倪 懿，張西愿，陳必良

(1.西安市婦幼保健院圍產(chǎn)保健科，陜西 西安 710002；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032)

妊娠期甲狀腺功能減退對(duì)子代腦發(fā)育的影響

倪 懿1，張西愿2，陳必良2

(1.西安市婦幼保健院圍產(chǎn)保健科，陜西 西安 710002；2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032)

母親甲狀腺素是胎兒甲狀腺激素的主要來(lái)源。育齡期婦女是甲狀腺功能減退的高發(fā)人群，妊娠期甲狀腺素缺乏損傷胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及智力。對(duì)妊娠婦女的甲狀腺功能進(jìn)行普遍篩查非常重要，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療甲狀腺功能減退，減少胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常，避免認(rèn)知功能障礙和智力水平低下，提高出生人口質(zhì)量。

妊娠期；甲狀腺素；甲狀腺功能減退；亞臨床甲狀腺功能減退；腦發(fā)育

甲狀腺疾病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，甲狀腺功能減退多為因自身免疫性甲狀腺炎等原因引起的甲狀腺組織受損和甲狀腺素生物合成、釋放功能障礙。育齡婦女是甲狀腺疾病的高發(fā)人群，妊娠對(duì)甲狀腺和甲狀腺功能具有明顯影響，而甲狀腺功能障礙導(dǎo)致甲狀腺素分泌不足，進(jìn)一步影響妊娠過(guò)程及胎兒發(fā)育。因此，妊娠期甲狀腺功能減退得到了醫(yī)學(xué)界的重視，研究評(píng)估甲狀腺功能減退對(duì)妊娠的影響有50多年，早期研究提供了甲狀腺功能減退癥和不良事件之間聯(lián)系的明確證據(jù)，在過(guò)去20年中被內(nèi)分泌和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的高度重視，關(guān)注最多的是母體甲狀腺功能減退對(duì)子代智力和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響。

1甲狀腺激素的合成代謝和生物學(xué)作用

甲狀腺激素(TH)是酪氨酸的碘化物，主要包括四碘甲腺原氨酸(T4，即甲狀腺素)和三碘甲原氨酸(T3)，也可合成極少量無(wú)生物活性的逆-三碘甲腺原氨酸(r-T3)。主要由碘和甲狀腺球蛋白(TG)合成的TH在腺泡腔內(nèi)以膠質(zhì)形式貯存，在促甲狀腺素(TSH)作用下釋放入血。T3、T4釋放入血后，99%以上與血漿中甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，以游離形式存在的T4為0.04%，T3為0.4%。只有游離型甲狀腺素(FT3，F(xiàn)T4)才能進(jìn)入靶組織細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用。有80%的T4在外周組織脫碘酶作用下生成T3和r-T3，成為血液中T3的主要來(lái)源。

TH的生理作用十分廣泛，涉及對(duì)機(jī)體的能量代謝、生長(zhǎng)發(fā)育以及心血管等多方面影響。TH具有明顯的產(chǎn)熱效應(yīng)，1mg T4使機(jī)體產(chǎn)熱量增加約4 200kJ，基礎(chǔ)代謝率提高約28%。對(duì)物質(zhì)代謝的影響方面，TH可以促進(jìn)小腸黏膜對(duì)糖的吸收，增加糖原分解，使血糖升高，同時(shí)又增加外周組織對(duì)糖的利用，使血糖降低。TH還可促進(jìn)脂肪酸氧化，加速膽固醇降解，減少脂肪儲(chǔ)存，降低血脂濃度。T3和T4均可作用于靶細(xì)胞的核受體，激活DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。TH具有促進(jìn)組織分化、生長(zhǎng)與發(fā)育成熟的作用，是維持機(jī)體正常生長(zhǎng)、發(fā)育不可缺少的激素，特別是對(duì)腦和骨的發(fā)育有重要作用。

TH對(duì)哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育極為重要。TH既可影響大腦的發(fā)育，也可影響小腦發(fā)育。其對(duì)大腦發(fā)育的影響主要包括：髓鞘形成，軸突形成；對(duì)小腦的影響主要有：小腦顆粒細(xì)胞遷徙及凋亡、浦肯野細(xì)胞形成。TH降低還可以導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能改變，包括軸突旁枝、突觸生成和樹(shù)突分支減少等。TH發(fā)揮作用具有一定的“時(shí)間窗”，即在腦發(fā)育的某一階段很明顯，過(guò)了這段時(shí)間，TH作用輕微甚至對(duì)腦發(fā)育沒(méi)有作用。胚胎后期或出生早期，若機(jī)體TH不足，會(huì)導(dǎo)致腦的結(jié)構(gòu)性改變，包括髓鞘發(fā)育不全，細(xì)胞遷移及分化不全等。妊娠晚期胎兒腦的發(fā)育對(duì)TH特別敏感，神經(jīng)元在這一時(shí)期開(kāi)始發(fā)育成熟，該過(guò)程包括神經(jīng)軸突上少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘化。若此時(shí)期TH水平降低，則使得新生兒大腦中的髓鞘形成減少。

2妊娠期影響甲狀腺激素水平的生理因素

妊娠期間胎盤(pán)分泌出大量激素，使下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于應(yīng)激狀態(tài)，甲狀腺功能發(fā)生相應(yīng)生理改變，甲狀腺功能正常孕婦可多生產(chǎn)50%的TH，以維護(hù)胎兒的健康發(fā)育[1]，對(duì)母嬰健康至關(guān)重要。

2.1甲狀腺素結(jié)合球蛋白

從妊娠6周開(kāi)始，受大劑量雌激素影響，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)產(chǎn)生增加。雌激素能改變TBG的B-乙酰乳糖胺糖基化反應(yīng)，使TBG的半衰期由15分鐘延長(zhǎng)至3天，降低TBG的代謝清除率[2]。血液中TBG水平升高，與T3、T4結(jié)合力增加，血中結(jié)合型T3、T4增多，游離型T3、T4減少。Mandel等于2005年研究顯示血清TBG濃度從妊娠6～10周開(kāi)始增加，妊娠20～24周達(dá)到非妊娠時(shí)基礎(chǔ)值的1.5～2倍左右，并一直維持至分娩。

2.2人絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素(hCG)與TSH分子具有結(jié)構(gòu)同源性，hCG可作用于TSH受體而發(fā)揮TSH樣活性[2]。妊娠早期胎盤(pán)合成hCG水平升高，大量生產(chǎn)的hCG在孕早期有較弱的促甲狀腺作用，抑制TSH產(chǎn)生，誘發(fā)母體T4水平較非孕期時(shí)升高10%～15%[3]，因此胎兒利用hCG促使母親釋放更多的甲狀腺素[4]。

2.3碘化甲腺氨酸脫碘酶

在人的組織中存在三種碘化甲腺氨酸脫碘酶。Ⅰ型脫碘酶主要存在于肝腎，其表達(dá)不受妊娠影響；Ⅱ型脫碘酶主要存在于腦、垂體、棕色脂肪和胎盤(pán)，將局部T4脫碘成T3使之活化；Ⅲ型脫碘酶大量存在于子宮和胎盤(pán)組織，在妊娠后半期其含量顯著增加，將有活性的T3、T4脫碘成為無(wú)活性的3,3-T2和r-T3，是TH主要失活途徑，同時(shí)調(diào)節(jié)T3、T4通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入血液循環(huán)，保護(hù)胎兒避免其暴露于高濃度T3水平，并促進(jìn)碘進(jìn)入胎兒循環(huán)，最終使T3、T4降低并增加母體碘消耗。Wasco等(2003年)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，孕鼠子宮Ⅲ型脫碘酶含量在胎盤(pán)植入48～72小時(shí)后增加了200倍。

2.4腎臟清除率

妊娠早期，母親腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加，血漿碘經(jīng)腎臟清除率增加，使母親血清無(wú)機(jī)碘水平降低。妊娠中晚期，由于母體循環(huán)中無(wú)機(jī)碘池向胎兒轉(zhuǎn)移，以確保胎兒發(fā)育和TH合成，使母親碘丟失進(jìn)一步增加。為補(bǔ)償?shù)鈦G失，機(jī)體必須動(dòng)用甲狀腺內(nèi)儲(chǔ)存碘，以維持妊娠早期碘濃度在正常低限。

3甲狀腺激素對(duì)胎兒甲狀腺及腦發(fā)育的作用

妊娠晚期胎兒腦的發(fā)育對(duì)TH特別敏感，神經(jīng)元在這個(gè)時(shí)期開(kāi)始發(fā)育成熟。TH的具體作用大部分均通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究而來(lái)。

3.1胎兒甲狀腺發(fā)育

甲狀腺系統(tǒng)在胚胎時(shí)期就開(kāi)始形成。甲狀腺起源于內(nèi)胚層，是胚胎內(nèi)分泌腺中出現(xiàn)最早的腺體[5]。胎兒甲狀腺發(fā)育起源于妊娠第3周，結(jié)束于妊娠第10周；其中甲狀腺濾泡在孕7周開(kāi)始發(fā)育。胎兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸于孕10周開(kāi)始具有功能，甲狀腺在孕11～15周開(kāi)始攝碘，并可在血液中檢測(cè)到TSH、TBG、T4。妊娠18～20周下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能建立，孕26周胎兒甲狀腺功能發(fā)育完全，妊娠35～40周下丘腦垂體甲狀腺軸系統(tǒng)基本成熟。

3.2胎兒腦發(fā)育

在妊娠6周時(shí)，胎兒腔內(nèi)即發(fā)現(xiàn)甲狀腺素；妊娠9～10周胎兒腦組織出現(xiàn)；妊娠10周，腦組織T3核受體出現(xiàn)。中孕階段，胎兒腦部T3濃度是成人水平的34%，TH在孕20周前已開(kāi)始在胎兒大腦皮層內(nèi)富集。胎兒腦組織內(nèi)大部分T3是T4在分布于大腦膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的Ⅱ型脫碘酶作用下完成的。胎兒需要T4來(lái)保證正常的腦神經(jīng)發(fā)育以及其他器官系統(tǒng)的發(fā)育。T3一般不能通過(guò)胎盤(pán)，但T4可以通過(guò)胎盤(pán)。

妊娠的早、中兩個(gè)時(shí)期，在甲狀腺素支持下，耳蝸、大腦皮質(zhì)、紋狀體、蛛網(wǎng)膜下腔、胼胝體、眼和面部陸續(xù)發(fā)育，神經(jīng)細(xì)胞遷移，從妊娠第7個(gè)月起，神經(jīng)纖維開(kāi)始髓鞘化，小腦發(fā)育，海馬狀突起形成，至出生后3歲止，中樞神經(jīng)系統(tǒng)基本成熟。在腦發(fā)育期TH缺乏，胚胎后期或出生早期若機(jī)體TH不足，會(huì)導(dǎo)致腦的結(jié)構(gòu)性改變，包括髓鞘發(fā)育不完善、細(xì)胞遷移和分化不全等，神經(jīng)細(xì)胞增殖遷移、分化及功能的完善，突觸的發(fā)育，髓鞘的形成都受到不同程度的影響，以至于影響正常神經(jīng)回路形成，導(dǎo)致嚴(yán)重的腦發(fā)育障礙。因此TH對(duì)人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育極為重要。

盡管自妊娠12周起胎兒甲狀腺開(kāi)始分泌TH，但在妊娠早期胎兒不具有合成TH的能力，因此孕早期其腦發(fā)育所需要的TH完全由孕母提供。妊娠中期胎兒甲狀腺系統(tǒng)仍未成熟，自身合成的TH水平不能達(dá)到胎兒大腦結(jié)構(gòu)發(fā)育需要，須經(jīng)胎盤(pán)從母體攝取部分TH。直到妊娠第7～9個(gè)月胎兒甲狀腺系統(tǒng)成熟，才能合成足夠的TH維持自身生長(zhǎng)發(fā)育的需要。

4妊娠期甲狀腺功能減退情況

臨床甲狀腺功能減退癥簡(jiǎn)稱(chēng)甲減，血清TSH>妊娠期參考值上限(97.5th)，血清FT4<妊娠期參考值下限(2.5th)[3]。亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)簡(jiǎn)稱(chēng)亞甲減，血清TSH>妊娠期參考值上限(97.5th)，血清FT4在參考值范圍之內(nèi)(2.5th～97.5th)[3]。美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南提出，妊娠早、中、晚各期血清TSH值上限分別為2.5mIU/L、3.0mIU/L和3.0mIU/L[6]。Klein等1991年就已經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，地方性碘缺乏是全世界妊娠婦女甲狀腺功能低下的最常見(jiàn)原因，而在碘充足地區(qū)，甲狀腺功能減退的主要原因是慢性自身免疫性甲狀腺炎，最主要為橋本甲狀腺炎[7]。

妊娠期臨床甲狀腺功能減退應(yīng)主要依靠實(shí)驗(yàn)室診斷，而非臨床癥狀及體征。甲減和亞甲減主要表現(xiàn)為疲乏、嗜睡、注意力不集中、腹脹、便秘等非特異性癥狀，很多甲減和亞甲減患者是在體檢等情況下偶然被診斷的。妊娠期特殊的生理改變，會(huì)引起乏力、便秘、嗜睡、體重增加、疲勞等一系列癥狀，與甲減和亞甲減的癥狀相似。所以，妊娠本身會(huì)掩蓋一些甲減和亞甲減的疾病表現(xiàn)。在妊娠期甲狀腺功能減退的臨床診斷可能是困難的。Dave等[8]對(duì)305名女性在妊娠早期進(jìn)行甲功篩查，9.8%為甲狀腺功能減低，0.32%為甲亢。Hantoushzadeh等[9]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦的甲減和亞甲減的發(fā)病率分別為1.1%和3.7%。Casey等在2005年調(diào)查了25 756名進(jìn)行孕期甲狀腺功能篩查并分娩單胎的婦女，有17 298(67%)孕婦在妊娠≤20周時(shí)進(jìn)行了甲狀腺功能篩查，其中404(2.3%)名孕婦確診為亞臨床甲狀腺功能減低癥。2007年Neale等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺功能減低癥的發(fā)生率為0.3%～0.5%，亞甲減的發(fā)生率為2%～3%。Cruz-Cruz等[10]統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，妊娠期甲狀腺功能減退的發(fā)病率為12.8%，亞甲減的發(fā)病率為21.1%，甲減和亞甲減的發(fā)病率都明顯增高。中國(guó)學(xué)者YANG等[11]在2014年對(duì)1 169名婦女進(jìn)行了甲狀腺功能評(píng)估，63名婦女有甲狀腺功能障礙，其中12例(1%)甲狀腺功能亢進(jìn)，51例(4.4%)甲狀腺功能減退。在51例甲減TSH升高者中，高危組9例(3.5%)有甲狀腺功能減退，其中2例(0.8%)有明顯的甲減，7例(2.7%)有亞甲減。非高風(fēng)險(xiǎn)組42名女性(4.6%)有亞甲減，占所有甲狀腺功能減退癥的82.4%。通過(guò)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，相比于甲狀腺功能亢進(jìn)，妊娠期間甲狀腺功能減退發(fā)生率要明顯高于甲狀腺功能亢進(jìn)，且亞甲減成為孕期甲狀腺功能障礙最常見(jiàn)的形式。

5甲狀腺素缺乏對(duì)胎兒腦發(fā)育的影響

TH對(duì)宮內(nèi)發(fā)育至關(guān)重要，因?yàn)樗{(diào)節(jié)胎兒神經(jīng)細(xì)胞遷移、增殖、分化和灰質(zhì)形成，以及突觸和髓鞘形成。1917年，McCarrison經(jīng)過(guò)研究調(diào)查，首先描述了喜馬拉雅碘缺乏的吉爾吉特山谷克汀病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，推測(cè)母親甲狀腺功能對(duì)胎兒發(fā)育至關(guān)重要。Eayrs于1951年和Balazs于1968年分別研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺素對(duì)胎兒宮內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有重要作用，可以影響大腦和小腦的重量，影響細(xì)胞的數(shù)量和密度的變化。1960年，Greenman等首先報(bào)道了孕期不同甲狀腺功能狀態(tài)下所出生的兒童發(fā)育情況，孕期甲狀腺功能減低明顯影響胎兒發(fā)育。1965年新幾內(nèi)亞的研究結(jié)果顯示，在碘缺乏地區(qū)，孕婦妊娠期低甲狀腺素狀態(tài)可致子代表現(xiàn)為克汀病或體格、智力發(fā)育障礙。1972年Nicholson通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甲減可致子代小腦分子層突觸數(shù)量減少。2000年Morreale等研究結(jié)果顯示，在西方人口中，由于孕婦妊娠早期低甲狀腺素血癥引起神經(jīng)發(fā)育損害是先天性甲狀腺功能減低的150～200倍?？梢?jiàn)越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示TH對(duì)胎兒大腦發(fā)育是必不可少的，母親所需足夠的甲狀腺素是為了防止后代大腦發(fā)育異常，母親TH缺乏被認(rèn)為可導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重和不可逆轉(zhuǎn)的學(xué)習(xí)和記憶障礙，對(duì)神經(jīng)發(fā)育有顯著的負(fù)面影響。TH缺乏，即使持續(xù)時(shí)間短，也可能會(huì)導(dǎo)致不可逆的腦損傷。

5.1甲狀腺激素對(duì)子代海馬回發(fā)育的影響

嚙齒類(lèi)動(dòng)物孕期甲狀腺素缺乏和先天性甲狀腺功能低下，則后代大腦海馬區(qū)發(fā)育異常[12]。Willoughby等[13]研究了54個(gè)9～12歲的孩子，30個(gè)對(duì)照組和24個(gè)孕前或孕期被診斷為甲狀腺功能減低并接受甲狀腺素治療的孕婦的后代，所有孩子接受記憶功能測(cè)試和核磁共振成像掃描，進(jìn)行左側(cè)和右側(cè)的海馬測(cè)量跟蹤，確定左、右海馬回和其前、后段區(qū)的體積。結(jié)果顯示，甲減孕婦后代的右側(cè)和左側(cè)海馬體積較對(duì)照組明顯縮小，尤其在右后側(cè)和左前側(cè)區(qū)段，海馬回體積與孕婦孕期TSH水平呈負(fù)相關(guān)，與FT4濃度呈正相關(guān)。甲減兒童在記憶指數(shù)方面得分明顯低于對(duì)照組，這些都與海馬體積相關(guān)。如果母親為甲狀腺功能減退癥，甲狀腺素持續(xù)缺乏，甲狀腺素早期缺乏，會(huì)影響后代海馬回發(fā)育和記憶。

5.2甲狀腺激素對(duì)子代胼胝體發(fā)育的影響

母親的甲狀腺功能減退可引起子后代胼胝體形態(tài)異常。胼胝體位于大腦半球縱裂的底部，是大腦半球中最大的白質(zhì)束，連接右和左兩半球的同源區(qū)域，早期TH缺乏特別容易引起損傷，引起異常的皮質(zhì)投射。有研究顯示，相對(duì)于對(duì)照組，甲減組有較小的胼胝體前部和膝部、增大的胼胝體后部和球部區(qū)域[14]。在甲減中，執(zhí)行能力與胼胝體膝部大小呈正相關(guān)，而語(yǔ)言能力與球部和胼胝體后部大小呈負(fù)相關(guān)。母親甲減可以引起后代胼胝體功能異常，且對(duì)胼胝體前后區(qū)段的影響不同。如果母親甲狀腺功能減退癥，甲狀腺素持續(xù)缺乏，其后代胼胝體膝部會(huì)減小，整個(gè)前部區(qū)段體積會(huì)減少44%。Cooke等[15]運(yùn)用腦功能磁共振成像(FMRIB)方法，對(duì)正常人和甲減患者的右側(cè)和左側(cè)海馬區(qū)體積進(jìn)行分析，結(jié)果證明相對(duì)于對(duì)照組，甲狀腺功能減退患者右側(cè)海馬體積顯著減少。

5.3甲狀腺激素對(duì)子代腦形態(tài)發(fā)育的影響

腦形態(tài)，特別是相關(guān)灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度，與智商發(fā)育關(guān)系肯定。Korevaar等[16]以人群為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究中，調(diào)查母親甲狀腺功能與兒童的智商(非語(yǔ)言智商的評(píng)估)和腦形態(tài)學(xué)(腦磁共振成像掃描)，以婦女孕早期(<18周)的血清樣本測(cè)定孕婦TSH、游離甲狀腺素(FT)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，在兒童平均年齡6歲時(shí)評(píng)估智商、平均8歲時(shí)做核磁共振成像(MRI)腦部掃描，分析調(diào)整潛在混雜因素后顯示孕婦游離甲狀腺素濃度和孩子智商、腦灰質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度呈倒U型關(guān)系。母親血清FT4濃度和孩子智商(IQ)發(fā)育有聯(lián)系，孕婦游離甲狀腺素濃度過(guò)低和過(guò)高都可減少兒童腦灰質(zhì)體積和皮層厚度，影響孩子IQ發(fā)育，后代平均智商降低1.4～3.8分。

5.4甲狀腺激素對(duì)子代智商的影響

甲狀腺激素對(duì)子代IQ有明顯影響。2002年，Haddow研究發(fā)現(xiàn)，孩子的母親在懷孕期間有高TSH者全智商比對(duì)照組低7分，且有19%兒童IQ小于85分，而對(duì)照組僅為5%。母親孕期患有亞臨床甲減的兒童智力發(fā)育指數(shù)(mental developmental index，MDI)得分明顯低于母親孕期甲狀腺功能正常的兒童[17]。在Zhang等[18]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，亞臨床甲功減退幼崽組在莫里斯水迷宮學(xué)習(xí)過(guò)程中相對(duì)于對(duì)照組顯示長(zhǎng)時(shí)間延遲。Murphy等[19]在一項(xiàng)研究中對(duì)1 000名女性匿名進(jìn)行亞甲減的篩查，選擇23名篩查陽(yáng)性的孕婦為實(shí)驗(yàn)組，47名正常孕婦為對(duì)照組，對(duì)所有出生的孩子在7～8歲時(shí)進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評(píng)估。對(duì)照組孩子在語(yǔ)言理解能力、知覺(jué)推理能力、工作記憶能力、處置速度和全面智能的平均IQ得分要高于實(shí)驗(yàn)組。

5.5甲狀腺激素對(duì)子代神經(jīng)系統(tǒng)、精神發(fā)育的其他影響

妊娠期母親患有甲狀腺功能紊亂疾病，兒童的自閉癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙和精神病在青春期和青年期發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠早期嚴(yán)重的母體性低甲狀腺素血癥和后代自閉癥之間呈現(xiàn)明顯的一致性聯(lián)系。Min等[20]研究顯示，孕婦血清中甲狀腺素降低可以導(dǎo)致發(fā)育中的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。在低甲狀腺素誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育障礙預(yù)測(cè)中，T4為一個(gè)獨(dú)立的因素。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，母體甲狀腺疾病與顱縫早閉的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，顱縫早閉與甲狀腺功能異常的相關(guān)性方向一致，而顱縫早閉限制兒童大腦發(fā)育，影響大腦功能[21]。

6妊娠期甲狀腺功能篩查的重要性

妊娠作為一種壓力性刺激，通過(guò)刺激下丘腦對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能造成了一定的影響，促使甲狀腺分泌足夠多甲狀腺素以維持孕婦升高的生理代謝和胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育，加重甲狀腺功能的負(fù)擔(dān)，激發(fā)甲狀腺潛在功能缺陷，以甲狀腺功能減退較為常見(jiàn)，導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生，并可促使疾病由亞臨床轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床形式。因此，亞臨床甲減的婦女，即使有正常的T4水平，但升高的TSH提示甲狀腺儲(chǔ)備功能已經(jīng)下降。妊娠期甲狀腺功能減低，甲狀腺素分泌水平下降，影響妊娠過(guò)程，增加妊娠期并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生幾率，影響胎兒發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損害，降低胎兒出生后的生活質(zhì)量和人口素質(zhì)。由于甲狀腺疾病是妊娠期最常見(jiàn)的內(nèi)分泌問(wèn)題，考慮到母體甲狀腺功能異常對(duì)母嬰結(jié)局的影響，在這一易受影響時(shí)期，對(duì)甲狀腺功能及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估具有重要意義，特別是對(duì)甲狀腺功能減退的篩查在胎兒認(rèn)知功能發(fā)展上有重要作用。

在早期腦發(fā)育過(guò)程中，TH對(duì)甲狀腺疾病的治療是非常重要的。1999年Haddow研究顯示，實(shí)驗(yàn)組孕期TSH升高的64名孕婦中，48例未采用左旋甲狀腺素治療，這48名婦女后代的智商比128個(gè)對(duì)照組的后代低7個(gè)點(diǎn)。2000年，Smit研究顯示，母親不規(guī)范治療甲狀腺功能減退癥的孩子，其智商比那些母親充分治療或正常對(duì)照組明顯降低。Negro等[22]研究得出結(jié)論：亞臨床甲狀腺功能減退癥在檢測(cè)治療后，妊娠相關(guān)不良事件的發(fā)生率降低了近40%，而治療的前提是及時(shí)篩查甲狀腺功能。

因?yàn)榻?jīng)濟(jì)、地域、人種、實(shí)驗(yàn)室試劑等多種因素，美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(ACOG)只推薦對(duì)具有甲狀腺疾病高危因素的妊娠婦女進(jìn)行篩查。甲狀腺功能減退高危因素為：甲狀腺疾病家族史、甲狀腺功能異常史、具有甲狀腺功能減退的癥狀和體征者、甲狀腺腺體異常、具有Ⅰ型糖尿病或其他自身免疫疾病者。2007年，美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)1 560例妊娠早期孕婦進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)如果僅對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退高危妊娠婦女進(jìn)行篩查，將使1/3的亞甲減妊娠婦女漏診。有文獻(xiàn)回顧的首要結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)篩查組，普遍篩查中女性更多的被診斷為甲減。Wang等[23]報(bào)道顯示，僅針對(duì)高危因素篩查將錯(cuò)過(guò)81.6%的孕婦甲狀腺功能減退癥，其強(qiáng)調(diào)高風(fēng)險(xiǎn)人群在孕早期的篩查，而且支持普遍篩查應(yīng)作為篩查的一部分，這樣所有的甲狀腺疾病才可以做到早期篩查和治療。如果沒(méi)有普遍篩查，大量的妊娠期甲狀腺功能異常的婦女不會(huì)被發(fā)現(xiàn)，妊娠早期應(yīng)對(duì)甲狀腺疾病進(jìn)行篩查，并在妊娠中、晚期復(fù)查，將有助于最早時(shí)間進(jìn)行診斷，進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，以防止不良圍產(chǎn)期結(jié)果。

綜上所述，妊娠期甲狀腺功能減低為高危妊娠，可以導(dǎo)致多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率升高，尤其損傷胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及智力，從而影響妊娠結(jié)局和胎兒發(fā)育。因此，孕期尤其孕早期對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估非常重要，甲狀腺功能篩查在備孕和孕期都應(yīng)作為必查項(xiàng)目之一，經(jīng)過(guò)篩查了解妊娠期婦女的甲狀腺功能狀態(tài)，有助于對(duì)甲狀腺功能減退疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，以保障母親孕期安全，降低產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)病率，減少胎兒神經(jīng)系統(tǒng)及其他臟器發(fā)育異常，避免認(rèn)知功能障礙和智力水平低下，以提高出生人口質(zhì)量。

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[專(zhuān)業(yè)責(zé)任編輯：張 煒]

Hypothyroidism in pregnancy on offspring’s brain development

NI Yi1, ZHANG Xi-yuan2, CHEN Bi-liang2

(1.Xi’anMaternalandChildHealthHospital,ShaanxiXi’an710002,China; 2.XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,ShaanxiXi’an710032,China)

Maternal thyroid hormone is the main source of fetal thyroid hormone. Thyroid disease is common in women of childbearing age. The deficiency of thyroid hormone during pregnancy can impair the development of fetal nervous system and intelligence. Universal screening of thyroid function of pregnant women is very important, and timely detection and early treatment of hypothyroidism during pregnancy can effectively reduce the risk of cognitive impairment and low scores of intelligence quotient.

pregnancy; thyroxine; hypothyroidism; subclinical hypothyroidism; brain development

2016-04-22

倪 懿(1983-)，女，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的研究。

陳必良，教授/博士生導(dǎo)師/主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.040

R581

A

1673-5293(2017)02-0216-04