邵晶璇 陳 宏

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院血液科，廣西 柳州 545005）

伴t（8;21）急性髓系白血病的特征及預(yù)后因素分析

邵晶璇 陳 宏*

（廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院血液科，廣西 柳州 545005）

目的探討伴t（8;21）急性髓細(xì)胞白血病的臨床特征及預(yù)后影響因素。方法回顧分析50例我院伴有t（8;21）AML患者的臨床特征，包括血象、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體、融合基因等，并分析預(yù)后影響因素。結(jié)果50例患者中，男性32例，女性18例，平均中位年齡45歲，初診時(shí)中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.6×109/L，中位血紅蛋白54 g/L，中位PLT 23×109/L。中位原始幼稚細(xì)胞54%。M2 45例（占90%），M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。32例（64%）為單純t（8;21），無附加染色體異常，18例（36%）為具有附加染色體異常。21例行AML/ETO融合基因測(cè)定的病例中，21例均存在AML/ETO陽性。在18例進(jìn)行c-kit基因測(cè)定中5例伴c-kit陽性，13例陰性。CR率90%。截止到隨訪日期，25例死亡（50%），25例存活（50%）。其中2年OS為60%，5年存活50%。結(jié)論性別、年齡、初診時(shí)血紅蛋白、血小板數(shù)、骨髓幼稚細(xì)胞比例等因素與預(yù)后無相關(guān)性。附加染色體、伴c-kit基因、初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)≥20×109/L是影響患者OS的不良預(yù)后因素，異基因造血干細(xì)胞移植可提高OS率。

白血??；染色體；t（8;21）；髓系；預(yù)后

急性髓系白血病是惡性血液病中較常見的一種疾病，規(guī)范化療可達(dá)到60%～80%的緩解率，但長(zhǎng)期生存率僅為10%～15%。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了很多白血病伴有特定的染色體異常，其中一些與預(yù)后有密切關(guān)系。t（8;21）是AML中較常見的染色體異常之一。主要出現(xiàn)于FAB分型中的M2型AML（發(fā)生率為18%～40%）[1-2]，也可見于M1、M4、M5型。在WHO分型（2001年）中t（8;21）被認(rèn)為是預(yù)后良好的異常染色體之一，在分組中劃分為預(yù)后良好組，有患者年齡較輕、化療反應(yīng)好、可長(zhǎng)期緩解的特點(diǎn)。但近年來越來越多的研究顯示t（8;21）患者存在一定異質(zhì)性，有較多因素可影響其預(yù)后及療效。本文旨在通過對(duì)我院t（8;21）AML回顧性分析，進(jìn)一步探討t（8;21）AML的特征及影響其預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 病例：2008年1月1日至2016年5月31日我院住院伴t（8;21）染色體的白血病50病例。其中男性32例，女性18例，年齡14～70歲。

1.2 細(xì)胞形態(tài)學(xué)：根據(jù)FAB或WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷急性髓細(xì)胞白血病，按FAB標(biāo)準(zhǔn)確定亞型。

1.3 染色體：采用不加有絲分裂刺激劑的24h短期培養(yǎng)法，按常規(guī)收獲細(xì)胞并制備染色體，進(jìn)行G顯帶處理染色。根據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制（ISCN）》（2005年）確定核型及異?？寺　８鶕?jù)有無附加染色體。

1.4 AML/ETO融合基因檢測(cè)：50例患者中有32例行融合基因測(cè)定，了解是否32例患者均存在AML/ETO融合基因。

1.5 c-kit基因測(cè)定：50例患者中共有18例進(jìn)行c-kit基因測(cè)定。

1.6 治療：化療方案采用TA誘導(dǎo)緩解化療（吡柔吡星30～40 mg/（m2?d）d1-3，Ara-c 200 mg/d d1-7），誘導(dǎo)緩解后使用TA鞏固1療程，此后予中劑量Ara-c鞏固3個(gè)療程。有條件的行異基因造血干細(xì)胞移植，無條件的再按AML常用方案交替化療。共化療持續(xù)時(shí)間2年。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX回歸模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪時(shí)間3～101個(gè)月，生存率統(tǒng)計(jì)采用Kaplan-Meier方法及Log Rank檢驗(yàn)。生存時(shí)間從接受誘導(dǎo)化療第1天至死亡或至2016年5月31日。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料：50例患者中，男性32例，女性18例，平均中位年齡45.5（14～70）歲，初診時(shí)中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.6×109/L（1.51×109/L～83.5× 109/L），中位血紅蛋白54 g/L（19～69 g/L），中位PLT23×109/L（6× 109/L～97×109/L）。中位原始幼稚細(xì)胞54%（38%～83%）

2.2 細(xì)胞形態(tài)學(xué)：按FAB分型，50例病例中M2 45例（占90%），M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。

2.3 染色體核型特征：50例患者中32例（64%）為單純t（8;21），無附加染色體異常，18例（36%）為具有附加染色體異常。2.4 AML/ETO融合基因檢測(cè)：21例行AML/ETO融合基因測(cè)定的病例中，21例均存在AML/ETO陽性。

2.5 c-kit基因：50例患者中共有18例進(jìn)行c-kit基因測(cè)定，其中5例伴c-kit陽性，13例陰性。

2.6 療效分析：50例患者中45例患者經(jīng)化療均達(dá)CR，CR率90%，5例未能緩解。隨訪時(shí)間截止到2016年5月1日，隨訪時(shí)間為3～101個(gè)月。截止到隨訪日期，25例死亡（50%），死亡患者中有18例死于復(fù)發(fā)，5例死于未能緩解，2例死于化療并發(fā)癥。25例存活（50%），其中8例行異基因造血干細(xì)胞移植。其中2年OS為60%，5年存活50%。中位生存時(shí)間85個(gè)月（3～101個(gè)月），其中無附加染色體核型中位生存時(shí)間65個(gè)月（5～101個(gè)月），有附加染色體中位生存時(shí)間16個(gè)月（3～45個(gè)月）。無c-kit突變中位生存時(shí)間67個(gè)月（5～101個(gè)月），伴c-kit突變中位生存時(shí)間19個(gè)月（3～76個(gè)月）。

2.7 預(yù)后因素分析：?jiǎn)我蛩厣娣治鍪?，性別、年齡、初診時(shí)血紅蛋白、血小板數(shù)、骨髓幼稚細(xì)胞比例等因素與預(yù)后無相關(guān)性（均P＞0.05）。附加染色體、伴c-kit基因、初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)≥20×109/L是影響患者OS的不良預(yù)后因素（P＜0.05），異基因造血干細(xì)胞移植是提高OS的預(yù)后良好因素。多因素分析：染色體核型、c-kit基因及是否行異基因造血干細(xì)胞移植對(duì)OS有影響（P值分別為0.01、0.003、0.004）。

3 討 論

t（8;21）是AML中常見的染色體改變，這是AML的3種細(xì)胞遺傳學(xué)異常中的一種，如果出現(xiàn)這種易位可不考慮骨髓原始細(xì)胞數(shù)而診斷為AML。這種易位最初被認(rèn)為只發(fā)生于AML-M2患者中，但是在第四屆血病染色體國(guó)際研討會(huì)上，44例具有t（8;21）的患者中，7%被診斷為急性粒單核細(xì)胞白血病。我院50例患者中有10%為非M2病例，M5 3例（占6%），M4 2例（占4%）。t（8;21）AML常見于年輕患者，成人中位年齡大概為25～30歲，我院病例平均年齡為45.5歲，偏高。Schlenk等[3]根據(jù)t（8;21）AML的初診白細(xì)胞數(shù)進(jìn)行分組后，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）＞25.4×109/L和血小板計(jì)數(shù)（PLT）≤28×109/L對(duì)預(yù)后有一定影響。我院病例按初診時(shí)白細(xì)胞數(shù)＜20×109/L及≥20 ×109/L分組進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)WBC≥20×109/L為預(yù)后不良影響因素。目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)多中心均有研究報(bào)道t（8;21）AML常合并附加染色體，常見伴性染色體缺失、一種或多種性染色體外的其他染色體異位或缺失[4]。在Kuchenbauer的分析中[5]，74.4%的患者伴有t（8;21）以外其他染色體異常。我院的結(jié)論是36%具有附加染色體異常，結(jié)果偏低，可能與樣本數(shù)量少有關(guān)。對(duì)于t（8;21）AML伴隨性染色體缺失是否單獨(dú)與預(yù)后相關(guān)，意見尚不統(tǒng)一[6-7]。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)t（8;21）AML中48.1%的患者存在c-kit基因突變，根據(jù)NCCN 2015 AML-V1指南：t（8;21）AML不合并ckit突變屬于預(yù)后良好型，合并c-kit突變屬于預(yù)后中危型。目前有研究顯示[9]，對(duì)于t（8;21）AML進(jìn)行分層治療，低危組單純化療，對(duì)于中高危組行異基因造血干細(xì)胞移植，5年總生存率達(dá)到82.7%，5年復(fù)發(fā)率為15%。亞組分析，allo-HSCT比大劑量化療顯著降低高危組患者的復(fù)發(fā)率并提高生存率;對(duì)低危組患者未能顯著降低復(fù)發(fā)率，反而因移植相關(guān)死亡導(dǎo)致生存率下降。因此對(duì)于t（8;21）AML檢測(cè)C-kit是必要的。在一項(xiàng)納入5876例新近診斷為AML的較年輕成人患者的研究中，421例伴有t（8;21）的患者的完全緩解率為97%且61%具有10年的總生存期。正常核型患者相應(yīng)的完全緩解率和10年生存率分別為90%和38%。在一項(xiàng)初治t（8;21）AML[10]誘導(dǎo)化療劑量的研究中也發(fā)現(xiàn)，高劑量阿糖胞苷組（1000 mg/m2）與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組（200 mg/m2）的5年OS和EFS無明顯區(qū)別，反而大劑量阿糖胞苷組致命的不良反應(yīng)和嚴(yán)重神經(jīng)毒性出現(xiàn)的概率大大增加。因此初治患者的誘導(dǎo)化療仍傾向于應(yīng)用含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷方案。在鞏固化療階段，大劑量阿糖胞苷的作用是毋庸置疑的。Bloomfield[11]的研究中發(fā)現(xiàn)CBF-AML對(duì)大劑量Ara-c（3 g/m2q12h d1，3，5）的療效較正常核型組和其他核型組中更敏感，其中t（8;21）AML的5年CR維持率為78%，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的16%。因此，t（8;21）AML完全緩解后，應(yīng)用大劑量阿糖胞苷（2～3 g/m2）鞏固化療3～4周期可明顯改善生存和延緩復(fù)發(fā)。我院5年OS率為50%，遠(yuǎn)低于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，考慮與鞏固化療未能使用大劑量Ara-c有關(guān)。

近年來，隨著對(duì)t（8;21）AML的不斷深入研究，t（8;21）AML的治療有了更多進(jìn)展，如蛋白去乙?；敢种苿┖虳NA組去甲基化藥物有協(xié)同恢復(fù)AML中表觀遺傳學(xué)基因的表達(dá)、維甲酸信號(hào)途徑、JAK/ STAT信號(hào)通路等，相信在未來t（8;21）AML的治愈率會(huì)進(jìn)一步提高。

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1671-8194（2017）11-0136-02

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