周思穎，張思杰，徐寒子，孫大偉，唐金海,5△

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210023； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，蘇州 215000； 3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科，南京 210000； 4. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院普外科，南京 210000； 5. 江蘇省人民醫(yī)院，南京 210000)

【綜述】

中醫(yī)藥治療乳腺癌進展?

周思穎1，張思杰2，徐寒子3，孫大偉4，唐金海1,5△

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210023； 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，蘇州 215000； 3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科，南京 210000； 4. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇省腫瘤醫(yī)院普外科，南京 210000； 5. 江蘇省人民醫(yī)院，南京 210000)

近年來中醫(yī)藥在乳腺癌綜合治療中發(fā)揮了獨特作用并有重要地位。此綜述回顧總結(jié)了中醫(yī)對乳腺癌病因病機的認(rèn)識，將中醫(yī)辨證論治與疾病分期及診療技術(shù)相結(jié)合，拓展中醫(yī)理論內(nèi)涵，豐富乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合理論基礎(chǔ)。介紹了中醫(yī)藥的實際臨床應(yīng)用及療效，如改善術(shù)后并發(fā)癥、對抗化療耐藥性、降低放化療副反應(yīng)、減輕內(nèi)分泌治療的副作用、提高生活質(zhì)量及延長生存期等方面，通過對中醫(yī)藥干預(yù)乳腺癌的實驗室研究，進一步證實了中醫(yī)藥多途徑、多靶點的藥用特點。

乳腺癌；中醫(yī)藥；中西醫(yī)結(jié)合；綜述

乳腺癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢，嚴(yán)重影響女性健康。目前，乳腺癌的治療以手術(shù)為主，并輔助以放化療、內(nèi)分泌治療、生物治療以及中醫(yī)藥治療的個體化綜合治療。乳腺癌個體化綜合治療的應(yīng)用，極大地改善了患者的預(yù)后，提高了患者的生存率。中醫(yī)藥在其中發(fā)揮著獨特療效，如治療術(shù)后并發(fā)癥、對抗化療耐藥性、減輕放化療及內(nèi)分泌治療的副作用等，彌補了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的不足?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥防治乳腺癌的臨床及實驗研究進行梳理歸納。

1 中醫(yī)藥治療乳腺癌的理論研究

乳腺癌屬于中醫(yī)“乳巖”“乳石癰”“乳栗”“石奶”等范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，瘀血內(nèi)阻為本病的主要病理表現(xiàn)，病因病機則涉及肝氣郁結(jié)、氣血虧虛、沖任失調(diào)等方面?，F(xiàn)代中醫(yī)仍秉承古法，認(rèn)為肝氣郁結(jié)、氣血虧虛是形成乳腺癌的主要病因病機，提出癌毒殘存為本病復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的主要因素。癌毒古謂之“伏邪”“余毒”，伏邪余毒與人體正氣相爭，正氣勝邪，疾病趨于穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，正不勝邪則發(fā)生復(fù)發(fā)走竄。因此扶正祛邪是治療及預(yù)防本病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本原則，但各醫(yī)家又具有自己的臨證用藥特點。

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)辨病分期與傳統(tǒng)辨證論治相結(jié)合

劉勝[1]等認(rèn)為，本病病機為“氣陰兩虛、沖任失調(diào)”為主，治法以益氣養(yǎng)陰、調(diào)和沖任貫穿始終，并根據(jù)患者所處治療階段分期，如手術(shù)放化療期、內(nèi)分泌治療期、相對穩(wěn)定期，再以分期臨證加減。

1.2 現(xiàn)代科研方法結(jié)合中醫(yī)辨證論治

王輝、陳建華[2-3]總結(jié)孫桂芝臨證經(jīng)驗，認(rèn)為氣虛、血瘀、毒凝是乳腺癌及其轉(zhuǎn)移的根本病機，辨證分型為肝郁脾虛型、痰瘀毒結(jié)型、氣血兩虛型、肝腎虧虛型，并通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段對血瘀證進行定量診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究，為制定乳腺癌血瘀證診斷相關(guān)指南及定量標(biāo)準(zhǔn)進行科研探索。

2 中醫(yī)藥治療乳腺癌臨床研究

中醫(yī)藥在乳腺癌防治中的主要作用是輔助或增強現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，尤其在治療術(shù)后并發(fā)癥、對抗化療耐藥性、減輕放化療及內(nèi)分泌治療的毒副作用、提高生活質(zhì)量及延長生存期等方面具有良好療效，切實提高了患者的綜合治療效果。

2.1 治療術(shù)后并發(fā)癥

乳腺癌改良根治術(shù)是目前治療乳腺癌的主要手術(shù)方式，但術(shù)后極易發(fā)生多種并發(fā)癥，如皮瓣壞死、淋巴漏、皮下積液、上肢水腫等，常用治法為清創(chuàng)術(shù)、皮膚移植、抗感染、空針抽吸、負(fù)壓吸引、皮片引流、加壓包扎、功能鍛煉等。中醫(yī)則通過辨證內(nèi)服中藥、外用藥膏藥液、中藥理療等方法以加強術(shù)后并發(fā)癥的療效。中醫(yī)認(rèn)為，術(shù)后并發(fā)癥的病因病機為術(shù)后脈絡(luò)損傷，瘀血內(nèi)停，氣機被阻，血行不暢，局部氣血不足，發(fā)為皮瓣壞死；瘀阻經(jīng)絡(luò)，氣機受阻，影響津液輸布，停聚皮下則為皮下積液，阻于上肢則為上肢水腫等?？傮w病機可歸納為氣血虧虛、瘀血內(nèi)停、癌毒未清，治法總以補益氣血、活血化瘀、抗癌祛邪為主。各家臨證處理時又有各自的見解及經(jīng)驗，局部處理配合中藥內(nèi)服更具優(yōu)勢。劉紅梅[4]等以四君子湯合四物湯為基礎(chǔ)，加用活血利水藥物，如王不留行、澤蘭等，加用祛瘀生肌，如乳香、沒藥、血竭等，對于改善皮下積液、皮瓣壞死的臨床療效明顯優(yōu)于單純局部處理組。中醫(yī)外治法的使用，諸如中藥膏“二龍膏合白臘散、紫歸長皮膏、化腐生肌膏”及中藥成分制劑“復(fù)方黃柏液、β-七葉皂甙鈉”等，在促進皮瓣壞死修復(fù)、皮下水腫引流等方面具有良好療效；中藥熱熨法對比單純上肢功能鍛煉，在緩解患側(cè)上肢水腫、減少患肢臂圍方面具有更為顯著的療效[5]。

2.2 對抗化療耐藥性

化療對乳腺癌屬于中度敏感，但由于耐藥性的產(chǎn)生造成本病治療的困難，中醫(yī)藥聯(lián)合化療能夠起到減毒增效作用。對化療耐藥及內(nèi)分泌治療無效的晚期患者，周紅[6]等發(fā)現(xiàn)活血化瘀、軟堅散結(jié)、清熱解毒等方藥對化療藥及止痛藥有增效作用。而大量的實驗研究也證明，中藥在對抗化療耐藥方面具有良好的效果，如化痰散結(jié)方[7]可下調(diào)耐藥細(xì)胞MDR1及MRP1的mRNA和蛋白表達，減少藥物外排，增加耐藥細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，達到逆轉(zhuǎn)耐藥的目的。又如大黃素[8]可以通過下調(diào)ERCC1的表達水平，而逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥株MCF-7/ADR細(xì)胞的多藥耐藥。

2.3 改善放化療的副反應(yīng)

術(shù)后輔助放化療可以減少乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但有一定的損害作用，如骨髓抑制、消化道癥狀、脫發(fā)、臟器損害等。中醫(yī)藥聯(lián)合化療在減少中度骨髓抑制發(fā)生率及減少重度消化道反應(yīng)發(fā)生率方面可能存在更大優(yōu)勢[9-10]。而大量的臨床研究也表明，在放化療基礎(chǔ)上，配合中藥、中成藥的治療，患者可獲得更好的耐受性。如胡波[11]等發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散聯(lián)合NP方案治療，能提高軟組織轉(zhuǎn)移乳腺癌與肺轉(zhuǎn)移乳腺癌的臨床療效，并可減輕化療所致的毒副反應(yīng)。又如乳積方聯(lián)合化療[12]可以減輕乳腺癌患者化療的毒副作用，減少骨髓抑制的發(fā)生。復(fù)方丹參滴丸與輔酶Q治療CAF方案所致心臟毒性的臨床觀察[13]，結(jié)果也是中藥組優(yōu)于對照組。

2.4 減輕內(nèi)分泌治療的副作用

乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療后易出現(xiàn)一系列特殊臨床證候，如服用抗雄激素類藥物時常出現(xiàn)類更年期綜合征臨床癥狀，如潮熱汗出、焦慮疑心、煩躁易怒、頭暈耳鳴等，單純西藥沒有必要的手段改善以上癥狀，而在辨證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)藥治療常可獲得較好的療效。臨床中，滋陰清火、滋陰清肝等治法可有效改善患者焦慮、潮熱汗出、抑郁、疑心等類圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀，臨床有效緩解率可達76.9%[14]。

芳香化酶抑制劑(AIs)是絕經(jīng)后激素受體陽性型患者輔助內(nèi)分泌治療的首選藥物，但在長達2～5年的AIs治療過程中，骨丟失是同齡絕經(jīng)后正常婦女的2倍以上，極易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松甚至骨折。培元補腎中藥的運用，可有效減緩患者骨密度降低的速度，防止骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生，減輕相關(guān)的骨關(guān)節(jié)癥狀[15]。整體上，中醫(yī)藥對于乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療具有補充作用，通過降低副作用而提高患者內(nèi)分泌治療的依從性。

2.5 提高患者生活質(zhì)量及延長生存期

聯(lián)合中藥可提高患者生活質(zhì)量，減少復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。劉磊[16]的Meta分析結(jié)果提示，中藥針劑聯(lián)合化療雖不能提高近期療效,但可提高患者的生存質(zhì)量。而黃泳立[17]的臨床觀察顯示，聯(lián)合中藥組3年無疾病生存可達90%。各種臨床研究表明，聯(lián)合中醫(yī)藥確實可以改善患者生活質(zhì)量，從而獲得更長的生存期。

3 中醫(yī)藥治療乳腺癌基礎(chǔ)實驗研究

對于中醫(yī)藥的良好作用，研究者們嘗試運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法進行機理研究探索。藥理實驗表明，中醫(yī)藥及其成分在抑制乳腺癌細(xì)胞增殖與促進其凋亡、抑制乳腺癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移、抗腫瘤微環(huán)境血管生成、改善多藥耐藥、調(diào)節(jié)機體免疫等方面發(fā)揮著抗癌作用。中醫(yī)藥抗癌特點通常是多途徑、多靶點。

3.1 抑制乳腺癌細(xì)胞增殖與促進其凋亡

張英等[18]通過抑制體外培養(yǎng)的人乳腺癌MCF-7生長實驗，推測氧化苦參堿可以抑制Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的活性來抑制MCF-7細(xì)胞系的增殖，促進其凋亡。黃玉海[19]等發(fā)現(xiàn)，含菊藻丸大鼠血清對MCF-7和MDA-MB-231均有抑制作用，且呈劑量和時間依賴性，并能影響細(xì)胞周期分布，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但是對ER(-)的MD-AMB-231細(xì)胞抑制和殺傷作用遠(yuǎn)比對ER(+)的MCF-7細(xì)胞作用要強。盧薇[20]通過研究紫草素抗癌機制，發(fā)現(xiàn)紫草素有直接誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡的作用，其機制在一定程度上依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)機制，通過線粒體凋亡途徑促進MCF-7細(xì)胞的凋亡。

3.2 抑制乳腺癌細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移

國內(nèi)外相關(guān)研究證實，TNF(腫瘤壞死因子)、IL(白細(xì)胞介素)家族在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。有研究表明[21]，TNF-α除了導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡,還可以激活癌細(xì)胞生存和擴散途徑,引發(fā)腫瘤炎性細(xì)胞的浸潤,促進血管生成和腫瘤細(xì)胞遷移和入侵。另外Meazza等研究[22]證實，IL-2在腫瘤免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作為重要成員參與NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)生物學(xué)進程，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。陳前軍[23]等研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方與化療藥物CTX均能減少小鼠血清TNF-α含量，提高IL-2含量，從而達到抗癌作用。在進一步研究中[24]提示，中藥復(fù)方可通過對多基因表達的影響如nm23、Cath-D，從而實現(xiàn)小鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制。

3.3 抗腫瘤微環(huán)境血管生成

乳腺癌是一種血管高度依賴的實體腫瘤。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成過程中作用最強、特異性最高的促血管生長因子，對腫瘤微環(huán)境基質(zhì)及腫瘤生物學(xué)行為均有非常重要的影響[25]。VEGF的高表達幾乎在所有惡性腫瘤組織中都出現(xiàn)。中藥成分人生皂甙Rg3可通過抗腫瘤血管生成[26]，達到抑制荷瘤鼠乳腺癌組織生長的目的，人參皂甙Rg3和小劑量多西他賽有較好的協(xié)同作用，聯(lián)合抑瘤作用更加明顯，且沒有增加副作用。中藥復(fù)方可以使荷瘤裸鼠MVD(微血管密度)下降[27]，通過下調(diào)血清中EGF-VEGF表達，而達到抑制乳腺癌血管生成的作用。

3.4 改善多藥耐藥

中藥對人乳腺癌耐藥細(xì)胞系MCF7/ADM逆轉(zhuǎn)MDR1具有抑制作用。目前多數(shù)研究表明[28]，MDR1基因高表達與腫瘤多藥耐藥相關(guān)，其機制及其轉(zhuǎn)運過程目前尚不明確，可能與MDR1基因編碼的跨膜糖蛋白p-gp蛋白的高表達有密切關(guān)系。Trock等薈萃分析[29]總結(jié)了乳腺癌患者中MDR1/P-gp陽性表達與化療耐藥有關(guān),二者呈正相關(guān),且化療可誘導(dǎo) MDR1 /P-gp表達。有研究表明，某些中藥除可誘導(dǎo)耐藥的乳腺癌細(xì)胞凋亡，且可以通過抑制轉(zhuǎn)錄因子AP-1、下調(diào)P-gp表達，達到逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR的多藥耐藥作用[30]。中藥成分人參皂苷Rh2[31]可有效逆轉(zhuǎn)MCF7/ADM的耐藥性，其耐藥機制與P-gp有關(guān)。人參皂苷Rh2可作為鈣通道阻滯劑與抗腫瘤藥物競爭P-gp的結(jié)合位點，從而抑制其跨膜泵作用，使抗腫瘤藥物的細(xì)胞外排降低，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而逆轉(zhuǎn)耐藥。

3.5 調(diào)節(jié)機體免疫

中藥具有調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用。冬蟲夏草[32]及其活性成分對多種腫瘤有抑制作用，其機制主要是通過T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答和B/T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答而達到免疫調(diào)節(jié)作用。李春江[33]在研究中發(fā)現(xiàn)，接受重樓皂苷灌胃的荷瘤裸鼠血清IFN-γ和IL-2水平均顯著升高，IL-4水平顯著降低，使機體內(nèi)Th1/Th2平衡向Th1偏移，從而抑制腫瘤生長條件?；艉殚猍34]研究表明，秦皮素通過促進小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的代謝活力和吞噬能力，提高小鼠NK細(xì)胞的活性，最終達到調(diào)節(jié)免疫的作用。

4 乳腺癌中醫(yī)辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢驗關(guān)聯(lián)性研究

現(xiàn)代中醫(yī)通過將中醫(yī)辨證要點與輔助檢查指標(biāo)相結(jié)合，試圖尋求傳統(tǒng)辨證的突破，以期改善乳腺癌的中醫(yī)規(guī)范化治療。郭倩倩[35]在其研究中證明了乳腺癌中醫(yī)分期辨證理論的合理性。而且在結(jié)合現(xiàn)代化技術(shù)豐富與補充中醫(yī)辨證的準(zhǔn)確性方面，研究者們已經(jīng)取得了一些初步成果。如蔡麗珊[36]等以超聲造影特征與中醫(yī)辨證相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在最大直徑≤2.0 cm的患者中,以沖任失調(diào)型及肝郁氣滯型多見，最大直徑>2.0 cm的患者中，以肝郁氣滯型及正虛毒結(jié)型多見。王嵩[37]等以磁共振擴散加權(quán)成像為檢測手段，發(fā)現(xiàn)術(shù)后辨證為氣虛血瘀型患者轉(zhuǎn)移率最高。超聲、核磁等多項現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢查手段可作為乳腺癌中醫(yī)辨證的對照參考，為驗證辨證論治的正確與否、合理應(yīng)用中藥提供了客觀依據(jù)。這些研究結(jié)果提示，乳腺癌的中西醫(yī)結(jié)合治療在形式上具有一定的關(guān)聯(lián)性，應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測手段對乳腺癌中醫(yī)辨證論治理論進行驗證，從微觀上起到完善乳腺癌中醫(yī)治療的作用，可視為對中醫(yī)辨證論治的發(fā)展。

5 問題與展望

中醫(yī)藥作為一種特殊的治療方法，其應(yīng)用可以貫穿乳腺癌的整個療程，在乳腺癌的綜合治療中有著突出地位。中醫(yī)藥為治療乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥、解決化療耐藥、減輕放化療及內(nèi)分泌治療的副作用、增加乳腺癌生物治療的有效性等方面提供了新的思路。另外，中藥本身的抗腫瘤作用也被一些研究者看好，但多途徑、多靶點的抗癌特點，決定了中藥作用機理的復(fù)雜性，有待深入研究。中醫(yī)藥為治療乳腺癌這種復(fù)雜的全身性疾病提供了新的思路和途徑，臨床應(yīng)用前景十分廣闊。但目前有關(guān)抗腫瘤的具體療效，特別是與乳腺癌治療相關(guān)的具體作用機制尚未完全闡明，乳腺癌的中醫(yī)藥防治策略體系還未發(fā)展成熟。在中西醫(yī)結(jié)合治療乳腺癌方面，中醫(yī)的整體觀念、宏觀辨證方法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀化、層次化視角的關(guān)聯(lián)性亟待我們進一步摸索。因此，中醫(yī)藥防治乳腺癌的現(xiàn)代化研究仍有諸多不足，仍有很多工作需要完成，諸如中醫(yī)辨證的量化研究、中藥治療的量效關(guān)系、中藥配伍的分子研究等，以期望更有效地利用中醫(yī)藥資源，使其系統(tǒng)化規(guī)范化以推廣應(yīng)用并指導(dǎo)臨床。

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ResearchProgressofTraditionalChineseMedicineTreatmentofBreastCancer

ZHOU Si-ying1, ZHANG Si-jie2, XU Han-zi3, SUN Da-wei4, TANG Jin-hai1，5△

(1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofNanjingUniversityofChineseMedicine,NanJing210023，China; 2.DepartmentofBreathInternalMedicine,SuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Suzhou215006，China; 3.DepartmentofRadiotherapy,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,CancerInstituteofJiangsuProvince,NanJing210000，China; 4.DepartmentofGeneralSurgery,NanjingMedicalUniversityAffiliatedCancerHospital,NanJing210000，China; 5.JiangsuProvincePeopleHospital,NanJing210000，China)

Traditional Chinese medicine(TCM) has played a unique role in comprehensive therapy of breast cancer in recent years. In this review, through a clear understanding of breast cancer etiology and pathogenesis of TCM, we associated syndrome differentiation of TCM with disease staging and diagnostic technology, which is not only beneficial of expanding the theory meaning of TCM but is also of great significance to abundant theoretical basis of Chinese and western medicine in the treatment of breast cancer. We also introduced actual clinical application and efficacy of TCM, such as improving the postoperative complications, playing a role against drug resistance of chemotherapy, reducing the radiation and chemotherapy side effects, reducing the side effect of hormone therapy, improving the quality of life and prolonging survival etc. Through the laboratory research of TCM intervention in breast cancer, we also confirmed that TCM has the characteristic of multi-pathway and multi-target.

Breast cancer; Traditional Chinese medicine; Combination of traditional Chinese and western medicine; review

R271.44

A

1006-3250(2017)10-1489-04

國家自然科學(xué)基金資助項目(81272470)-微泡介導(dǎo)的細(xì)胞間miRNA傳遞在乳腺癌耐藥形成中的作用及其機制研究

周思穎(1992-)，女，江蘇張家港人，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合普外科的臨床與研究。

△通訊作者：唐金海(1961-)，男，江蘇南京人，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事乳腺外科的臨床與研究，Tel：025-83284725，E-mail:Jhtang305@126.com。

2017-03-26