陳曉宇 秦曉松 劉建華 劉 勇

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110000)

先天性甲狀腺減低癥相關(guān)基因的研究進(jìn)展

陳曉宇 秦曉松 劉建華 劉 勇

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽110000)

先天性甲狀腺減低癥(Congenital hypothyroid- ism，CH)是最常見的新生兒代謝障礙性疾病，大約每3 000到4 000個新生兒中就有1例[1]。先天性甲減的常見癥狀包括活動性減退、睡眠增加、便秘、長期黃疸伴有黏液性水腫，腹脹伴有臍疝以及張力減退等。但早期臨床表現(xiàn)常不明顯，甚至部分患兒在出生時并無表現(xiàn)。因此新生兒的CH容易被忽視，如果不及時治療易造成嚴(yán)重的后果，如神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙而造成弱智等[2]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)諸多與CH相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，其中85%～90%的患者是由于甲狀腺發(fā)育不全引起的，主要包括甲狀腺發(fā)育不全、甲狀腺機(jī)能缺失、甲狀腺異位等。還有10%～15%的患者是由于甲狀腺內(nèi)分泌障礙引起的，進(jìn)而造成碘化物有機(jī)化缺陷。這兩種機(jī)制都可以出現(xiàn)甲狀腺激素合成過程中相關(guān)酶的缺陷從而導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少，而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。

盡管CH的發(fā)病機(jī)理尚不完全明確，但有研究表明約2%的甲狀腺發(fā)育不全是家族性的，提示CH的發(fā)病可能與某些基因及其突變有關(guān)[3]。隨著二代測序等技術(shù)的發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)了多種與CH有關(guān)的易感基因[2]。

1 甲狀腺發(fā)育不全相關(guān)基因

1.1 甲狀腺刺激激素受體(Thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)基因 TSHR屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，是一種糖蛋白激素受體，甲狀腺的發(fā)育和功能主要依賴于促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)和TSHR的作用。由TSHR的功能失活性突變(Loss of function,LOF)所引起的TSH抵抗是造成CH的最常見的遺傳學(xué)因素，這種功能失活性突變可能會影響到TSHR發(fā)揮功能的任何一個方面，包括它的表達(dá)，配體結(jié)合以及信號傳導(dǎo)。迄今為止，研究人員在TSHR基因上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過40種不同的LOF突變位點(diǎn)，這些突變位點(diǎn)都會引起TSH抵抗[4,5]。

近年來，許多國家和地區(qū)的研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列純合子或雜合子的TSHR功能失活性突變，Narumi等[6]對日本CH患者的TSHR突變做出流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了曾經(jīng)報道的高頻突變體—p.R450H，以及一些新發(fā)現(xiàn)的突變體。通過體外實(shí)驗證實(shí)了這些突變體的結(jié)合活性降低并且它們對TSH的反應(yīng)所產(chǎn)生的cAMP也減少，這一點(diǎn)提示了TSHR突變對CH的發(fā)病具有重要的影響。

1.2 配對盒基因8(Paired box gene,PAX8) PAX蛋白是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，在哺乳動物胚胎中的許多組織的形成過程中發(fā)揮著重要的作用[7]。該蛋白家族通過一個保守的成分——含有128個氨基酸的配對盒區(qū)域來識別特異性的DNA序列并且早期激發(fā)細(xì)胞的分化。PAX8是哺乳類動物PAX蛋白家族的一個轉(zhuǎn)錄因子，PAX8基因位于2號染色體q12- q14，研究顯示攜帶PAX8基因突變的患者會導(dǎo)致甲狀腺發(fā)育不全并且PAX8在甲狀腺發(fā)育過程中起著重要的作用[7]。另有研究顯示，PAX8敲除小鼠的甲狀腺組織比正常小并且缺乏濾泡，甲狀腺特異性基因也在這些小鼠中找不到，這些體外實(shí)驗提示了在甲狀腺發(fā)育和產(chǎn)甲狀腺激素的濾泡細(xì)胞的增殖和分化中PAX8發(fā)揮重要的作用[8,9]。

PAX8基因的突變可以導(dǎo)致CH的發(fā)生并且在不同的種族和地區(qū)發(fā)病率也不同，如:Ramos等[10]的研究表明在法國由于PAX8基因致病性突變造成CH的發(fā)病率是8.4%，而在捷克CH患者中PAX8突變率只有0.5%[11]。Fu等[12]對中國廣西的384例CH患者進(jìn)行PAX8基因的二代測序確證了2.38%的患者有PAX8致病性突變的發(fā)生，且大部分患者都是永久性CH的患者。甲狀腺的發(fā)育是一個及其復(fù)雜的過程，迄今為止，相關(guān)研究顯示除了TSHR、PAX8基因的致病性突變會造成甲狀腺發(fā)育不全以外，還發(fā)現(xiàn)了一些新的基因如:甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子- 1(Thyroid transcription factor 1,TTF1/NKX2.1)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子- 2(Thyroid transcription factor 2,TTF2/FOXE1)、轉(zhuǎn)錄因子NKX2.5(the NK2 transcription factor related locus 5)等基因都與甲狀腺的發(fā)育有關(guān)聯(lián)[13]。因此，單個基因的異常突變可能只是CH的發(fā)病機(jī)制之一，我們需要把遺傳學(xué)的發(fā)病機(jī)制與其他相關(guān)的致病基因或其他相關(guān)的致病因素聯(lián)合起來對CH的診斷進(jìn)行預(yù)測或確證。

2 甲狀腺內(nèi)分泌障礙相關(guān)基因

2.1 甲狀腺球蛋白基因(Thyroglobulin,TG) 甲狀腺球蛋白是一個660 kD的同型二聚體糖蛋白，是甲狀腺組織中表達(dá)最多的蛋白質(zhì)。甲狀腺球蛋白可以作為甲狀腺激素T3和T4合成的基質(zhì)，并且在非活性的甲狀腺激素和碘的儲存中起著重要的作用[14]。人類的甲狀腺球蛋白基因位于染色體8q24，是由一段大約300 kb長的基因編碼，由大約48個外顯子組成[15]。1991年Ieiri等[16]首次發(fā)現(xiàn)了甲狀腺球蛋白基因的突變。迄今為止，已有70多個與甲狀腺腫和甲狀腺功能減低癥相關(guān)的甲狀腺球蛋白基因突變被報道。2014年Citterio等[17]首次在一個越南的CH患者身上發(fā)現(xiàn)了甲狀腺球蛋白基因的一個混合雜合子突變，即c.745+1G>A/c.7036+2T>A。在這一研究中研究人員發(fā)現(xiàn)造成該患者發(fā)生CH的原因主要是由甲狀腺激素合成缺陷和甲狀腺球蛋白運(yùn)輸?shù)淖枞麅煞N機(jī)制共同作用形成。

2.2 甲狀腺過氧化物酶(TPO)基因 人類的甲狀腺過氧化物酶是一種110 kD的膜結(jié)合、糖基化的包含血紅素的蛋白質(zhì)，位于甲狀腺濾泡細(xì)胞細(xì)胞膜的頂端。甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺激素合成過程中的一種重要的酶。它的作用是促進(jìn)甲狀腺球蛋白中酪氨酸殘基的碘化以及耦合碘化酪氨酸殘基以產(chǎn)生具有功能活性的甲狀腺激素T3和T4。編碼TPO的單個基因位于2號染色體p25，基因組DNA的長度大約150 kb并且包含17個外顯子。TPO基因發(fā)生突變可能是遺傳性CH最常見的原因[18]，而由于TPO的表達(dá)異常造成甲狀腺激素生物合成的缺陷是甲狀腺內(nèi)分泌障礙的原因之一。迄今為止，已報道有超過60個可以影響TPO活性的基因突變[19]。在這些突變中，TPO基因的13號外顯子上的c.2268dup突變是造成中國臺灣和中國大陸地區(qū)CH患者甲狀腺內(nèi)分泌障礙的一個常見原因[20,21]。

2.3 甲狀腺氧化酶2(Thyroid oxidase 2,THOX2/dual oxidase 2,DUOX2) DUOX2是NOX/DUOX家族的成員，在甲狀腺濾泡細(xì)胞膜的頂端表達(dá)。DUOX2基因位于15號染色體q15.3，基因組DNA的全長約22 kb包含33個外顯子，其編碼的mRNA約6 376個核苷酸長，前蛋白由26個氨基酸信號肽和1 522個氨基酸多肽組成[22]。在甲狀腺激素的合成過程中過氧化氫的生成是重要的一步，而TPO參與的碘化物的氧化和碘化物合并為甲狀腺球蛋白的過程中過氧化氫可以作為TPO的一種基質(zhì)。DUOX2可以產(chǎn)生過氧化氫，因此，DUOX2基因出現(xiàn)缺陷的時候就會導(dǎo)致過氧化氫的缺乏，從而影響甲狀腺激素的合成[22]。迄今為止，國內(nèi)外針對CH患者的DUOX2基因的研究表明了有許多突變位點(diǎn)的出現(xiàn)。但是DUOX2基因的突變譜及表現(xiàn)型- 基因型的相關(guān)性還沒有完全被建立起來。近幾年中國許多的專家學(xué)者對CH患者的DUOX2基因的突變譜進(jìn)行大樣本分析。至今中國的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將近50個DUOX2基因的突變位點(diǎn)[23- 31]。2015年Fu等[24]對來自廣西的192名亞臨床甲減和CH的患者的DUOX2基因通過二代測序發(fā)現(xiàn)DUOX2基因在中國人CH患者中突變的發(fā)生率很高:在57名患者中發(fā)現(xiàn)了18個DUOX2基因的突變以及兩個TG基因的突變，突變率達(dá)到29%，其中DUOX2基因上的3個突變p.K530X,p.L1343F和 p.R683L的發(fā)生率相對最高。此外該研究還顯示DUOX2多重致病性突變的結(jié)合會導(dǎo)致更嚴(yán)重的CH的發(fā)生。另外，相關(guān)研究還顯示DUOX2基因的突變也會導(dǎo)致短暫性先天性甲減(Transient congenial hypothyroidism,TCH)的發(fā)生[24]。

2.4 甲狀腺氧化酶成熟因子2(Dual- oxidase maturation factor 2，DUOXA2) DUOXA2基因與DUOX2基因處于鄰近的位置，都位于15號染色體上。DUOXA2基因是由6個外顯子組成，編碼一段含有320個氨基酸的跨膜蛋白。DUOXA2主要在甲狀腺中表達(dá)，對DUOX2的成熟和活化起到重要的作用，因此它決定著DUOX2基因的功能。2008年Zamproni等[32]在一個輕微的永久性甲減和內(nèi)分泌障礙性甲腫的患者中發(fā)現(xiàn)了首個DUOXA2基因的突變，這個失去功能性的DUOXA2的基因突變?yōu)槠湓诩谞钕偌に睾铣蛇^程中的重要角色提供了有力的證據(jù)。但是DUOXA2基因的突變在CH的患者中的發(fā)生率以及他們的表現(xiàn)型仍然是未知數(shù)。在我國對于DUOXA2基因的研究也是炙手可熱，現(xiàn)階段已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了3個DUOXA2基因的突變位點(diǎn)[25,33]。2015年Liu等[33]對中國先天性甲腫性甲減的患者的DUOXA2基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了一種新的雜合子錯義突變——c.C78G(p.I26M)，功能性實(shí)驗表明該突變會導(dǎo)致完全不生成過氧化氫，從而引起CH的發(fā)生。這一致病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為接下來對DUOXA2基因的突變效應(yīng)機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)，但是由于樣本量不充足該研究還存在許多局限性，未來還需要收集更大的樣本量對DUOXA2的基因突變進(jìn)行充分研究。

此外，影響甲狀腺激素合成的基因還包括碘化鈉同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(Na+/I- symporter,NIS)及促進(jìn)碘化物流出到膜頂端的SLA26A4基因(也稱為DEHAL1基因)。NIS可以穿過甲狀腺濾泡細(xì)胞的基底外側(cè)膜來調(diào)節(jié)碘化物的攝取[34]。通過克隆NIS基因后發(fā)現(xiàn)該基因的突變是導(dǎo)致先天性碘化物轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的原因之一[35,36]。至2010年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種NIS的失活性突變[37]。SLC26A4可以促進(jìn)碘化物從甲狀腺細(xì)胞膜的頂端到濾泡內(nèi)腔的被動流出。在內(nèi)耳，通過SLC26A4進(jìn)行氯化物/碳酸氫鹽的交換對于內(nèi)淋巴液的酸平衡至關(guān)重要。因此SLC26A4的雙等位基因的失活性突變是造成甲狀腺腫綜合征的原因之一。

3 中樞性先天性甲減(Central congenital hypothyroidism,CCH)相關(guān)基因

中樞性先天性甲減是一種罕見的缺陷性疾病，它主要是由于TSH對正常的甲狀腺組織的刺激發(fā)生缺陷而導(dǎo)致甲狀腺激素的分泌不充足所造成的。據(jù)估計CCH的發(fā)病率大約是1∶18 000，且在永久性先天性甲減的患者中CCH占13.5%[38]。迄今為止，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種引起CCH的遺傳學(xué)病因，包括促甲狀腺釋放激素受體(Thyrotropin- releasing hormone receptor,TRHR)基因，促甲狀腺激素β(Thyroid stimulating hormone β subunit,TSHβ)基因及免疫球蛋白超家族1(Immunoglobulin superfamily member 1,IGSF1)基因[39- 41]。然而大部分病例的病因?qū)W仍然無法解釋。

3.1 IGSF1基因 IGSF1基因位于X染色體的長臂26.1，編碼一種細(xì)胞膜糖蛋白，主要在垂體、大腦和睪丸中表達(dá)[41,42]，該基因的突變與CCH和睪丸增大都有關(guān)。最近的研究表明IGSF1基因的突變是引起CCH最常見的原因，據(jù)估計由于IGSF1基因突變導(dǎo)致CCH的發(fā)病率可達(dá)到大約1∶100 000[41]。

3.2 TSHβ基因 異二聚體TSH是由常見的α亞型和一個激素特異性的β亞型(TSHβ)組成，在TSHβ基因中發(fā)生的突變可以是截短蛋白或是干擾異二聚體完整性所需的關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)。迄今為止，已經(jīng)報道了十個TSHβ基因的突變位點(diǎn)[40,43- 51]。所有的錯義突變都可以干擾異二聚體完整性所需的關(guān)鍵的二硫鍵橋，這些突變中最常被報道的是單個核苷酸缺失c.373 delT而導(dǎo)致p.C125V以及隨后的框移突變(p.C125Vfs*10)和134位引起早產(chǎn)的終止密碼子的出現(xiàn)[44]。

3.3 TRHR基因 TRHR屬于A家族的G蛋白耦聯(lián)細(xì)胞膜受體，包含一個細(xì)胞外的氨基端和一個細(xì)胞內(nèi)的羧基端，側(cè)面有七個跨膜區(qū)由三個胞內(nèi)和胞外的循環(huán)連接[52]。雙等位基因TRHR突變是CCH最不常見的病因。2016年Koulouri等[53]對一名診斷為CCH的巴基斯坦的女嬰兒進(jìn)行TRHR基因的序列分析首次發(fā)現(xiàn)了TRHR基因的錯義突變- p.P81R，分子學(xué)研究確證該突變體受體會導(dǎo)致配體結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活化受損，可能為進(jìn)一步的分子學(xué)的理解和TRHR的功能提供有效的證據(jù)。

4 甲狀腺或靶器官反應(yīng)低下相關(guān)基因

由于甲狀腺或其他靶器官如甲狀旁腺對甲狀腺激素或甲狀旁腺激素的抵抗引起的甲減是一種極其罕見的內(nèi)分泌障礙性疾病。據(jù)估計甲狀腺激素抵抗的發(fā)病率大約是1/40 000，其中TSHβ基因突變占27%，由于甲狀腺受體蛋白是高度同源性的，所以人類TSHα基因的缺陷的發(fā)生率與TSHβ相似。相關(guān)研究已經(jīng)報道了兩種與該發(fā)病機(jī)制引起先天性甲減有關(guān)的基因，即GNAS和TSHα基因[54]。目前僅在個別病例中發(fā)現(xiàn)二者的變異可以分別導(dǎo)致促甲狀腺激素及甲狀腺激素活性的抵抗，從而引起患者的臨床甲減的表現(xiàn)[54,55]。

5 展望

目前，雖然先天性甲減的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但國內(nèi)外的專家學(xué)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了將近20種先天性甲減的易感基因，這些易感基因的突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為揭示先天性甲減遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。

但是，要想真正的完善遺傳學(xué)的發(fā)病機(jī)制，仍需要進(jìn)行許多方面的研究。其一，迄今為止，易感基因的研究在國外尤其歐美地區(qū)比較多，而亞洲地區(qū)尤其中國大陸地區(qū)研究的比較少，缺乏種族人群的綜合性研究。其二，雖然發(fā)現(xiàn)了許多先天性甲減的易感基因，但是真正影響先天性甲減發(fā)病的特異性基因還有待確認(rèn)。其三，目前進(jìn)行的研究樣本量都不是很大，要想明確某個易感基因的發(fā)生率或者人群發(fā)病率需要加大樣本量，增加說服力。最后，對先天性甲減的易感基因突變的功能性研究尚不完善，仍需要進(jìn)行大量的分子學(xué)實(shí)驗對相應(yīng)的基因突變的功能加以證實(shí)。盡管對先天性甲減遺傳學(xué)的研究正在逐年增加，但是仍需要進(jìn)行更大量的分子生物學(xué)實(shí)驗，及更大樣本量的易感基因驗證實(shí)驗來明確先天性甲減遺傳學(xué)的發(fā)病機(jī)制，從而為新生兒先天性甲減的篩查奠定基礎(chǔ)。

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[收稿2017- 02- 21]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.034

陳曉宇(1992年-)，女，在讀碩士，主要從事先天性甲狀腺減低癥的基因方面的研究，E- mail:957509010@qq.com。

及指導(dǎo)教師：劉 勇(1960年-)，男，碩士，教授，主要從事微生物與分子生物學(xué)的臨床工作和研究，E- mail:liuy@sj-hospital.org。

R392.2

A

1000- 484X(2017)08- 1277- 05