神經(jīng)毒性壓力下秀麗隱桿線蟲神經(jīng)元排出蛋白聚合物及線粒體

錯誤折疊蛋白的毒性作用和線粒體功能紊亂是促進年齡相關(guān)功能性神經(jīng)元減少(age-associated functional neuronal decline)和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵因素。相應(yīng)地，神經(jīng)元在蛋白伴侶、蛋白降解、自噬及線粒體自噬等方面投入了相當(dāng)多的細胞資源來維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡和線粒體質(zhì)量。伴隨著神經(jīng)保護機制遇到挑戰(zhàn)，錯誤折疊的人類病態(tài)蛋白和線粒體會通過未知機制轉(zhuǎn)移到臨近細胞，從而促進了病理狀態(tài)的擴散。Melentijevic等發(fā)現(xiàn)，秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditiselegans)的成熟神經(jīng)元會排出一種被膜包裹著的大(直徑大約4 μm)囊泡，叫做exopher，其中含有蛋白聚合物及細胞器。抑制蛋白伴侶表達、自噬及蛋白酶體，除了影響線粒體質(zhì)量，還會增加exophers的產(chǎn)生。在蛋白毒性壓力下，產(chǎn)生exophers的神經(jīng)元比不產(chǎn)生exophers的神經(jīng)元更具活力。這些排出的exophers轉(zhuǎn)移到周圍組織的過程中有一些內(nèi)容物被降解，但是仍然有一些不能被降解的物質(zhì)在更遠的細胞中被發(fā)現(xiàn)，提示存在著二次釋放。他們的觀察表明，當(dāng)神經(jīng)元蛋白質(zhì)平衡和細胞器功能受損時，exopher產(chǎn)生是消除細胞神經(jīng)毒性成分的一種潛在應(yīng)答。他們認為exophers是一種保守機制的組成部分，該機制構(gòu)成了之前從未被認識的神經(jīng)元蛋白質(zhì)平衡和線粒體質(zhì)量控制的基本分支，而神經(jīng)元蛋白和線粒體會隨著年齡的增長發(fā)生功能紊亂和衰退，這可能加速神經(jīng)退行性疾病和大腦老化的病理進程。

Nature, 2017, 542(7641):367-371(李 偉)