盧北玲 李聞文 周 軍

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系臨床免疫與微生物學(xué)教研室，湖南 長(zhǎng)沙 410000)

鈣信號(hào)與阿爾茨海默病研究進(jìn)展

盧北玲 李聞文 周 軍1

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系臨床免疫與微生物學(xué)教研室，湖南 長(zhǎng)沙 410000)

阿爾茨海默?。烩}信號(hào)；β-淀粉樣蛋白；鈣超載

阿爾茨海默病(AD)按有無(wú)家族史可分為散發(fā)型(SAD)和家族遺傳型(FAD)兩種類(lèi)型，臨床以記憶障礙、語(yǔ)言障礙、失認(rèn)、失用、淡漠及性格改變等為主要特征，目前越來(lái)越多的研究〔1〕發(fā)現(xiàn)鈣信號(hào)在AD病理進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，鈣信號(hào)主要表現(xiàn)為鈣平衡失調(diào)及鈣超載。已知具有神經(jīng)毒性的β淀粉樣蛋白(Aβ)導(dǎo)致了神經(jīng)元內(nèi)鈣離子(Ca2+)上調(diào)，誘發(fā)神經(jīng)元凋亡導(dǎo)致記憶下降。Aβ促進(jìn)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ES)鈣釋放，使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)元代謝異常。其他因素如早老素蛋白(PS)、蘭尼堿受體(RYRs)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)、線粒體、谷氨酸受體(GLUR)等也參與神經(jīng)元鈣調(diào)節(jié)，是促進(jìn)神經(jīng)元功能喪失的關(guān)鍵因素。Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)和鈣假說(shuō)之間是緊密關(guān)聯(lián)的，但目前具體機(jī)制并不清楚。鈣信號(hào)參與細(xì)胞的多種生理活動(dòng)，例如對(duì)細(xì)胞增殖、凋亡和分化均具有重要調(diào)控作用，因此平衡早期鈣信號(hào)紊亂延緩AD病情進(jìn)展值得研究。

1 鈣信號(hào)與神經(jīng)元

鈣信號(hào)產(chǎn)生主要有兩個(gè)來(lái)源：一是細(xì)胞外鈣內(nèi)流增加，二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)鈣釋放(CICR)增加。鈣內(nèi)流通道報(bào)道較多是電壓門(mén)控鈣通道(VOCS)、受體門(mén)控鈣通道(ROCS)、儲(chǔ)存開(kāi)放性鈣通道(SOCs)。最近發(fā)現(xiàn)非選擇性陽(yáng)離子通道蛋白6(TRPC6)在細(xì)胞內(nèi)鈣升高過(guò)程中具有重要作用，TRPC6介導(dǎo)細(xì)胞外鈣內(nèi)流及鈣瞬變過(guò)程，也介導(dǎo)突觸的可塑性，其機(jī)制可能是TRPC6介導(dǎo)的鈣升高激活另外的細(xì)胞內(nèi)膜受體絡(luò)氨酸蛋白激酶信號(hào)傳遞途徑(Ras/MAPK)、磷脂酰肌醇肌酶3/蛋白激酶B(PI3/Akt)、Ca2+/CaM依賴(lài)的蛋白激酶(CAMK)Ⅳ通路，導(dǎo)致腺苷3′-5′環(huán)化磷酸(CAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)磷酸化引起下游基因轉(zhuǎn)錄及腦源性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和抗凋亡蛋白Bcl-2生成增多，因而對(duì)腦神經(jīng)元起到了保護(hù)的作用〔2〕。細(xì)胞內(nèi)CICR是許多受體起主要作用，如三磷酸肌醇受體(IP3R)、RYRs和煙酸酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)受體，結(jié)合IP3、環(huán)腺苷二磷酸核糖(cAMPR)和NAADP蛋白的作用，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣釋放。而二孔通道(TPCs)可能是NAADP受體的家族成員，NAADP可通過(guò)TPCs促進(jìn)溶酶體中鈣釋放〔3〕。

1.1 鈣信號(hào)與Aβ Ca2+濃度升高可引發(fā)下游信號(hào)分子表達(dá)異常，比如鈣蛋白酶(calpain)、Akt、大鼠內(nèi)瘤蛋白(Ras)/Ras相關(guān)的C3病毒底物(Rac)等，引發(fā)鈣信號(hào)紊亂，鈣信號(hào)也與STAT3信號(hào)通路及Aβ間有密切的關(guān)系。 由于神經(jīng)元內(nèi)高Ca2+激活了calpain，使相應(yīng)激酶周期依賴(lài)性蛋白激酶(P25/cdk5)的活性增強(qiáng)，信號(hào)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)3磷酸化進(jìn)入細(xì)胞核，核內(nèi)STAT3上調(diào)β-分泌酶的表達(dá)，直接或間接使Aβ生成增多，而Aβ升高進(jìn)一步促進(jìn)鈣信號(hào)紊亂〔4〕。據(jù)報(bào)道周期依賴(lài)性蛋白激酶(P25/cdk5)分子還參與了DNA損傷引起的神經(jīng)元死亡，在AD的病理形成過(guò)程中起關(guān)鍵性作用〔5〕。Aβ是一種疏水性多肽，包含39～42個(gè)氨基酸，主要以Aβ40和Aβ42兩種形式出現(xiàn)，其中以Aβ42毒性最強(qiáng)〔6〕。在小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的原代培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)鈉-鈣交換體介導(dǎo)Aβ的神經(jīng)毒性，Aβ還使細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層形成膜孔從而加強(qiáng)了鈣內(nèi)流〔7〕。Pret等〔8〕證實(shí)AD腦內(nèi)神經(jīng)元退化分階段，早期Aβ誘導(dǎo)鈣內(nèi)流引起部分鈣超載，晚期激活了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)，CaN活性升高導(dǎo)致神經(jīng)突觸降解及嚴(yán)重的鈣超載，可引發(fā)樹(shù)突-棘突信號(hào)的紊亂。但也有研究者〔9〕認(rèn)為遲發(fā)型AD患者是Aβ清除障礙，而沒(méi)有證據(jù)顯示是Aβ產(chǎn)生增加。低密度脂蛋白相關(guān)受體(LRP)1參與了Aβ的清除過(guò)程，起著抑制Aβ降解的作用，具體機(jī)制并不清楚。

1.2 鈣信號(hào)與PS 研究發(fā)現(xiàn)人體大腦中的PS含量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，大約75%的家族遺傳性AD(FAD)與突變型PS有密切關(guān)系，PS作為γ-分泌酶的催化亞單位參與Aβ肽的生成，決定生成的Aβ肽的長(zhǎng)度〔10〕。PS1發(fā)生突變使Aβ42生成增多更易于聚集，并作為一種被動(dòng)型ES Ca2+漏通道發(fā)揮作用，這種作用不依賴(lài)γ-分泌酶的活性〔11〕。PS可導(dǎo)致Ca2+漏通道的功能缺失及ES鈣超載，但并不是所有的PS突變都會(huì)導(dǎo)致鈣超載和ES Ca2+通道功能缺失〔12〕。PS基因突變對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)的效應(yīng)在轉(zhuǎn)基因小鼠和人類(lèi)細(xì)胞研究中已經(jīng)得到證實(shí)〔13〕。因此，PS在鈣信號(hào)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，影響了許多ES Ca2+信號(hào)蛋白質(zhì)的表達(dá)和活性〔14〕。

1.3 鈣信號(hào)與線粒體 AD腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高損害了線粒體，促使活性氧(ROS)產(chǎn)生增多，降低了細(xì)胞色素C氧化酶的活性，從而減少了三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生，導(dǎo)致AD腦細(xì)胞能量供應(yīng)失調(diào)。此外線粒體在鈣緩沖和細(xì)胞內(nèi)Ca2+瞬變過(guò)程中發(fā)揮重要作用〔15〕。在Ca2+升高的早期，線粒體膜通過(guò)鈉-鈣交換體加強(qiáng)鈣的釋放〔16〕。高Ca2+誘導(dǎo)線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放，Aβ則抑制了線粒體的呼吸功能，兩者引起線粒體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡〔17〕，Aβ如何進(jìn)入線粒體目前尚不清楚，一種可能是γ-分泌酶定位于ES或線粒體表面〔18〕。PS突變使鈣穩(wěn)態(tài)和線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響〔19〕，另外ES Ca2+釋放也升高了線粒體Ca2+濃度，隨后改變了線粒體的功能包括細(xì)胞凋亡、酮戊二酸脫氫酶(KGDHC)活性和ROS的產(chǎn)生，而KGDHC的缺乏也導(dǎo)致ES鈣儲(chǔ)存異常。線粒體是一種動(dòng)態(tài)細(xì)胞器，鈣信號(hào)參與了線粒體分裂與融合，主要影響融合過(guò)程中線粒體融合蛋白(Mfn)1和線粒體分裂蛋白(OPA)1的調(diào)節(jié)及分裂過(guò)程中DLP1的作用〔20〕。

2 鈣信號(hào)與受體

2.1 鈣信號(hào)與蘭尼堿受體 RYRs的表達(dá)對(duì)維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)態(tài)起重要作用，主要定位于神經(jīng)元胞體、樹(shù)突近端和棘突末梢〔21〕。RYRs表達(dá)增加導(dǎo)致ES CICR增加，首先直接通過(guò)鈣誘導(dǎo)促進(jìn)鈣釋放，然后由ES ATP泵再填充枯竭的ES鈣〔22〕。RYRs也可通過(guò)CICR促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，產(chǎn)生突觸后電位并引起突觸后膜的暫時(shí)性去極化引起細(xì)胞內(nèi)鈣升高，阻斷RYRs即可消除長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)。此外RYRs激活低電導(dǎo)鉀通道(SK)通道，影響局部電流的產(chǎn)生〔23〕，在3XTg-AD 動(dòng)物模型中，RYRs介導(dǎo)的鈣釋放促進(jìn)了突觸傳遞和突觸可塑性形成，效應(yīng)信號(hào)在Aβ形成、Tau沉積或記憶缺失之前就已出現(xiàn)，表明RYRs功能改變?cè)贏D早期階段就已出現(xiàn)。異氟烷引起小鼠原代培養(yǎng)神經(jīng)元ES應(yīng)激反應(yīng)，并通過(guò)RYRs升高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CHOP)和半胱天冬酶(Caspase)12的水平，促進(jìn)Caspase3的活化和神經(jīng)元凋亡〔24〕，神經(jīng)元鈣信號(hào)紊亂對(duì)ES也是應(yīng)激反應(yīng)。也有觀點(diǎn)表示PS突變通過(guò)升高RYRs表達(dá)增強(qiáng)了鈣釋放，但相反的觀點(diǎn)認(rèn)為PS突變改變了IP3R門(mén)控特性或ES漏通道功能，對(duì)RYRs的效應(yīng)不是很明顯，并且在不同的神經(jīng)元內(nèi)RYRs誘發(fā)鈣升高的程度不同〔25〕。RYRs可與存在于細(xì)胞質(zhì)中的S100A1(一種鈣結(jié)合蛋白)形成復(fù)合物，其形成需要Ca2+參與，RYRs作為S100A1的靶蛋白發(fā)揮作用〔26〕。因此對(duì)RYRs阻斷劑藥物的開(kāi)發(fā)是治療AD的一個(gè)有效選擇。

2.2 鈣信號(hào)與GLUR GLUR可分為兩類(lèi)：谷氨酸離子型受體(iGLUR)，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體(AMPAR)、紅藻氨酸鹽受體(KAR)三種亞型，均屬于配體門(mén)控離子通道受體，其中NMDAR與興奮性神經(jīng)毒性、突觸可塑性、學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)最為豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，首先激活離子通道型受體NMDAR、AMPAR、KARs引起突觸興奮，允許離子快速進(jìn)入突觸后終端使其引起了一系列膜的改變，Na+流入引起突觸后極化，Ca2+流入引起鈣瞬變，NMDAR過(guò)表達(dá)引起Ca2+內(nèi)流增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載〔27〕。在年幼小鼠的神經(jīng)元內(nèi)，NMDAR持續(xù)激活或去極化在一定程度上減少了L-型Ca2+內(nèi)流，保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性細(xì)胞死亡。NMDAR介導(dǎo)鈣離子的內(nèi)流加強(qiáng)了年幼小鼠樹(shù)突中異常RYRs受體的活性，故阻斷AD神經(jīng)元內(nèi)RYRs，將阻止NMDAR依賴(lài)性鈣反應(yīng)，并且能使Ca2+恢復(fù)到正常水平，表明細(xì)胞內(nèi)鈣升高一部分來(lái)自NMDAR介導(dǎo)的CICR，而這種由NMDAR介導(dǎo)的CICR在 NonTg小鼠中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明RYRs升高的CICR并不是直接通過(guò)NMDA加強(qiáng)鈣內(nèi)流的，這與AD后期認(rèn)知能力損害有一定的關(guān)系〔28〕。在AD患者內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元脂質(zhì)雙層AMPARGLUR2亞型表達(dá)減少，而GLUR亞型的激活增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度〔29〕。第二類(lèi)為谷氨酸代謝型受體(mGLURs)，GLU能激活磷脂酶C(PLC)及腦內(nèi)第二信使甘油二酯(DG)和IP3的生成，后者與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3R結(jié)合來(lái)釋放Ca2+使其進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，打破細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)。

3 鈣信號(hào)與AS

AS是CNS內(nèi)神經(jīng)支持、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用的重要細(xì)胞，并參與突觸的形成、消除Aβ 、炎癥反應(yīng)、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病早期活化AS的出現(xiàn)促進(jìn)疾病的病理進(jìn)程，并與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)密切相關(guān)〔30〕。AD腦內(nèi)異常的Ca2+信號(hào)加劇了AS增殖與炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)元Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)及大腦功能異?！?1〕。在AS純化培養(yǎng)中，較低濃度Aβ能直接誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變及瞬時(shí)性鈣波，其主要機(jī)制是通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變的頻率和增加AS活化數(shù)量來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且Aβ誘導(dǎo)的AS鈣瞬變具有時(shí)間延遲性，這可能是大腦存在一種對(duì)Aβ破壞的補(bǔ)償機(jī)制，這一機(jī)制也使得一些腦部出現(xiàn)Aβ的患者出現(xiàn)AD癥狀的時(shí)間推遲，并且AS源性蛋白如GFAP和 S100β表達(dá)上升，加強(qiáng)了腦Aβ沉積和神經(jīng)損傷，其升高水平與細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平有一定相關(guān)性〔32〕。AS細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變導(dǎo)致神經(jīng)元中鈣依賴(lài)性谷胱甘肽消耗和反應(yīng)性氧簇形成，直接誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡〔33〕。

綜上，鈣信號(hào)紊亂通過(guò)各種機(jī)制參與早期AD病理形成過(guò)程，是引起神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素〔34〕，目前美金剛已被批準(zhǔn)是治療中度到重度AD的唯一藥物，它是一種非競(jìng)爭(zhēng)型的NMDA受體拮抗劑，阻止過(guò)多鈣流入和細(xì)胞死亡〔35〕。由于各種原因?qū)е录?xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而引起鈣信號(hào)的紊亂，使得相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)異常，產(chǎn)生毒性效應(yīng)使神經(jīng)元受損，即將死亡的神經(jīng)元會(huì)引發(fā)神經(jīng)變性障礙和病人認(rèn)知能力損傷及記憶喪失，為了更好地診斷和治療這些神經(jīng)變性疾病，需要更好地理解鈣信號(hào)失調(diào)引發(fā)神經(jīng)元死亡的原因和機(jī)制以控制AD病情的發(fā)展。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81571382)；湖南省科技廳項(xiàng)目(2015WK3010)

李聞文(1956-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床免疫及微生物教學(xué)研究。

盧北玲(1989-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。

R741.02

A

1005-9202(2017)10-2567-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.098

1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心