楊寧綜述，李玉明審校

待孕育高血壓患者血壓管理及降壓藥物選擇

楊寧綜述，李玉明審校

越來(lái)越多的育齡人群罹患高血壓。女性待孕階段的血壓管理策略與妊娠期一樣，要兼顧母胎安全，盡可能的將血壓控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)要權(quán)衡降壓藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。甲基多巴、拉貝洛爾、硝苯地平可用于女性待孕階段。待育男性高血壓患者服用降壓藥物時(shí)，要考慮到降壓藥物對(duì)男性性功能和精子質(zhì)量等潛在的不利影響。藥物是否會(huì)影響生殖功能和胎兒的發(fā)育，與個(gè)體差異、藥物的使用時(shí)間、使用的劑量等多種因素有關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)針對(duì)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療。對(duì)于處于待孕育階段的高血壓患者，積極的改善生活方式、增加體育運(yùn)動(dòng)、控制飲食和體重、戒煙等尤為重要。

孕前保??；高血壓

隨著生活水平的提高、生活節(jié)奏的加快，高血壓有年輕化的趨勢(shì)，越來(lái)越多的育齡人群罹患高血壓。近年來(lái)，因生育政策的調(diào)整，我國(guó)越來(lái)越多的高齡人群加入生育二胎行列。研究表明，約有1%的孕婦在妊娠之前即患有高血壓[1]。高血壓患者在待孕育這一特殊時(shí)期，如何評(píng)估和管理血壓，是需要深入探討的問(wèn)題。既要考慮到降壓本身，也要兼顧降壓藥物對(duì)于生殖能力和胎兒發(fā)育的影響。

1 女性高血壓患者血壓管理及降壓藥物選擇

女性高血壓患者的評(píng)估和監(jiān)測(cè):女性高血壓患者待孕階段需要進(jìn)行全面的、綜合的評(píng)估。包括年齡、血壓水平、靶器官損害、合并其他疾病等情況。排除因內(nèi)分泌、腎臟等問(wèn)題引起的繼發(fā)性高血壓。如血壓水平過(guò)高或藥物難以控制，或者是出現(xiàn)了嚴(yán)重的心、腦、腎臟等靶器官的損傷，應(yīng)綜合評(píng)估其妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于妊娠風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高的患者，建議暫緩妊娠。慢性高血壓患者是發(fā)生子癇前期的既定高危人群[2]。在待孕階段及妊娠期，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、尿蛋白，必要時(shí)進(jìn)行24 h尿蛋白的監(jiān)測(cè)。

生活方式干預(yù):在待孕階段，無(wú)論是否采用降壓藥物控制血壓，均需進(jìn)行生活方式的干預(yù)。非藥物措施（限鹽、富鉀膳食、定期的有氧運(yùn)動(dòng)、情緒放松）是妊娠合并高血壓最安全和有效的治療方法[3]。待孕女性應(yīng)進(jìn)行定期的有氧運(yùn)動(dòng)，增加蔬菜、水果的攝取和低脂飲食，減重并維持體重指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2。在待孕階段和整個(gè)孕期，均需控制鹽的攝入。中國(guó)高血壓防治指南建議鹽攝入量＜6 g/d[3]。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ESC）高血壓指南建議每天鹽攝入量約為5～6 g[4]。這與世界衛(wèi)生組織（WHO）的建議是一致的?？紤]到長(zhǎng)期形成的食鹽攝入習(xí)慣很難改變，女性高血壓患者在待孕期間，可考慮食用低鈉代用鹽，在盡可能不改變口感的前提下減少氯化鈉攝入。

待孕女性高血壓患者的血壓管理策略:待孕階段的血壓管理策略與妊娠期一致[5]。要兼顧母胎安全，盡可能的將血壓控制在合理范圍內(nèi)，同時(shí)要權(quán)衡降壓藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。輕度高血壓患者，尤其是年輕女性，建議采用膳食和運(yùn)動(dòng)方式來(lái)控制血壓。如收縮壓（SBP）＞150～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP）＞100～110 mmHg，即應(yīng)開(kāi)始降壓藥物治療[4，5]。

建議提前6個(gè)月將降壓藥物換成對(duì)胎兒影響小的類型。應(yīng)使用與孕期一致的藥物將血壓降到達(dá)標(biāo)值。這一方面便于高血壓患者在妊娠之后可以序貫性給藥，便于孕期血壓的控制；另一方面，也避免在未能檢測(cè)出妊娠的早孕階段，應(yīng)用具有致畸及其他不利作用的降壓藥物。如經(jīng)積極的生活方式干預(yù)和藥物治療后，仍不能使血壓降至150/100 mmHg以下，或輕度高血壓伴有蛋白尿者，應(yīng)暫緩妊娠[6]。

待孕女性高血壓患者的降壓藥物選擇:鑒于藥物對(duì)妊娠潛在風(fēng)險(xiǎn)，孕期使用降壓藥物往往容易引起不同的爭(zhēng)論。從20 世紀(jì)70 年代至今一直缺乏有針對(duì)性的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2015中國(guó)妊娠高血壓指南推薦可用于妊娠期的口服降壓藥物有拉貝洛爾、硝苯地平，靜脈用藥包括拉貝洛爾、酚妥拉明[7]。

甲基多巴：甲基多巴是首選的一線藥物。在長(zhǎng)期、廣泛的臨床實(shí)踐中，鮮有甲基多巴引起母嬰不良結(jié)局的報(bào)道[8，9]。各國(guó)指南中均推薦甲基多巴作為妊娠期伴有高血壓首選治療藥物[1，10]。甲基多巴在肝內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物α-甲基去甲腎上腺素，可阻斷中樞α受體，從而抑制對(duì)心、腎和周圍血管的交感沖動(dòng)輸出，與此同時(shí)，周圍血管阻力及血漿腎素活性也降低，血壓因而下降。甲基多巴最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是體位性低血壓、水鈉潴留所致的下肢水腫。甲基多巴能通過(guò)胎盤(pán)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)對(duì)妊娠有不良作用。

拉貝洛爾：拉貝洛爾是治療妊娠期高血壓的一線藥物。拉貝洛爾為α及β腎上腺素能受體阻滯劑，可選擇性阻滯α1 受體，對(duì)β受體的作用無(wú)選擇性。其降壓效果主要是通過(guò)阻斷α1 受體引起外周血管擴(kuò)張阻力下降所致，還可能與興奮外周血管平滑肌β2受體從而舒張血管有關(guān)。拉貝洛爾阻斷α受體和β受體的相對(duì)強(qiáng)度，口服時(shí)為1：3，靜脈注射時(shí)為1：7。孕期總體終端消除半衰期為（1.70±0.27）h，短于報(bào)道的非孕期半衰期（6～8 h）[10]。因此，按照常規(guī)12 h給藥不能維持有效的血藥濃度，給藥間隔應(yīng)為6～8 h。拉貝洛爾降壓強(qiáng)度與劑量相關(guān)，用量應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化[10]。拉貝洛爾在降壓同時(shí)不降低子宮胎盤(pán)及胎兒血流[11]。與單純?chǔ)率荏w阻滯劑不同，拉貝洛爾能降低臥位血壓和周圍血管阻力，一般不降低心輸出量或每搏心輸出量。需注意體位性低血壓。拉貝洛爾約95%經(jīng)肝臟代謝，合并肝病孕婦慎用。另外，它具有輕度的支氣管平滑肌收縮作用，禁用于支氣管哮喘患者。

硝苯地平：硝苯地平在一些指南中被推薦為治療輕、中度妊娠期高血壓的一線藥物（甲基多巴）替代藥和二線藥物[1，4]。也被作為急性嚴(yán)重的妊娠期高血壓的二線和三線藥物。硝苯地平有長(zhǎng)效劑型（緩釋）、短效劑型（立即釋放），短效硝苯地平有引起孕婦低血壓發(fā)作和胎兒宮內(nèi)窘迫的報(bào)道[12，13]。即便是在緊急情況下，也要避免孕婦使用舌下含服硝苯地平來(lái)降低血壓[12]。長(zhǎng)效的硝苯地平（緩釋）被一些指南作為二線藥物推薦用于輕、中度妊娠期高血壓[14]。

利尿劑：氫氯噻嗪、阿米洛利、氯噻酮等利尿劑，因減少血容量，有增加高凝狀態(tài)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議常規(guī)用于妊娠女性[15]。健康妊娠的狀態(tài)下，機(jī)體的血容量是增加的。然而，伴有高血壓的孕婦血容量卻無(wú)增加，甚至較孕前減少[1]。使用利尿劑會(huì)使得這一部分孕婦的血容量進(jìn)一步減少。在眾多指南，尤其是2013年ESH/ESC高血壓管理指南中，利尿劑被視為孕期相對(duì)禁忌或可能對(duì)母嬰結(jié)局有害的藥物[4，14]。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所妊娠期高血壓指南建議利尿劑，尤其是氯噻嗪，不能用于妊娠期高血壓患者，因其會(huì)增加先天性畸形和新生兒并發(fā)癥如血小板減少、血糖過(guò)低、電解質(zhì)紊亂等[1]。與上述不同，美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所推薦利尿劑與β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）一起作為替代甲基多巴和拉貝洛爾的二線藥物[16]。總體而言，國(guó)際上總的趨勢(shì)還是不建議孕期使用利尿劑。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）因有明確的致畸風(fēng)險(xiǎn)禁用于孕期，尤其禁用于孕中期和孕晚期[4]。ACEI 和 ARB會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、胎兒腎衰竭、先天性畸形等不良事件[17]。這與其引起胎兒低血壓、降低胎兒腎臟血流量有關(guān)；也與其抑制胎兒腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而損害胎兒泌尿系發(fā)育有關(guān)。2013年ESH/ESC高血壓管理指南指出，直接的腎素抑制劑對(duì)妊娠女性具有與ACEI、 ARB-樣的危害[4]。

對(duì)于急性、重度妊娠高血壓藥物選擇，大多數(shù)指南均推薦靜脈用拉貝洛爾作為一線用藥[4，14]。研究表明，急性、重度妊娠高血壓患者應(yīng)用靜脈拉貝洛爾和肼苯噠嗪后，未發(fā)現(xiàn)子宮動(dòng)脈血流的變化[18]。加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)推薦口服硝苯地平、靜脈用肼苯噠嗪、靜脈用拉貝洛爾作為治療嚴(yán)重妊娠高血壓的藥物[19]。考慮到肼苯噠嗪會(huì)引起孕婦突然的低血壓，進(jìn)而造成胎兒宮內(nèi)窘迫，一些指南把靜脈用肼苯噠嗪作為妊娠高血壓的禁忌藥物[14，20]。歐洲心臟學(xué)會(huì)妊娠期心血管疾病管理指南推薦靜脈用拉貝洛爾或口服甲基多巴及口服長(zhǎng)效硝苯地平作為嚴(yán)重妊娠高血壓的一線用藥，靜脈用肼苯噠嗪不再作為用藥選擇。2013ESH/ESC指南推薦在急診情況下靜脈給予拉貝洛爾或硝普鈉[4]。總體看來(lái)，目前的趨勢(shì)是以拉貝洛爾取代肼苯噠嗪作為重度妊娠高血壓的推薦藥物[21]。

2 降壓藥物對(duì)男性生殖功能的影響

待育男性高血壓患者服用降壓藥物時(shí)，要考慮到降壓藥物對(duì)男性性功能和精子質(zhì)量等潛在的不利影響。男性性功能與神經(jīng)、血管、激素和心理因素等多種因素有關(guān)。機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能不良和一氧化氮（NO）生物利用度下降，這是形成勃起功能障礙（ED）的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。高血壓患者是ED的易患人群，長(zhǎng)期的高血壓會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和動(dòng)脈、小動(dòng)脈功能減低，陰莖海綿體的血竇不能正常的擴(kuò)張[22]。已有的研究顯示，利尿劑和多數(shù)β受體阻滯劑對(duì)男性性功能和精子質(zhì)量具有潛在的不利影響。而CCB和ACEI/ARB對(duì)男性性功能的影響可能相對(duì)較小。

利尿劑和β受體阻滯劑有引發(fā)ED的風(fēng)險(xiǎn)。醛固酮受體拮抗劑會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的器官不良反應(yīng)，在男性會(huì)引起ED、乳房發(fā)育、乳腺痛。研究發(fā)現(xiàn)服用依普利酮患者ED的發(fā)生率為3%[23]。螺內(nèi)酯具有抗雄激素活性的作用，通過(guò)抑制C17羥基化、減少睪酮生成；促進(jìn)睪酮轉(zhuǎn)換為雌激素；減少二氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合，會(huì)引起性欲和勃起功能的降低。ED是高血壓患者服用噻嗪類利尿劑的一個(gè)公認(rèn)的不良反應(yīng)[24]。利尿劑引起ED的機(jī)制目前尚不明確，推測(cè)可能與其直接或通過(guò)兒茶酚胺作用于陰莖血管平滑肌有關(guān)。在一項(xiàng)納入1 007例男性高血壓患者的研究中，給予不同類別的β受體阻滯劑，發(fā)生ED的幾率分別為阿替洛爾28.8%、比索洛爾26.3%、卡維地洛17.3%、奈比洛爾19.0%、美托洛爾3.4%[25]。這項(xiàng)研究中奈比洛爾的結(jié)果與其它研究不一致，通常認(rèn)為奈比洛爾可以促進(jìn)NO的釋放，具有較低的ED發(fā)生概率[26，27]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究比較了冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者服用美托洛爾（50 mg/d）和奈必洛爾（5 mg/d）對(duì)男性性功能的影響，給藥持續(xù)14周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美托洛爾使勃起功能指數(shù)明顯下降，而奈必洛爾對(duì)男性性功能則無(wú)不利影響。β受體阻滯劑，尤其是非選擇性的β受體阻滯劑，引起ED的機(jī)制與它們直接作用于陰莖血管平滑肌細(xì)胞，引起血管收縮、減少陰莖海綿體的血流灌注有關(guān)。另有研究顯示，美托洛爾、阿替洛爾以及普萘洛爾等β受體阻滯劑可以降低睪酮水平，從而導(dǎo)致ED。β受體阻滯劑的這些效應(yīng)是可逆的。

評(píng)估CCB和ACEI/ARB對(duì)男性性功能影響的資料很有限。研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平、依那普利、氯沙坦可改善性功能[28-30]。但結(jié)果不完全一致。一項(xiàng)多中心、雙盲對(duì)照研究納入了431例患有輕中度高血壓的男性，平均年齡55.3歲。這些患者被隨機(jī)給予氨氯地平（5～10 mg/d）或依那普利（10～40 mg/d），隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均可改善性功能，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。另一項(xiàng)研究納入1 000例無(wú)ED的男性，隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCB發(fā)生ED的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為1.6 （95% CI：1.0～2.4）；ARB的RR為2.2 （95% CI：1.0～4.7）；非選擇性β受體阻滯劑RR為1.7 （95% CI：0.9～3.2）；利尿劑RR為1.3 （95% CI：0.7～2.4），而ACEI、選擇性β受體阻滯劑均不會(huì)增加ED風(fēng)險(xiǎn)[28]。ACEI對(duì)于ED的改善作用與其增加組織灌注有關(guān)。從短期來(lái)看，ACEI可通過(guò)釋放NO、舒張血管來(lái)改善陰莖海綿體灌注；從長(zhǎng)期效應(yīng)來(lái)說(shuō)，ACEI/ARB可以通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ來(lái)發(fā)揮作用，血管緊張素Ⅱ可以促進(jìn)陰莖血管膠原組織增殖、使血管腔變窄。

部分降壓藥物對(duì)精子和受精有潛在風(fēng)險(xiǎn)[31]。在體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，螺內(nèi)酯、普納洛爾可引起人精子活動(dòng)度和濃度下降。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑可能具有毒殺精子的作用，對(duì)性腺的發(fā)育也有影響。普納洛爾可以使大鼠的附睪、前列腺和精囊重量變小，睪酮水平降低，還會(huì)引起精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)量減少，精子密度和活動(dòng)度降低。目前未發(fā)現(xiàn)服用CCB對(duì)人受精率和生育力有影響。人類睪丸特異性ACE對(duì)受精至關(guān)重要，但ACEI對(duì)精子的作用還不能最終明確。

藥物是否會(huì)影響生殖功能和胎兒的發(fā)育，與個(gè)體差異、藥物的使用時(shí)間、使用的劑量等多種因素有關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)針對(duì)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療。對(duì)于待孕育階段的高血壓患者，積極的改善生活方式、增加體育運(yùn)動(dòng)、控制飲食和體重、戒煙等尤為重要。

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2016-12-08)

（編輯：寧田海）

天津市科技重大專項(xiàng)（15ZXJZSY00010）；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（16ZXMJSY00130）

300162 天津市，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院 武警部隊(duì)心血管病研究所

楊寧 博士 副主任醫(yī)師 主要從事高血壓冠心病臨床研究 Email:yangningzxdp@sina.com 通訊作者：李玉明 Email:cardiolab@live.com

R54

A

1000-3614（2017）08-0820-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.08.022