王曉娜

（遼寧省大連市友誼醫(yī)院藥劑科，遼寧 大連 116000）

利奈唑胺在腦膜炎患者腦脊液中的藥動(dòng)學(xué)及藥效分析

王曉娜

（遼寧省大連市友誼醫(yī)院藥劑科，遼寧 大連 116000）

目的分析利奈唑胺在腦膜炎患者腦脊液中的藥動(dòng)學(xué)及藥效。方法選取2012年4月至2015年6月我院神經(jīng)外科收治的15例腦外室引流（EVD）導(dǎo)致的革蘭陽(yáng)性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對(duì)象，所有患者均采用利奈唑胺治療，在藥物達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后對(duì)腦脊液中的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)合微生物學(xué)對(duì)其藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果患者在用藥2.5 h之后達(dá)到Cmax（峰濃度）（5.6± 2.4）μg/mL，在用藥0及12 h時(shí)到達(dá)的Cmm（谷濃度）分別為（3.2±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL；藥物對(duì)腦脊液平均穿透率達(dá)到65%左右。結(jié)論利奈唑胺針對(duì)腦膜炎患者的腦脊液具有良好的穿透率，常規(guī)劑量即可達(dá)到高效的治療濃度，值得臨床選擇和積極推廣。

腦脊液；利奈唑胺；腦膜炎

針對(duì)腦內(nèi)出血、腦外傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血等神經(jīng)功能障礙性疾病繼發(fā)的腦水腫而使顱內(nèi)壓升高的患者而言，臨床方面主要采用腦外室引流的治療方案[1]。利奈唑胺是一種抑菌藥物，其對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌具有廣泛的抗菌廣譜性，近年來(lái)臨床之中比較多見(jiàn)此類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)革蘭陽(yáng)性球菌感染率的相關(guān)報(bào)道，然而其對(duì)腦脊液之中的藥動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道較少[2]。本文選取我院神經(jīng)外科收治的15例腦外室引流（EVD）導(dǎo)致的革蘭陽(yáng)性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2012年4月至2015年6月我院神經(jīng)外科收治的15例腦外室引流（EVD）導(dǎo)致的革蘭陽(yáng)性球菌感染引起的腦膜炎重癥患者作為研究對(duì)象，排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能損害嚴(yán)重、精神障礙、血壓過(guò)高不可控者；②孕婦及哺乳期婦女；③骨髓抑制、血液惡性腫瘤以及對(duì)利奈唑胺過(guò)敏者。其中男患者8例，女患者7例，患者年齡19～72歲，平均年齡（53.5±10.5）歲，患者體質(zhì)量50～70 kg，平均體質(zhì)量（56.8 ±5.7）kg，其中嚴(yán)重腦外傷6例，急性蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的梗死性腦積水9例，所有患者均經(jīng)微生物學(xué)證實(shí)為革蘭陽(yáng)性球菌腦膜炎，均需要采用EVD治療。

1.2 儀器與設(shè)備：主要儀器包括1200高效液相色譜儀（美國(guó)生產(chǎn)，具體包括自動(dòng)脫氣機(jī)、紫外檢測(cè)器、柱溫箱、色譜工作站、四元泵、自動(dòng)進(jìn)樣器等）、德國(guó)生產(chǎn)的Z0016高速離心機(jī)以及KQ-5000VDY醫(yī)用三頻數(shù)控超聲清洗機(jī)、GM-0.33A隔膜真空泵。主要藥品與試劑包括注射用利奈唑胺、利奈唑胺對(duì)照品；分析純選擇異丙醇；色譜純選擇甲醇、乙腈。

1.3 色譜條件與治療方法：Zorbax Edipse XDB-C18作為色譜柱；乙腈-水作為流動(dòng)相；每分鐘10 mL為流速；柱溫控制在30 ℃；紫外線檢測(cè)波長(zhǎng)為254 m；進(jìn)樣量控制在50 μL。首先由CSF培養(yǎng)結(jié)果確定耐甲氧西林金黃色葡萄球菌之后，以藥敏試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)，靜脈滴注600 mg利奈唑胺，2次/天，控制滴注時(shí)間為1 h，在用藥2 d之后，血藥濃度方可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

1.4 樣本預(yù)處理和樣本測(cè)定：在用藥2 d之后，自引流管之中留取適量的CSF，取樣時(shí)間分別為給藥之前以及給藥之后的1.5、2.5、4、6、9、12 h等時(shí)間段，收集樣本前1 mL需要丟棄處理，具體取樣量為0.5 mL。以離心半徑為5cm、轉(zhuǎn)速為3000 r/min對(duì)CSF進(jìn)行5 min離心處理，對(duì)上清液進(jìn)行分離，保存在零下70 ℃，以便進(jìn)行藥動(dòng)力學(xué)研究。在開(kāi)始用藥之前的1、3、7 d留取3 mL靜脈血和2 mL CSF，除進(jìn)行利奈唑胺濃度測(cè)定以及其對(duì)CSF穿透率外，還要進(jìn)行常規(guī)、生化檢測(cè)以及檢查病原學(xué)。

應(yīng)用空白血清以及CSF對(duì)兩種樣本建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線。若利奈唑胺檢測(cè)濃度在0.2～40 μg/mL范圍內(nèi)，則表示線性關(guān)系良好，控制最低定量在0.2 μg/mL，高濃度、中濃度以及低濃度的日內(nèi)、日間精密度的RSD值均在5%以內(nèi)（不包含5%）。

1.5 觀察指標(biāo)：觀察患者的臨床癥狀、體征變化以及不良反應(yīng)現(xiàn)象應(yīng)用藥敏試驗(yàn)和細(xì)菌培養(yǎng)，對(duì)患者血小板、肝腎功能以及外周白細(xì)胞、CSF常規(guī)生化進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)錄入至統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0之中，分別選擇和（%）對(duì)計(jì)量、計(jì)數(shù)資料進(jìn)行表示，分別行t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)，若P＜0.05則表明組間差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 臨床治療效果和安全性分析：所有患者接受利奈唑胺治療后，與治療前相比，各臨床癥狀、體征有明顯改善，完成7～10 d治療后，CSF細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果未見(jiàn)任何致病菌，總清除率高達(dá)100%。患者在治療期間未見(jiàn)不良反應(yīng)，如腹瀉、貧血、抽搐、血小板減少等，肝腎功能無(wú)任何異?，F(xiàn)象。

2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析：在用藥7～10 d后，藥物濃度到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，引流管取CSF濃度測(cè)定結(jié)果顯示用藥2.5 h之后達(dá)到Cmax（峰濃度）（5.6 ±2.4）μg/mL，在用藥0及12 h時(shí)到達(dá)的Cmm（谷濃度）分別為（3.2 ±1.2）μg/mL和（3.4±1.7）μg/mL，這充分說(shuō)明利奈唑胺濃度已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

2.3 利奈唑胺對(duì)CSF穿透率分析：在第1、3、7天用藥之后的12 h取血，對(duì)利奈唑胺濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，第1天用藥12 h的藥物濃度為單劑量給藥之后的Cmm，對(duì)CSF具有較高的穿透率，表示其在組織中分布較快；第3天在多劑量給藥之后藥物濃度升高，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，第7天與第3天效果相當(dāng)，其對(duì)第1天用藥CSF平均穿透率達(dá)65%左右，這表示在藥物濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，血清中濃度高于CSF，差異顯著（P＜0.05），但給藥第1天無(wú)差異（P＞0.05）。

3 討 論

感染是腦外室引流最常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，感染又會(huì)導(dǎo)致腦室腦膜炎或者腦室炎，而革蘭陽(yáng)性球菌是最主要的致病菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以及耐凝血酶陰性葡萄球菌等[3]。近年來(lái)利奈唑胺應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的相關(guān)報(bào)道有所增多，但對(duì)利奈唑胺在CSF之中的藥動(dòng)力學(xué)研究比較少見(jiàn)。此藥具有脂溶性高、分布廣泛、分子質(zhì)量小等特點(diǎn)，盡管已經(jīng)有報(bào)道顯示其對(duì)血腦屏障穿透率良好，且在CSF中濃度也比較高，但數(shù)據(jù)和結(jié)果僅限于健康志愿者，在病理生理?xiàng)l件改變的情況下，藥動(dòng)學(xué)曲線也會(huì)隨之發(fā)生不同的變化，故對(duì)利奈唑胺的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行深入分析十分有必要[4]。

本組研究結(jié)果顯示，在用藥2 d后，利奈唑胺在CSF可達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，在用藥2.5 h后達(dá)到最高濃度，比血液中有所延遲，半衰期也比較長(zhǎng)，這表示利奈唑胺進(jìn)出血腦屏障速度比較緩慢，而其兩性分子特征以及相對(duì)來(lái)說(shuō)比較低的血漿蛋白結(jié)合率是最主要的決定因素。此外，利奈唑胺對(duì)CSF的穿透率達(dá)65%左右，這與之前的研究報(bào)道結(jié)果基本一致[5]。總之，利奈唑胺針對(duì)腦膜炎患者的腦脊液具有良好的穿透率，常規(guī)劑量即可達(dá)到高效的治療濃度，值得臨床選擇和積極推廣。

[1] 龍波,于榮國(guó),王凌,等.利奈唑胺在大鼠血、腦組織和腦脊液中的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(1): 119-121.

[2] 王小文,趙松,宋陽(yáng),等.利奈唑胺在治療難治性中樞神經(jīng)系統(tǒng)革蘭陽(yáng)性球菌感染中的價(jià)值[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20(20): 3207-3209.

[3] 李春杏,付強(qiáng),朱珠,等.利奈唑胺組織穿透性及在感染組織中的藥效學(xué)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(3):349-355.

[4] 唐蓮,王三南,翁小紅,等.利奈唑胺治療新生兒革蘭陽(yáng)性球菌感染研究概述[J].中國(guó)藥師,2013,16(12):1926-1928.

[5] 郭利濤,劉昱,王雪,等.利奈唑胺治療糖肽類藥物治療無(wú)效MRSA的感染分析[J].中國(guó)抗生素雜志,2012,37(2):149-152.

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