張 劍,魏一飛,羅人仕

(贛南醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000)

(S)-N-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]三氟甲磺酰胺的合成*

張 劍,魏一飛,羅人仕

(贛南醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000)

目的：以L-脯氨酸為原料合成手性三氟甲磺酰胺有機小分子催化劑。方法：通過酯化、還原、取代等主要反應(yīng)合成手性小分子催化劑。結(jié)果：以小分子L-脯氨酸為原料，通過五個主要合成步驟，以23.7%的總收率合成了三氟甲磺酰胺有機小分子催化劑, 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁確認(rèn)。結(jié)論：此法合成三氟甲磺酰胺手性化合物的步驟簡單，操作方便，可進行大量合成。

有機催化劑；三氟甲磺酰胺；合成

在不對稱催化反應(yīng)中，有機小分子是一類重要的手性催化劑。早在上個世紀(jì)初，就曾有使用金雞納堿催化氫氰酸與苯甲醛的不對稱加成的報道[1]，然而該報道并沒有引起科學(xué)家們的興趣。直至2000年，List課題組[2]報道使用L-脯氨酸催化不對稱Adol反應(yīng)，獲得了非常理想的研究結(jié)果。由于有機小分子催化劑具有便宜、對空氣穩(wěn)定、對環(huán)境友好等優(yōu)點。因此，List課題組的研究工作引起了化學(xué)家們對有機小分子催化劑的極大的研究熱情，成為當(dāng)前研究的熱點，近十幾年來取得了豐碩的研究成果。，發(fā)展了許多具有良好催化性能的有機小分子催化劑。如：根據(jù)其來源可分為氨基酸衍生物[3]、金雞納堿及其衍生物[4-5]、糖衍生的有機小分子催化劑[6]及氨基醇及其衍生物[7]等；又如，根據(jù)其官能團類別又可分為硫脲酰胺類[8]、硅醚類[3]、亞胺鹽類[9]、銨類[10]及異硫脲類[11]等。此外，有機小分子催化劑應(yīng)用于眾多不對稱反應(yīng)類型眾多，如Adol反應(yīng)[12]、Manich反應(yīng)、Michael加成[13]、環(huán)氧化[14]以及動力學(xué)拆分[15-16]等。

在上述報道的眾多類別有機小分子催化劑中，硫脲類有機小分子是一類比較特別的催化劑類型(Scheme 1)，在不同的催化反應(yīng)中取得了很好的催化活性[17-21]。一方面該類催化劑具有三級胺結(jié)構(gòu)，在催化反應(yīng)中可作為堿；另一方面該催化劑又具有硫脲結(jié)構(gòu)，可形成較強的雙氫鍵，可作為酸。但有研究表明，在低溫或高濃度下，該硫脲雙功能催化劑除了可與底物形成氫鍵外，催化劑本身也易發(fā)生分子間自關(guān)聯(lián)作用，從而影響催化劑的催化活性[22]，因此設(shè)計合成新型的雙功能小分子催化劑具有重要的理論與現(xiàn)實意義。本研究旨在設(shè)計合成具有上述催化劑結(jié)構(gòu)特點，但只有單氫鍵作用的新型手性有機雙功能三氟甲磺酰胺催化劑11, 以提高有機小分子催化劑的催化活性，用于后續(xù)的不對稱催化反應(yīng)中。

Scheme 1 代表性手性雙功能硫脲催化劑

1 材料與儀器

1.1 儀器與試劑 Bruker Avance-400共振儀(瑞士), TMS 為內(nèi)標(biāo); 200～300目硅膠(青島海洋化工廠); Zn粉、NaH2PO4·2H2O、40%甲醛溶液、CH3OH、SOCl2、K2CO3、CH2Cl2、MgSO4、Et2O、Na2SO4、KI均為國產(chǎn)(阿拉丁)分析純，L-脯氨酸、CDCl3、 LiAlH4、THF、N-甲基脯氨醇、CHCl3、SOCl2、NaN3、CH3CN、Et3N、Tf2O均為進口(百靈威)分析純；常用無水試劑按照實驗室常規(guī)試劑干燥方法處理，H2O為去離子水。

1.2 實驗方法

1.2.1 化合物7的合成 室溫下(35 ℃)，將已稱好的L-脯氨酸(5.75 g, 0.05 mol )，Zn粉(6.5 g, 0.1 mol )，NaH2PO4·2H2O (15.6 g, 0.12 mol )分別加入到250 mL的單口圓底燒瓶中，加入H2O(50 mL)和40%甲醛溶液(5.6 mL, 0.075 mol ),加料完畢后用膠塞密封反應(yīng)瓶，然后在膠塞上插入氣球，于室溫攪拌20 h。

反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液過濾，用甲醇洗滌，所得濾液進行減壓蒸餾除去溶劑。然后往反應(yīng)瓶中加入50 mL無水CH3OH，冰水浴下使用恒壓漏斗將15 mL新蒸SOCl2慢慢滴加到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后轉(zhuǎn)至室溫攪拌24 h。然后蒸去溶劑，加入飽和K2CO3溶液調(diào)節(jié)PH值至堿性，用CH2Cl2(50 mL×3)萃取，合并有機層，MgSO4干燥過夜，過濾，旋干溶劑后得5.03 g淺黃色油狀液體7(39.00 mmol,Yield=78%)，反應(yīng)無需處理直接用于下步反應(yīng)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ= 1.75-1.84 (1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.11-2.19(1H,m),2.28-2.34(1H,m),2.41(3H,s),2.95-2.99(1H,m),3.13-3.16(1H,m),3.74(3H,s)。13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ=23.15,29.66,40.92,51.87,56.32,67.54,174.21。

1.2.2 化合物8的合成 冰浴下，分批將7.4 g LiAlH4(195 mmol,2.5eq.)慢慢加入到裝有200 mL無水THF的500 mL圓底燒瓶中，然后將10.0 g與50 mL THF的溶液通過恒壓漏斗慢慢將其滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后將反應(yīng)轉(zhuǎn)至室溫(35 ℃)，攪拌18 h。

反應(yīng)結(jié)束后加入100 mL無水 Et2O稀釋反應(yīng)體系，然后將25 mL飽和Na2SO4溶液的在冰浴下通過恒壓漏斗慢慢滴入反應(yīng)瓶中，滴加完畢后轉(zhuǎn)至室溫攪拌1 h，抽濾，四氫呋喃洗滌，所得濾液減壓蒸餾除去溶劑，然后減壓蒸餾(bp.=106 ℃,55 mmHg) 可得7.27 g無色油狀液體8(63.18 mmol,Yield=81%)。1HNMR (400 MHZ, CDCl3)δ=1.61-1.84 (4H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.28 (4H, s), 2.99-3.02 (1H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.54-3.58 (1H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ=22.14, 26.46, 39.81, 56.56, 60.97, 65.42。

1.2.3 化合物9的合成 室溫下，將N-甲基脯氨醇(6.9 g，60.0 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL無水CHCl3。冰浴下將5.5 mL SOCl2與15 mL無水CHCl3的混合液通過恒壓漏斗慢慢將其滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后轉(zhuǎn)至室溫( 35 ℃)攪拌2 h，然后轉(zhuǎn)至75 ℃回流1 h。反應(yīng)結(jié)束后蒸去溶劑，往反應(yīng)瓶中加入100 mL CH2Cl2，然后用飽和K2CO3溶液調(diào)節(jié)溶液PH值為堿性，分層，水層用CH2Cl2(50 mL×2)萃取，合并有機層，用無水MgSO4干燥，過濾，蒸去溶劑后得淺黃色油狀液體。

將上述所得黃色液體轉(zhuǎn)移到250 mL圓底燒瓶中，加入5.85 g NaN3(90.0 mmol, 1.5 eq. )，1.0 g KI (6.0 mmol,0.1 eq.)，加入60 mL無水CH3CN，加熱反應(yīng)至85 ℃回流24 h。反應(yīng)結(jié)束后蒸去溶劑，加入200 mL CH2Cl2溶解，過濾，用CH2Cl2洗滌，將所得濾液蒸去溶劑后得6.63 g淺黃色油狀液體9(47.4 mmol,Yield=79%)，所得產(chǎn)物無需進一步純化直接用于下步反應(yīng)。

1.2.4 化合物10的合成 冰浴下，將4.17 g LiAlH4(110 mmol, 2.5eq. )分批加入到裝有200 mL無水乙醚的500 mL圓底燒瓶中，然后將6.63 g (47.4 mmol)化合物9與50 mL無水乙醚溶液通過套上恒壓漏斗慢慢滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后轉(zhuǎn)至 50 ℃油浴中，回流攪拌18 h。

反應(yīng)結(jié)束后加入100 mL無水Et2O稀釋反應(yīng)體系，冰浴下將25 mL飽和Na2SO4溶液通過恒壓漏斗慢慢滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后轉(zhuǎn)至室溫攪拌1 h，抽濾，用乙醚洗滌，所得濾液蒸去溶劑后減壓蒸餾(bp.=60 ℃,55 mm Hg)得4.26 g無色油狀液體(36.97mmol,Yield=78%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ=1.67-1.77 (4H, m), 2.16 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.36-2.39 (2H, m), 3.03-3.07 (1H, m), 3.43 (1H, dd,J=3.6Hz,J=10.8Hz), 3.65 (1H, dd,J=2.4Hz,J=10.8Hz)。13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ=23.20, 27.55, 40.48, 57.45, 61.62, 66.07。

1.2.5 化合物11的合成 室溫下，將化合物10(2.0 g，17.34 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中，加入50 mL無水CH2Cl2和2.9 mL Et3N(20.8 mmol, 1.2 eq.)。然后將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)移至-48 ℃，然后將3.25 mL Tf2O(38.15 mmol，1.1eq.)與10 mL CH2Cl2混合液通過恒壓漏斗滴入到反應(yīng)瓶中，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)12 h，然后將反應(yīng)轉(zhuǎn)至室溫(35 ℃)攪拌12 h。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去溶劑后直接進行柱層析(VCH2Cl2/VCH3OH =40∶1～20∶1)純化后可得2.25 g白色固體(10.58 mmol，Yield=61%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ=1.87-2.06 (3H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.55 (1H, s), 2.81 (3H, s), 2.93-3.00 (1H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 3.39-3.40 (2H, m), 3.50-3.54 (1H, m)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ= 22.62,28.46,40.37, 57.92, 69.52, 120.90, 124.12。

2 結(jié)果與討論

本研究中新型手性有機雙功能三氟甲磺酰胺催化劑11的合成。以L-脯氨酸為原料，通過甲基化、酯化、還原及取代等主要反應(yīng)步驟合成 (Scheme 2)。(1)中間體N-甲基脯氨酸甲酯7的合成：以L-脯氨酸為原料，在鋅粉的作用下，L-脯氨酸與甲醛水溶液發(fā)生加成還原獲得N-甲基脯氨酸，過濾，旋干后加入二氯亞砜與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)獲得，兩步反應(yīng)的總收率為78%。在該步驟中，關(guān)鍵因素是要把第一步反應(yīng)中的水盡量除干，常用的辦法是加入甲醇進行共沸，然后減壓蒸餾；(2)N-甲基脯氨醇8的合成：以7為原料，用LiAlH4還原獲得目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)收率81%。在該步驟中，關(guān)鍵是反應(yīng)的后處理。冰浴下，首先加入無水乙醚稀釋反應(yīng)，然后將到飽和硫酸鈉溶液緩慢滴入到反應(yīng)瓶中。目的是生成的氫氧化鋁可較均勻的分散在析出的硫酸鈉固體中，有利于后續(xù)的抽濾；(3)疊氮化合物9的合成：在該步驟中，首先嘗試對甲基苯磺酰氯與N-甲基脯氨醇8反應(yīng)，再使用疊氮化鈉進行取代獲得目標(biāo)產(chǎn)物。遺憾的是反應(yīng)不能進行。然后再次嘗試使用二氯亞砜與醇反應(yīng)獲得氯代物，在碘化鉀的活化下，與疊氮化鈉發(fā)生取代，獲得79%收率；(4)中間體10的合成：與步驟2類似，反應(yīng)可獲得78%的收率；(5)磺酰胺11的合成：化合物11的合成較為簡單，低溫下，堿性條件下中間體10與三氟甲磺酸酐發(fā)生獲得，反應(yīng)收率61%。

Scheme 2 手性雙功能三氟甲磺酰胺催化劑的合成路線

3 結(jié) 論

本文報道了一種有效合成新型手性雙功能甲磺酰胺小分子催化劑的合成方法。以L-脯氨酸為原料，經(jīng)過簡單的酯化、還原及取代等主要反應(yīng)步驟合成了目標(biāo)產(chǎn)物。該化合物的合成步驟簡單，操作方便，前四步反應(yīng)均不需進行柱層析純化，可較好的進行大量合成。

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Synthesis of (S)-1, 1, 1-trifluoro-N-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]methanesulfonamide

ZHANGJian,WEIYi-fei,LUORen-shi

(GanNanMedicalUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000 )

Objective: To synthesize organocatalyst trifluoromethanesulfonamide with the L-proline as the starting material. Methods: Organocatalyst was obtained mainly through reaction, such as esterification, redution, and substitution. Results: With the L-proline as the starting material, the organocatalyst trifluoromethanesulfonamide was got in 23.7% overall yield through five main synthetic procedures. The structures were determined by NMR. Conclusion: The synthetic route of this chiral trifluoromethanesulfonamide compound is simple, easy to operate, which can be performed at a large scale.

organocatalyst; trifluoromethanesulfonamide; synthesis

國家自然科學(xué)基金項目(NO.21562004)

羅人仕，男，副教授，博士研究生。E-mail：luorenshi2010@163.com

O621.3

A

1001-5779(2016)06-0872-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.010

2016-12-18)(責(zé)任編輯：敖慧斌)