于 靜，周霞瑾，楊繼章（1.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院藥學部，石家莊 050000；.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，石家莊 050000）

1例AECOPD并發(fā)變應性支氣管肺曲霉菌病的藥學監(jiān)護

于 靜1＊，周霞瑾2，楊繼章1#（1.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院藥學部，石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院藥學部，石家莊 050000）

目的：探討臨床藥師在慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）并發(fā)變應性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例AECOPD合并ABPA患者的藥物治療，根據(jù)患者病情，臨床藥師建議調(diào)整初始治療方案中沙丁胺醇和布地奈德霧化吸入順序；治療過程中停用頭孢曲松，調(diào)整為靜脈滴注伏立康唑；之后適時調(diào)整伏立康唑為口服劑型，并對整個治療過程進行監(jiān)測，密切關(guān)注藥物的治療效果以及出現(xiàn)的不良反應，對患者進行用藥教育。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，及時調(diào)整霧化劑吸入順序和伏立康唑的用藥劑量及給藥途徑，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)藥物治療。結(jié)論：臨床藥師全程參與患者治療提高了治療效果、減少了不良反應的發(fā)生，促進了臨床合理用藥。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期；變應性支氣管肺曲霉菌??；藥學監(jiān)護；合理用藥

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是一種急性起病的過程，患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重，超出日常的變異，并且需要改變藥物治療。AECOPD最常見誘因是呼吸道感染，78%的AECOPD患者有明確的病毒或細菌感染依據(jù)，其他誘因包括吸煙、空氣污染、吸入過敏原、外科手術(shù)、應用鎮(zhèn)靜藥物、氣胸、胸腔積液、充血性心力衰竭、心律不齊以及肺栓塞等[1]。近年來由于COPD的治療需要長期使用糖皮質(zhì)激素，COPD繼發(fā)曲霉菌感染的患者在不斷增加。本研究探討臨床藥師參與1例AECOPD并發(fā)變應性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）的藥學監(jiān)護過程，旨在為合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者男性，72歲，身高155 cm，體質(zhì)量62 kg。因“間斷咳嗽、咳痰2月余，加重伴喘憋7 d”入院?；颊呔売?年前開始于每冬春季節(jié)出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳白色泡沫樣黏痰，量少，活動后氣短，伴發(fā)熱，無胸悶胸痛，無惡心嘔吐，當?shù)蒯t(yī)院診斷為COPD，住院治療后好轉(zhuǎn)，緩解期未經(jīng)正規(guī)治療。

患者既往無特殊病史，吸煙史40余年，40支/d；飲酒史40余年，250 mL/d?；颊哂?月前著涼后出現(xiàn)間斷咳嗽，咳白痰，痰量少，易咳出，無發(fā)熱、畏寒、喘憋、盜汗等不適，就診于當?shù)卦\所，予以抗感染治療（具體藥物不詳），癥狀未見明顯緩解。7 d前患者咳嗽、咳痰癥狀加重，咳膿痰，伴有喘憋，間斷發(fā)作，可平臥，與晝夜無關(guān)，為求進一步診治就診于我院門診?；颊咦曰疾∫詠?，神志清楚，精神尚可，飲食正常，睡眠正常，體力正常，二便正常。

入院查體：體溫（T）37.2℃，脈博（P）94次/min，呼吸（R）26次/min，血壓（BP）139/99 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），一般情況可，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，桶狀胸，雙肺叩診呈清音，肺肝相對濁音界位于右側(cè)鎖骨中線第5肋間，雙肺呼吸音粗，雙肺均可聞及哮鳴音。心律齊，心音有力，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛，無包塊，雙下肢無指凹性水腫。輔助檢查：胸部CT示胸廓前后徑增大，氣管及縱膈居中，縱膈未見腫大淋巴結(jié)。氣管及主支氣管開口通暢，兩側(cè)肺門不大，兩肺野清晰，肺紋理走行自然。右側(cè)膈肌抬高，肝左葉小囊腫。

入院診斷：AECOPD。

2 治療過程與藥學監(jiān)護

2.1 初始治療方案

醫(yī)師初步診斷為AECOPD，給予靜脈滴注頭孢曲松2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd抗感染，多索茶堿0.2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid擴張支氣管，甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd抗炎平喘，氨溴索30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid止咳化痰，氧氣霧化吸入硫酸沙丁胺醇溶液0.5 mL+布地奈德混懸液1瓶+0.9%氯化鈉注射液10 mL，bid緩解癥狀。

患者入院第3天仍喘憋明顯，初期的抗感染、解痙平喘等治療效果不明顯，故加大糖皮質(zhì)激素以及氧氣霧化吸入的給藥頻次，由bid調(diào)整為tid。入院第4天，患者仍喘憋明顯，痰培養(yǎng)為無致病性細菌生長，煙曲霉菌生長（+），考慮患者的主要癥狀為喘息，推測可能為曲霉菌過敏性喘息，經(jīng)驗性給予氯雷他定和孟魯司特降低氣道敏感性，并繼續(xù)送痰培養(yǎng)。入院第6天痰培養(yǎng)示無致病性細菌生長，煙曲霉菌生長（++）；真菌（1，3）-β-D（0～159 pg/mL）1 056.93 pg/mL；醫(yī)師結(jié)合患者持續(xù)性喘憋等特點，診斷患者應為變應性支氣管肺曲霉病（ABPA），故停用頭孢曲松，調(diào)整為靜脈滴注伏立康唑0.2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid抗真菌治療。ABPA的治療方案主要是激素治療，其次是給予抗真菌藥，因伏立康唑?qū)τ谀钪榫òǚ颠蚰退幍模?、霉菌都有抑制作用，并且對耐伊曲康唑和耐兩性霉素B的曲霉屬真菌也有體外活性[2]，所以給予注射用伏立康唑抗真菌治療是合理的。但臨床藥師建議無論是靜脈滴注還是口服給藥，伏立康唑首次給藥時均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第1天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。常見用法用量為首先給予負荷劑量，第1個24 h 6 mg/kg，q12 h之后給予維持劑量4 mg/kg，q12 h。但該患者用法未給予負荷劑量，直接給予維持劑量。醫(yī)師接受此建議，其次還要監(jiān)護伏立康唑可能出現(xiàn)的不良反應[3]。

入院第8天，藥學查房時發(fā)現(xiàn)患者在靜脈滴注伏立康唑期間出現(xiàn)一過性視力模糊，考慮很可能為伏立康唑的不良反應。伏立康唑最常見的不良事件為視覺障礙（占18.7%），包括色視癥、視力模糊以及畏光。一般發(fā)生在給藥30～60 min后，但大部分為一過性視覺障礙。視覺障礙可能與血藥濃度較高和/或劑量較大有關(guān)，伏立康唑必須以不高于5 mg/mL的濃度滴注，滴注時間須1～2 h，不可過快[3]。該患者伏立康唑用量為0.2 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中，計算得伏立康唑的濃度為2 mg/mL，低于5 mg/mL，給藥合理。由于伏立康唑靜脈滴注速度最快不超過3 mg/（kg·h），輸注時間1～2 h，滴注速度應為30滴/min。

入院第12天，患者喘憋明顯好轉(zhuǎn)，伏立康唑抗真菌治療有效。醫(yī)師給予甲潑尼龍、氧氣霧化吸入沙丁胺醇和布地奈德逐漸減量。臨床藥師監(jiān)測患者未再主訴視力模糊，但患者血清肌酐值升高，肌酐清除率為49.298 mL/min，進一步查閱患者使用的所有藥物的說明書，只有伏立康唑可引起血清肌酐值的升高。故判斷患者血清肌酐值升高可能和伏立康唑有關(guān)。伏立康唑主要經(jīng)過肝臟代謝，腎功能輕度減退至重度減退的患者應用本品均無需調(diào)整劑量，但肌酐清除率＜50 mL/min的患者應用本品時，由于伏立康唑注射劑型中的賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉（SBECD）會發(fā)生蓄積，對腎臟有損害，所以不予應用。但伏立康唑的口服劑型對腎功能沒有明顯影響，輕度至重度腎功能損害的患者應用本品均無需調(diào)整劑量[4]，故臨床藥師建議改為口服給藥。醫(yī)師接受建議。之后患者病情明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)藥物治療。

2.2 藥學監(jiān)護

2.2.1 初始治療方案評價 《AECOPD診治中國專家共識（2014年修訂版）》[1]指出，目前推薦AECOPD抗感染治療的指征為呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰，所以此患者有應用抗菌藥物指征。AECOPD最常見的3種病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌。最近研究表明，AECOPD以革蘭陰性菌為主[5]。該患者喘憋較重，故給予頭孢曲松抗感染治療是合理的，患者入院檢查肝腎功能正常，因此認為其用法用量也合理。另外，患者喘憋嚴重，所以給予支氣管舒張劑。短效支氣管舒張劑起效快，能迅速緩解癥狀。聯(lián)用不同作用機制的支氣管舒張劑能更好地緩解呼吸道氣流受限的情況。所以選擇霧化吸入短效β2受體激動藥沙丁胺醇聯(lián)合靜脈滴注多索茶堿。糖皮質(zhì)激素可以縮短恢復時間，改善肺功能和低氧血癥，因此使用糖皮質(zhì)激素也是必要的。臨床藥師綜合分析認為，此患者選擇吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德迅速緩解癥狀，再全身給予甲潑尼龍琥珀酸鈉，對癥給予止咳化痰藥物氨溴索是合理的。但為了確保藥物的療效，臨床藥師建議：注意霧化吸入劑的使用順序，患者應先霧化吸入具有支氣管擴張作用的沙丁胺醇，再霧化吸入布地奈德，以增加布地奈德混懸液進入支氣管樹，從而提高療效。

2.2.2 不良反應的監(jiān)測 在用藥過程中要注意觀察是否有過敏反應以及輸液反應的發(fā)生。頭孢類藥物過敏較為常見，部分可出現(xiàn)皮疹、胃腸道癥狀，嚴重者可出現(xiàn)過敏性哮喘、喉頭水腫，甚至出現(xiàn)過敏性休克[6]。另外，患者全身應用糖皮質(zhì)激素，要密切觀察可能發(fā)生的不良反應[7]，其中最常見的就是消化道癥狀。也要密切關(guān)注茶堿類藥物的不良反應[8]，如惡心、嘔吐、上腹部疼痛、頭痛、失眠、易怒、心動過速、期外收縮、呼吸急促、高血糖、蛋白尿。如過量使用還會出現(xiàn)嚴重心律不齊、陣發(fā)性痙攣等。

2.2.3 用藥教育 食物會影響伏立康唑片的吸收，應至少在飯前1 h或者飯后1 h后服用，0.2 g，bid，不能自行增加或減少用藥次數(shù)或數(shù)量，如果錯過用藥時間，應在記起時立即補上，但若已接近下一次用藥時間，則無需補用，按平常的規(guī)律用藥，請勿一次使用雙倍劑量。變應性支氣管肺曲霉菌病的療程至少為6～12周，因此出院后應繼續(xù)口服伏立康唑片。糖皮質(zhì)激素需逐漸減量，甲潑尼龍片每日早晨服用32 mg，2周后隔日1次。教育患者出院后規(guī)范使用沙美特羅替卡松吸入劑。沙美特羅替卡松粉吸入劑含有激素，長期應用可導致咽喉部出現(xiàn)白色念球菌感染，要注意每次噴完藥物后認真漱口，以減少咽部并發(fā)癥。平時應注意鍛煉身體，加強營養(yǎng)，避免感冒和過度疲勞等。必須糾正吸煙、大量飲酒等不良生活習慣。特別提醒患者要加強呼吸功能的鍛煉。

3 討論

ABPA是由煙曲霉引起的氣道高反應性疾病。曲霉過敏者吸入大量孢子后，可阻塞小支氣管，引起短暫的肺不張和喘息發(fā)作，亦可引起肺部反復游走性浸潤。而COPD患者氣道的黏膜屏障完整性受到損害，纖毛的自凈功能降低，細胞免疫功能失衡，這些因素使COPD患者成為曲霉菌感染的高危人群。

在本研究中，臨床藥師全程參與了患者的治療過程，對藥物的治療效果和可能出現(xiàn)的不良反應都進行了密切關(guān)注，當患者出現(xiàn)不良反應時，能及時作出分析和判斷，并同醫(yī)師商定調(diào)整給藥方案，促進了用藥的安全、有效。有些藥物的個體差異較大，因此有的患者用藥后可能達不到預期的療效或出現(xiàn)了毒性反應，由此看來，關(guān)注使用治療指數(shù)窄的藥物，對于用藥的安全性和有效性尤顯重要。比如，本文中的伏立康唑個體差異大，其療效和不良反應的濃度依賴性顯著，建議臨床進行血藥濃度監(jiān)測[9]。但由于國內(nèi)市場上尚未見伏立康唑的快速測定試劑盒銷售，采用高效液相色譜法測定其血藥濃度用時較長，費用昂貴，故我國目前開展伏立康唑血藥濃度的測定還停留在研究階段，醫(yī)療機構(gòu)開展伏立康唑血藥濃度檢測的極少，大部分醫(yī)師和藥師都只能通過理論知識和計算給藥濃度來判斷，在本文中筆者參照說明書和指南，同醫(yī)師確定了伏立康唑正確的給藥濃度以及滴注速度，在出現(xiàn)不良反應時根據(jù)藥物特點及時調(diào)整了藥物劑型以及劑量，從而保證了藥物的治療效果、減少了不良反應的發(fā)生。

綜上所述，臨床藥師全程參與患者治療提高了治療效果、減少了不良反應的發(fā)生，促進了臨床合理用藥。

[1] 慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識：2014年修訂版[J].國際呼吸雜志，2014，34（1）：1-11.

[2] 閆新欣，高云，何水波，等.伏立康唑和伊曲康唑治療老年惡性腫瘤合并肺部真菌感染的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2015，22（3）：292-294.

[3] 呂品，秦玉花，趙紅衛(wèi).靜脈滴注伏立康唑?qū)е乱曈X異常1例[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34（24）：2162-2163.

[4] 周有旺，陶文.伏立康唑序貫治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉病的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29（10）：1149-1152.

[5] Mona SE，Mohamed AE，Alaa TH.Bacterial profile and antibiotic susceptibility patterns of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in assiut university hospitals[J].British Microbiology Research Journal，2015，7（6）：288-305.

[6] 周全魁.β-內(nèi)酰胺類抗生素不良反應報告分析[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊，2015，36（1）：12-13.

[7] 高玉霞，王瑞霞，倫冠芬，等.長程使用糖皮質(zhì)激素患者的藥學監(jiān)護[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33（10）：830-832.

[8] 嚴寓均.多索茶堿不良反應1例[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（10）：20.

[9] 彭文繡，任秋霞，李璇，等.血藥濃度監(jiān)測在肝衰竭患者應用伏立康唑治療肺部感染中的作用[J].中國藥房，2016，27（2）：267-268.

（編輯：黃 歡）

Pharmaceutical Care for a Patient with AECOPD Complicated with Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis

YU Jing1，ZHOU Xiajin2，YANG Jizhang1（1.Dept.of Pharmacy，F(xiàn)irst Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；2.Dept.of Pharmacy，F(xiàn)orth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists in the therapy for patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）complicated with allergic bronchopulmonary aspergillosis（ABPA）. METHODS：Clinical pharmacists participated in the therapy for a AECOPD patient with ABPA.According to patient’s condition，clinical pharmacists suggested adjusting the inhalation order of salbutamol and budesonide aerosol inhalation；stopping cefatriaxone and adjusting to intravenous injection of voriconazole；and then adjusting voriconazole to oral dosage form timely，monitoring therapy duration.Clinical pharmacists paid close attention to therapeutic efficacy and ADR，and provided medication education for patients.RESULTS：Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists to adjust inhalation order of aerosols，the dosage and route of administration of voriconazole.The patient’s condition was improved obviously，and the drug therapy was continued after discharge.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists participating in the whole process of treatment improves therapeutic efficacy，reduces the occurrence of ADR and promotes rational drug use in clinic.

Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；Allergic bronchopulmonary aspergillosis；Pharmaceutical care；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）20-2865-03

2016-08-26

2017-05-18）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0311-85917354。E-mail：38565914@qq.com

#通信作者：主任藥師，教授，碩士生導師。研究方向：臨床藥學。電話：0311-85917352。E-mail：yjzh1957@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.37