唐穎楠，夏新華（湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙 410208）

中藥肝靶向微球載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

唐穎楠＊，夏新華#（湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長沙 410208）

目的：為中藥肝靶向微球制劑的研發(fā)提供參考。方法：以“中藥”“微球”“肝靶向”“Chinese herbal medicine”“Microspheres”“Liver targeting”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005－2015年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對中藥肝靶向微球的不同靶向方式及載體材料進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)265篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。中藥肝靶向微球的靶向方式主要包括被動靶向、主動靶向、磁性靶向和栓塞靶向，并以被動靶向和栓塞靶向為主；在載體材料上，以多糖類、蛋白類、聚酯類研究較多。此類微球制劑通過靶向肝部位提高藥物療效、降低藥物毒副作用；但研究大多針對單一有效成分，關(guān)于復(fù)方靶向制劑的研究較少；同時，靶向作用主要集中于肝器官，尚未深入至肝病灶部位。目前相關(guān)研究主要停留在基礎(chǔ)研究階段，臨床試驗研究較少。

中藥；微球；肝靶向；被動靶向；主動靶向

粒徑0.1～6 μm的微球經(jīng)靜脈注射后，很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞尤其是肝巨噬細(xì)胞從血液中清除，經(jīng)過正常生理過程運送至肝，最終到達(dá)肝巨噬細(xì)胞的溶酶體中，實現(xiàn)被動靶向。而粒徑6～30 μm的微球靜脈注射后可被分布在肺組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬或被肺部毛細(xì)血管機械性攝取，使藥物富集于肺[7]。

1.1 以合成高分子材料為載體

倪晨等[8]采用聚氰基丙烯酸正丁酯為藥物載體，通過乳化聚合法制備了氧化苦參堿的微球凍干滅菌粉末，測定給藥大鼠各器官中氧化苦參堿的含量。結(jié)果，氧化苦參堿在肝內(nèi)的含量最高，與其他臟器中含量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），顯示氧化苦參堿微球具有良好的肝靶向性。孫毅毅等[9]制備了以α-氰基丙烯酸正丁酯為載體的土貝母有效成分的納米粒，并進(jìn)行其制劑學(xué)性質(zhì)及毒理學(xué)研究，用透射電鏡觀察納米粒在小鼠體內(nèi)的靶向性。結(jié)果，土貝母有效成分納米粒主要分布在肝中，且納米粒對肺和肝的毒性明顯較注射劑低。這表明采用納米粒靶向給藥，可使土貝母抗癌有效成分土貝母皂苷具有良好的肝靶向性。

1.2 以多糖類為載體

匡長春等[10]利用離子交聯(lián)法制備去甲斑蝥素殼聚糖納米粒，經(jīng)小鼠尾靜脈給藥，采用高效液相色譜（HPLC）法檢測去甲斑蝥素納米粒不同時間、在小鼠不同器官中的濃度變化，以靶向指數(shù)（TI）評價制劑的靶向性，并與去甲斑蝥素溶液組進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素殼聚糖納米粒組的小鼠在肝、脾的藥物聚積濃度明顯高于去甲斑蝥素溶液組，肝的TI值為4.43。這表明去甲斑蝥素納米粒有肝靶向性，可以提高藥物療效，降低毒副作用。

1.3 以蛋白類為載體

陳永順等[11]研究了去甲斑蝥素蛋白微球在小鼠體內(nèi)的組織分布、體外細(xì)胞毒性及肝靶向性。結(jié)果，白蛋白微球的肝靶向效率為2.398，表明去甲斑蝥素白蛋白微球具有肝靶向性。陳永順等[12]以牛血清白蛋白為載體制備了漢黃芩素白蛋白微球，并考察漢黃芩素在大鼠血漿及各組織中的濃度變化及大鼠體內(nèi)藥動學(xué)過程及組織分布情況。結(jié)果，漢黃芩素白蛋白微球在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為符合二室模型，其肝靶向效率為2.210。這表明漢黃芩素白蛋白微球制劑能提高對肝、脾的趨向性，有利于提高其治療作用。陳永順等[13]以靶向效率為指標(biāo)評價水飛薊賓明膠微球在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)和組織分布，結(jié)果顯示水飛薊賓明膠微球在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為符合二室模型，其肝靶向效率為2.093。

1.4 以聚酯類為載體

李文雅[14]選擇以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為載體制備水飛薊賓微球，并與注射用水飛薊賓葡甲胺鹽以及水飛薊賓膠囊進(jìn)行比較，從肝功能相關(guān)生化指標(biāo)、肝組織形態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)代謝等多方面觀察了水飛薊賓微球滅菌粉末作為肝靶向制劑的長效緩釋效果。結(jié)果，水飛薊賓微球滅菌粉末不但可以保證藥物中水飛薊賓的生物利用度，而且在降低血清轉(zhuǎn)氨酶、層黏連蛋白水平和升高血清中總蛋白含量上甚至優(yōu)于注射用水飛薊賓葡甲胺鹽和水飛薊賓膠囊。王丹蕾等[15]通過小鼠尾靜脈給藥，研究葫蘆素B聚乳酸-羥基乙酸毫微球在小鼠體內(nèi)的分布情況，并采用HPLC法測定葫蘆素B在小鼠各器官中的濃度。結(jié)果，葫蘆素B聚乳酸-羥基乙酸毫微球給藥15 min后，在肝中聚集量最大，為給藥劑量的47.15%。這表明葫蘆素B聚乳酸-羥基乙酸毫微球具有肝靶向性。

2 主動靶向

通過對載體材料的修飾，微球可以逃過肝巨噬細(xì)胞的吞噬或通過其連接的特異性抗體等物質(zhì)定位于肝實質(zhì)細(xì)胞，從而具有主動靶向作用[16]。肝細(xì)胞膜上有去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）、甘露糖受體及清除受體等受體，因此可對微球進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾（如經(jīng)半乳糖苷修飾），再利用受體-配體結(jié)合或抗原-抗體結(jié)合而發(fā)生生物特異性相互作用，將藥物定向地運送入肝細(xì)胞中濃集而產(chǎn)生主動肝靶向作用[17]。

ASGPR是肝細(xì)胞特異性表達(dá)的一種內(nèi)吞型受體，ASGPR的糖結(jié)合特異性由其半乳糖基實現(xiàn)，故又稱半乳糖特異性受體[18]。胡展紅等[19]合成了以殼聚糖為載體的乳糖化-去甲斑蝥素殼聚糖納米粒，通過乳糖化-去甲斑蝥素及其納米粒對不同腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞毒作用，研究乳糖化-去甲斑蝥素及其納米粒的體外抗癌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳糖化-去甲斑蝥素納米粒的細(xì)胞毒性最強，小鼠抑制腫瘤效果最為明顯，且胸腺和脾的臟器指數(shù)明顯增加。這表明乳糖化-去甲斑蝥素納米粒能有效地靶向于肝腫瘤組織，抑制腫瘤的生長，是一種具備體內(nèi)外抗癌活性的新型肝靶向性制劑。王欽等[20]以N-乳糖酰殼聚糖作為肝靶向載體，采用離子誘導(dǎo)法制備去甲斑蝥素N-乳糖酰殼聚糖納米粒，并優(yōu)化設(shè)計了載藥納米粒的制備工藝，考察其體外釋放特性。結(jié)果顯示，優(yōu)化工藝制備的去甲斑蝥素N-乳糖酰殼聚糖納米粒外觀圓整，平均粒徑為（118.7±8.84）nm，包封率為（57.92±0.40）%，載藥量為（10.38±0.06）%，體外釋藥遵循Higuchi方程。這表明半乳糖修飾殼聚糖的載藥納米粒具有良好的緩釋特性。

3 磁性靶向

磁性納米粒是一種能在外加磁場作用下，使藥物定向移動到病變部位，同時控制靶向藥物釋放的藥物載體，具有高效低毒的特點[21]。

鄭智武等[22]以氧化苦參堿為靶向藥物，將聚乳酸-羥基乙酸共聚物作為載體材料，以四氧化三鐵為導(dǎo)向磁流體，用復(fù)乳法制備了磁性聚乳酸-羥基乙酸氧化苦參堿納米粒，同時觀察該制劑對二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化的防治作用。結(jié)果顯示，在光鏡下磁性聚乳酸-羥基乙酸氧化苦參堿納米粒組小鼠肝纖維化程度較模型組明顯減輕，證實了在外加磁場的作用下，其磁性納米?？稍鰪娧趸鄥A對二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化的防治作用。陳曉颙[23]采用熟化反應(yīng)同步法制備了當(dāng)歸多糖磁性納米粒，同時考察其在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)及組織分布。結(jié)果，在注射當(dāng)歸多糖磁性納米粒后，肝中鐵含量明顯高于其他組織，顯示其具有天然的肝靶向性及良好的磁靶向性。

4 栓塞靶向

由于肝是雙重供血器官，肝動脈占20%～30%，門靜脈占70%～80%，而肝細(xì)胞癌主要由肝動脈供血并且大多為多血供型。因此，用栓塞微球阻斷靶區(qū)的營養(yǎng)與血供，可起到靶向化療與栓塞的雙重作用。栓塞微球的粒徑相對較大，不僅載藥量較高，而且也比較容易制備[24]。目前，栓塞微球經(jīng)導(dǎo)管注射治療肝癌，栓塞性能優(yōu)越，臨床療效確切，不良反應(yīng)少，是一種優(yōu)良的腫瘤栓塞劑[25]。

4.1 以多糖類為載體

宋玉玲[26]采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備去甲斑蝥素殼聚糖肝動脈栓塞微球，并研究其作為肝癌介入治療栓塞劑對肝的作用。結(jié)果，微球組兔VX2肝癌的腫瘤體積、生長曲線在觀察期內(nèi)受到持續(xù)抑制，表明去甲斑蝥素殼聚糖肝動脈栓塞微球經(jīng)肝動脈栓塞對兔VX2肝癌具有一定的治療作用。

4.2 以蛋白類為載體

施華平等[27]觀察復(fù)方莪術(shù)油明膠微球肝動脈栓塞對大鼠移植性肝癌的治療作用。病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，復(fù)方莪術(shù)油明膠微球組給藥大鼠的肝內(nèi)移植瘤組織壞死程度高于莪術(shù)油單用組，說明復(fù)方莪術(shù)油明膠微球經(jīng)肝動脈栓塞治療大鼠移植性肝癌比單用莪術(shù)油明膠微球抗癌作用更明顯。周玲玲等[28]對復(fù)方莪術(shù)油微球的機制進(jìn)行研究時發(fā)現(xiàn)，復(fù)方莪術(shù)油微球經(jīng)肝動脈栓塞對大鼠移植性肝癌有明顯的治療作用。

4.3 以聚酯類為載體

王炎等[29]以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為載體，制備可生物降解的丹參酮ⅡA微球，經(jīng)肝動脈介入給藥后，考察其血管栓塞作用及在動物體內(nèi)的分布行為。結(jié)果，各時間點中肝組織的丹參酮濃度最高，而心、脾、肺、腎組織中丹參酮濃度明顯較低。這說明丹參酮ⅡA微球的靶向性強，使藥物主要集中于肝中。

4.4 以聚酸酐類為載體

周利紅等[30]采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備去甲斑蝥素-海藻酸/聚酸酐微球，結(jié)果顯示大鼠肝動脈介入給藥7 d后，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和白細(xì)胞指標(biāo)恢復(fù)到正常水平。

4.5 以聚乳酸類為載體

潘旭旺等[31]用青蒿琥酯聚乳酸微球栓塞治療兔VX2肝癌，治療后7 d，各組肝腎功能均恢復(fù)至治療前水平，表明青蒿琥酯聚乳酸微球經(jīng)肝動脈栓塞對兔VX2肝癌具有一定的治療作用。

4.6 以復(fù)合材料為載體

文慶怡等[32]觀察去甲斑蝥素-N-乳糖酰殼聚糖/絲素蛋白微球?qū)ν肰X2肝癌的化療栓塞術(shù)后抑瘤作用，結(jié)果載藥微球組兔平均生存時間最長，達(dá)到36.25 d。這表明去甲斑蝥素-N-乳糖酰殼聚糖/絲素蛋白微球?qū)ν肰X2肝癌具有良好的治療作用。

5 結(jié)語

中藥肝靶向微球的靶向方式主要包括被動靶向、主動靶向、磁性靶向和栓塞靶向，并以被動靶向和栓塞靶向為主；在載體材料上，以多糖類、蛋白類、聚酯類研究較多。此類微球制劑通過靶向肝臟部位提高了藥物療效、降低了藥物毒副作用；但研究大多針對單一有效成分，關(guān)于中藥復(fù)方靶向制劑的研究較少。這與復(fù)方靶向制劑成分復(fù)雜、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，且缺乏有效的體內(nèi)藥動學(xué)研究手段有關(guān)。此外，中藥肝靶向微球制劑靶向作用主要集中于肝器官，尚未深入至肝病灶部位。目前相關(guān)研究主要停留在基礎(chǔ)研究階段，臨床試驗研究較少，這些都有待進(jìn)一步的研究和探索。

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（編輯：余慶華）

·藥師之友·

肝是人體最大的腺體器官，具有合成、代謝、解毒等功能。多種因素如遺傳、病毒感染、自身免疫等，都可能引起肝細(xì)胞的損傷、炎癥，導(dǎo)致肝疾病。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有3.5億人患有肝病，每年因肝病死亡的人數(shù)超過100萬[1]。我國是肝病的重災(zāi)區(qū)，每年因肝病死亡的人數(shù)約30萬[2]。目前，對于病毒性肝炎、肝硬化、肝纖維化等疾病仍以藥物控制為主[3]。但多數(shù)藥物在治療時未能達(dá)到特異性的組織分布，只有少量藥物進(jìn)入治療部位，且在血漿中較易被清除，循環(huán)時間較短[4]。這樣的藥物不僅療效不佳，還容易對其他正常器官產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，給患者帶來痛苦。因此，新型肝靶向制劑越來越受人們的重視[3]。筆者以“中藥”“微球”“肝靶向”“Chinese herbal medicine”“Microspheres”“Liver targeting”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005－2015年在PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)265篇，其中有效文獻(xiàn)32篇。現(xiàn)對中藥肝靶向微球的不同靶向方式及載體材料進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)制劑的研發(fā)提供參考。

1 被動靶向

被動靶向制劑又稱自然靶向制劑，是利用載體的組成、電荷、粒徑等特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換、毛細(xì)血管截留，或利用病變組織毛細(xì)血管的高通透性等方式，將藥物傳遞至不同靶組織區(qū)域，從而發(fā)揮靶向給藥作用的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞（尤其是肝巨噬細(xì)胞）攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑[5]。
采用靜脈注射的微球要實現(xiàn)藥物靶向性，主要是通過控制微球的粒徑[6]。由于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用，

R944.9

A

1001-0408（2017）01-0134-04

2016-03-28

2016-06-14）

＊碩士研究生。研究方向：中藥新制劑及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。E-mail：2279303750@qq.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。電話：0731-88458305。E-mail：xiaxinhua001 @163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.01.35