王立萍 陳茜茜 袁慶民 汪淑晶

(大連醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，糖生物學(xué)研究所，大連116044)

糖基化在腫瘤免疫中的作用①

王立萍 陳茜茜②袁慶民 汪淑晶

(大連醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，糖生物學(xué)研究所，大連116044)

蛋白質(zhì)的糖基化是糖類在糖基轉(zhuǎn)移酶(Glycosyltransferase,GTs)的催化下以共價(jià)鍵的形式與肽鏈連接的過程。根據(jù)糖肽鍵的不同，糖基化分為以下四種類型：N-連接糖基化、O-連接糖基化、糖基磷脂酰肌醇(Glycophosphatidylinositol,GPI)錨定糖基化和C-甘露糖化[1]。蛋白質(zhì)的糖基化通過影響新生肽鏈的空間結(jié)構(gòu)，定位及穩(wěn)定性，而參與到細(xì)胞識(shí)別與黏附、免疫應(yīng)答、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、受體活化等生物學(xué)過程，而異常的糖基化修飾與腫瘤躲避免疫監(jiān)視有密切關(guān)系[2,3]。免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞和免疫分子上聚糖發(fā)生變化后，導(dǎo)致腫瘤血管的生成、腫瘤生物學(xué)特性的改變、適應(yīng)微環(huán)境的腫瘤細(xì)胞數(shù)量的增加進(jìn)而直接或間接地影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1 糖基化與免疫相關(guān)細(xì)胞

1.1 糖基化與T細(xì)胞 胸腺依賴性淋巴細(xì)胞即T細(xì)胞是具有遲發(fā)型過敏反應(yīng)和移植免疫等細(xì)胞免疫功能的細(xì)胞，根據(jù)T細(xì)胞表面標(biāo)志物與功能的差異，分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，其中CD4+T細(xì)胞又可分為Th1和Th2輔助性T細(xì)胞。蛋白質(zhì)糖基化在全身免疫細(xì)胞遷移中的重要性已得到廣泛認(rèn)同，而其在先天性免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面的基礎(chǔ)研究相對(duì)較新。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞不同亞群的分化和功能均受到蛋白糖基化的重要影響[4]。

Kamei等[5]發(fā)現(xiàn)去除T細(xì)胞內(nèi)基因編碼的乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶V(N-Acetylglucosamine transferase V,GIcNAc-Transferase V)，可以減少胞內(nèi) N-聚糖與半乳凝素3(Galectin-3)結(jié)合的三天線和四天線的分支，提高 T細(xì)胞受體(T cell receptor,TCR)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，即促進(jìn)與抗原呈遞細(xì)胞間形成免疫突觸，從而誘導(dǎo)Th 1反應(yīng)。Th 1反應(yīng)是先天性免疫反應(yīng)中的一種，在免疫應(yīng)答過程中，Th1細(xì)胞主要分泌IL-2和IFN-γ，其中IL-2能促進(jìn)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而引起抗腫瘤免疫反應(yīng)。Van Dyken等[6]發(fā)現(xiàn)O-糖基化在T細(xì)胞的活化，凋亡及記憶性T細(xì)胞的生成發(fā)揮重要作用，ST3Gal-l的活化可誘導(dǎo)core-1型O-聚糖唾液酸化并激活T細(xì)胞，而ST3Gal-l的失活導(dǎo)致T細(xì)胞0-聚糖逐漸變?yōu)閏ore-2型O-聚糖，最終生成記憶性T細(xì)胞或者誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞發(fā)生凋亡。CD8+T細(xì)胞的主要功能亞群是細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)，若CD8+T細(xì)胞發(fā)生凋亡將直接影響CTL細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，進(jìn)而影響細(xì)胞免疫反應(yīng)。Toseano等[7]通過研究半乳糖凝集素-1(Galectin-1)缺陷小鼠發(fā)現(xiàn)，Th1和Th17分化細(xì)胞表面的聚糖與半乳糖凝集素-1誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡的過程密切相關(guān)，通過刺激Th1、Th2和Th17細(xì)胞的分化差異性調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞的糖基化模式，同時(shí)影響它們對(duì)半乳糖凝集素-1的敏感性。由此可見，蛋白質(zhì)糖基化在調(diào)控T細(xì)胞不同亞群的活化、凋亡和免疫相關(guān)功能中發(fā)揮重要作用。

1.2 糖基化與樹突狀細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC) 是功能最顯著的專職抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cells,APC)，表面主要含有共刺激分子、主要組織相容性復(fù)合物分子(Major histocompatibility complex,MHC)和黏附分子，其分泌的細(xì)胞因子如IL-12通過刺激輔助型T細(xì)胞而發(fā)生Th1反應(yīng)。DC細(xì)胞表面的MHC分子與腫瘤抗原結(jié)合后形成肽-MHC分子復(fù)合物，通過遞呈給T細(xì)胞而啟動(dòng)MHCⅠ類限制性的CTL反應(yīng)和MHCⅡ類限制性的CD4+Th1反應(yīng)。

糖基化修飾參與到DC細(xì)胞表面MHC分子的折疊與包裝，從而影響DC細(xì)胞的抗原呈遞功能。在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，未組裝的MHCⅠ重鏈上的N-糖苷末端殘基通過與鈣聯(lián)素(Calnexin,Clx)或鈣網(wǎng)素(Calreticulin,Clr)相互作用，幫助MHCⅠα鏈內(nèi)二硫鍵的形成，隨后在TAP相關(guān)蛋白(Tapasin)和TAP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助下，將抗原肽安裝至MHCⅠ類分子上，最終形成成熟MHCⅠ[8]。已有文獻(xiàn)報(bào)道，DC細(xì)胞上另一類分子也可呈遞抗原從而引發(fā)免疫應(yīng)答，這類分子為主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面的C型凝集素受體(C-type lectin receptors,CLR)，其中甘露糖受體，半乳糖受體以及巖藻糖受體均參與聚糖介導(dǎo)的抗原抗體相互作用，過度糖基化通常會(huì)掩蓋C型凝集素受體與聚糖的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而影響細(xì)胞免疫反應(yīng)[4,9]。 成熟DC細(xì)胞表面的聚糖結(jié)構(gòu)涉及DC細(xì)胞與免疫系統(tǒng)中其他細(xì)胞的相互作用，以及淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性DC細(xì)胞向T細(xì)胞的遷移?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，在DC疫苗治療過程中，分析體外產(chǎn)生的DC細(xì)胞在有效遷移時(shí)其細(xì)胞表面的聚糖結(jié)構(gòu)是十分必要的。因此，糖基化對(duì)DC細(xì)胞的功能具有重要的影響。

1.3 糖基化與B細(xì)胞 骨髓依賴性淋巴細(xì)胞即B細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，糖基化因參與到B細(xì)胞的活化和抗原處理呈遞等過程而在體液免疫反應(yīng)中起到重要作用。B細(xì)胞抗原識(shí)別受體(B cell antigen receptor,BCR)的復(fù)合體中膜表面免疫球蛋白(surface membrane immunoglobulin,mIg)在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用，其立體構(gòu)象若被破壞則不能有效識(shí)別與結(jié)合抗原，而糖基化在此過程中發(fā)揮重要作用。mIg表面糖基化程度過低導(dǎo)致蛋白失去剛性，而糖基化過度又會(huì)封閉抗原結(jié)合位點(diǎn)[8]。B細(xì)胞表面抑制性受體CD22專門識(shí)別唾液酸類抗原，因其對(duì)BCR的功能有抑制作用而在B細(xì)胞活化中起重要作用。Daniels等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在B細(xì)胞活化過程中去唾液酸化可抑制CD22的功能而激活BCR的功能。B細(xì)胞免疫的過程需要T細(xì)胞的輔助，而這兩種細(xì)胞表面分子的糖基化狀況又影響著分子間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DR α鏈上的第96位脯氨酸(P)突變成絲氨酸(S)后，一個(gè)新的N-糖基化位點(diǎn)在第94位的天冬氨酸中出現(xiàn)，使得B細(xì)胞株10.24.6的抗原呈遞功能減弱甚至消失[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)患者的IgG分子上的寡糖鏈存在半乳糖缺失，該研究從糖基化異常的角度分析了自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制[12]。可見，糖基化在體液免疫反應(yīng)中B細(xì)胞的活化與抗原呈遞等過程發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

2 糖基化與腫瘤免疫

2.1 唾液酸化與腫瘤免疫 唾液酸化修飾是將唾液酸連接于糖蛋白或糖脂的末端，保護(hù)細(xì)胞及大分子免受酶及免疫系統(tǒng)的攻擊，而癌變細(xì)胞表面的唾液酸水平的增高，將導(dǎo)致與唾液酸結(jié)合的凝集素介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞黏附與侵襲能力的提高。

腫瘤細(xì)胞表面唾液酸化水平的增加不僅涉及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而且與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。唾液酸的異常高表達(dá)，在保護(hù)癌細(xì)胞不被識(shí)別和摧毀的同時(shí)，還能干預(yù)許多腫瘤衍生的免疫調(diào)節(jié)的性能，主要是抑制免疫細(xì)胞感受器的殺傷作用，包括抑制NK細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用及DC細(xì)胞的抗原呈遞作用，致密的唾液酸通過阻礙癌細(xì)胞與NK細(xì)胞的相互作用，以及掩蓋腫瘤細(xì)胞表面的活化配體如MHCⅠ類分子而抑制殺傷作用[13]。Cohen 等[14]發(fā)現(xiàn)唾液酸的識(shí)別受體，包括募集H因子或啟動(dòng)抑制類受體Siglecs家族，通過傳遞抑制信號(hào)從而調(diào)控免疫激活。Navarro等[15]研究發(fā)現(xiàn)人類黑色素瘤細(xì)胞表面超唾液酸化，可通過削弱DC細(xì)胞從單核細(xì)胞中分化進(jìn)而誘導(dǎo)DC細(xì)胞發(fā)生凋亡。可見，腫瘤細(xì)胞表面糖脂或糖蛋白末端的異常唾液酸化可通過幫助腫瘤細(xì)胞躲避免疫細(xì)胞的監(jiān)視，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

2.2 巖藻糖基化與腫瘤免疫 巖藻糖基化修飾是指在巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(Fucosyltransferases,FUTs)的催化下，巖藻糖基由供體GDP-fucose轉(zhuǎn)移至糖蛋白或糖脂的過程。巖藻糖基化普遍存在于細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂，參與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，并且與免疫反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，血清巖藻糖基化蛋白(如α2巨球蛋白)通過調(diào)節(jié)肝癌患者體內(nèi)細(xì)胞因子TNF-α、TGF-β和IL-1等的表達(dá)水平，進(jìn)而影響體液免疫，并參與調(diào)節(jié)機(jī)體的腫瘤免疫[16]。

核心巖藻糖基化的修飾是在α 1,6-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(α-1,6-Fucosyltransferase,FUT8)的催化下完成，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)FUT8在肝癌、 結(jié)腸癌、 卵巢癌、 肺癌中表達(dá)增高，而FUT8 在癌癥病發(fā)中的病理和監(jiān)管作用至今仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌 (Non-small cell lung cancer,NSCLC)中，過表達(dá)FUT8可增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移和 復(fù)發(fā)能力，而下調(diào)FUT8 可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和擴(kuò)散，并且FUT8還參與了修復(fù)和改善腫瘤細(xì)胞表面的抗原受體和黏附分子的過程[17]。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，下調(diào)核心藻巖糖基化水平有助于胃癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃避，而上調(diào)核心巖藻糖基化能抑制胃癌細(xì)胞的增殖。還有研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)FUT4可增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞與前列腺間質(zhì)細(xì)胞的黏附能力，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[19]。綜上所述，巖藻糖基化與腫瘤的生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。

2.3 O-GlcNAc糖基化與腫瘤免疫 O-GlcNAc糖基化是指單個(gè)N-乙酰葡萄糖胺(N-acetylgluco-samine，GlcNAc)以O(shè)-糖苷鍵形式連接到肽鏈Ser/Thr羥基的氧原子上。細(xì)胞胞漿和胞核的蛋白均存在O-GlcNAc糖基化修飾，O-GlcNAc 修飾異?？赡軐?dǎo)致糖尿病、心血管疾病、腫瘤和阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生。

研究顯示，與癌旁組織相比，乳腺癌組織中O-GlcNAc糖基化水平明顯升高，體外實(shí)驗(yàn)顯示，乳腺癌細(xì)胞中O-GlcNAc糖基化水平可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而協(xié)助腫瘤逃離免疫攻擊，但具體的逃避機(jī)制尚不明確[20]。也有許多研究表明，O-GlcNAc糖基化水平在肺癌、結(jié)腸癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病中升高，如Yehezkel 等[21]研究顯示，在結(jié)腸癌細(xì)胞中O-GlcNAc糖基化能促進(jìn)其增殖和轉(zhuǎn)移，逃避免疫監(jiān)視。Mi等[22]發(fā)現(xiàn)，降低肺癌細(xì)胞蛋白質(zhì)O-GlcNAc 糖基化的水平能有效減弱肺癌A549細(xì)胞的侵襲能力。上述研究結(jié)果表明，O-GlcNAc糖基化水平升高可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，協(xié)助腫瘤細(xì)胞躲避機(jī)體監(jiān)視，進(jìn)而發(fā)生腫瘤免疫逃逸。

2.4 GnT糖基化與腫瘤免疫 GnT糖基化基于N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(N-acetylglucosaminyltran-sferases,GnTs)，GnTs主要定位于高爾基體，是催化UDP-GlcNAc中的GlcNAc到N-聚糖核心甘露糖殘基上的酶。GnTⅢ是N-糖鏈合成的關(guān)鍵酶，催化形成β1,4鍵連接的平分型GlcNAc，而GnT-V可催化GlcNAc到N-聚糖核心α-1,6臂的α-甘露糖上，形成β-1,6分支結(jié)構(gòu)。

Ekuni等[23]研究發(fā)現(xiàn)，GnTⅢ可抑制肝癌發(fā)病率，并引起一系列生物學(xué)變化，如改變神經(jīng)生長(zhǎng)因子和表皮生長(zhǎng)因子受體表面糖基化的修飾，隨后通過改變信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與到肝癌細(xì)胞的遷移、侵襲及凋亡的過程中，進(jìn)而影響腫瘤免疫。Rambaruth等[24]報(bào)道，整合素上β-1,6-分支N-連接聚糖的增加能夠促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用，通過增強(qiáng)對(duì)纖連蛋白和基底膜層黏連蛋白的黏附促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。Fang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞SMMC-7721中下調(diào)GnT-V能引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)能力減弱并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Zhang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢腺癌細(xì)胞系SKov3的高轉(zhuǎn)移SKov3-ip細(xì)胞中檢測(cè)到GnTⅢ表達(dá)下調(diào)和GnT-V表達(dá)上調(diào)，它們通過共同刺激轉(zhuǎn)移細(xì)胞的β1,6-分支N-連接聚糖的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的惡化。因此，GnT-V可能在腫瘤免疫中發(fā)揮重要功能，抑制GnT-V的功能也為腫瘤免疫治療提供了新方向。

3 糖基化與免疫分子

免疫分子主要是由T細(xì)胞和B細(xì)胞在抗原刺激下產(chǎn)生的，主要包括：主要組織相容性復(fù)合物抗原、白細(xì)胞分化抗原、細(xì)胞因子和抗體等。幾乎所有參與機(jī)體先天免疫與適應(yīng)性免疫的分子都是糖蛋白，故糖基化在免疫分子的修飾中發(fā)揮重要作用，主要是通過影響免疫分子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)而參與到機(jī)體免疫反應(yīng)中。白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。IL-24是IL-10家族中的一員，能特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞無影響[27]。Ma等[28]利用小鼠感染沙門氏菌模型發(fā)現(xiàn)了IL-24在感染過程中的保護(hù)作用，突變IL-24的糖基化位點(diǎn)后保護(hù)能力減弱，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)只有N-糖基化的IL-24才能刺激小鼠其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-12和IFN-γ，進(jìn)而加強(qiáng)免疫反應(yīng)。Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)，只有經(jīng)過糖基化的生長(zhǎng)因子受體(Growth factor receptor,GFR)才能夠與生長(zhǎng)因子相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮作用。此外，O-糖基化水平減弱會(huì)影響IL-2受體的識(shí)別功能，進(jìn)而影響信號(hào)傳導(dǎo)和免疫反應(yīng)。Taniguchi等[30]報(bào)道，GnT-V通過影響IL-8，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)及成纖維生長(zhǎng)因子2(Fibroblast growth factor,FGF-2)的寡糖鏈修飾，進(jìn)而影響腫瘤的形成。這些研究表明免疫分子的糖基化介導(dǎo)了腫瘤免疫反應(yīng)。

4 展望

細(xì)胞表面糖基化分布的改變不僅指示了病理過程，而且可能存在功能性后果并影響疾病包括癌癥的發(fā)病或進(jìn)展。實(shí)際上，糖基化異常是腫瘤癌變的一個(gè)重要特性，它會(huì)影響腫瘤免疫，血管生成和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。不同類型糖基化對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響是催化腫瘤免疫的重要因素之一。目前使用的大部分血清標(biāo)記物是能隱藏腫瘤相關(guān)糖抗原的糖綴合物，且許多腫瘤相關(guān)糖抗原已經(jīng)被診斷用為腫瘤標(biāo)志物[31]。雖然腫瘤表面異常糖基化的功能性影響仍有待進(jìn)一步探討，但是靶向聚糖，聚糖結(jié)合蛋白，或蛋白質(zhì)-聚糖相互作用的幾個(gè)有希望的治療策略已經(jīng)提出或正在進(jìn)行臨床評(píng)估[32,33]。更好地了解蛋白質(zhì)糖基化在免疫細(xì)胞或免疫分子的結(jié)構(gòu)與功能中的作用，有助于揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的分子機(jī)制，并且可能會(huì)在抗癌，自身免疫性疾病或移植方面引出新的治療策略。

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[收稿2016-05-17 修回2016-06-23]

(編輯 許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.029

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31470799)和遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014023032)。

王立萍(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤糖生物學(xué)研究，E-mail：wangliping910205@163.com。

及指導(dǎo)教師：汪淑晶(1982年-)，女，博士，副教授，主要從事腫瘤糖生物學(xué)研究，E-mail：wangshujing@dlmedu.edu.cn。

Q53 R730.3

A

1000-484X(2017)02-0297-04

②大連理工大學(xué)生命與醫(yī)藥學(xué)院，盤錦124221。