)藥物體外釋放行為產(chǎn)生影響；MCM-41及MCM-48的生物活性較好且COK-12以人為受試對(duì)象進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評(píng)估時(shí)未見(jiàn)明顯排斥反應(yīng)。

現(xiàn)有研究主要從結(jié)構(gòu)修飾、嫁接、改變載藥模式等方面進(jìn)行緩/控釋及靶向傳遞的研究。今后應(yīng)重視以下幾方面的研究：（1）載入其他藥理作用藥物，如抗菌藥、降糖藥、心血管系統(tǒng)藥等，而非僅局限于止痛、抗炎、抗腫瘤藥。（2）加大生物活性、生物相容性及細(xì)胞毒性等方面的研究。（3）進(jìn)行該類NDDS的藥動(dòng)學(xué)研究，闡明藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。（4）煅燒法可完全去除模版劑，但模版劑不可回收；而回流法僅可去除并回收約95%的模版劑，故應(yīng)開(kāi)發(fā)新合成路徑及模版劑回收方法。（5）一種介孔分子篩可存在多種微觀形態(tài)，對(duì)載、釋藥過(guò)程進(jìn)行對(duì)比，研究微觀形態(tài)對(duì)釋藥行為的影響將有利于設(shè)計(jì)成型制劑。（6）可將介孔分子篩與金屬元素?fù)诫s，進(jìn)而設(shè)計(jì)出抗氧化、抗菌、抗癌熱療、光敏等功能化材料。（7）突破傳統(tǒng)緩/控釋及靶向研究，修改合成手段，實(shí)現(xiàn)脈沖式給藥新途徑?？傊?，今后應(yīng)著眼于提高模型藥物多樣性研究，評(píng)價(jià)介孔分子篩的體內(nèi)毒性及生物相容性，構(gòu)建修飾與摻雜型載體，以設(shè)計(jì)出適宜用于人體的多功能、多靶向、多重刺激響應(yīng)、高載藥量、低毒性的NDDS。

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R944.9

A

1001-0408（2017）34-4885-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.35

內(nèi)蒙古自治區(qū)科技創(chuàng)新引導(dǎo)項(xiàng)目（No.1639002）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)科技百萬(wàn)工程項(xiàng)目（No.YKD2015KJBW002）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目（No.bsjj1501）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)優(yōu)秀教學(xué)團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目（No.NYJXTD201703）

＊碩士研究生。研究方向：藥物新劑型及藥動(dòng)學(xué)。電話：0471-6657605。E-mail：liuxun779728828@vip.qq.com

#通信作者：講師，博士。研究方向：中藥制劑及中藥新劑型。電話：0471-6657605。E-mail：imuwhm105@163.com

2017-04-10

2017-09-20）

（編輯：余慶華）