張東圓，李明，王正則，張文冉，許曉丹，張麗瑩，田沈

缺氧誘導(dǎo)因子-1α在缺血性腦卒中模型中介導(dǎo)神經(jīng)干-祖細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張東圓，李明，王正則，張文冉，許曉丹，張麗瑩，田沈

缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是一種缺氧應(yīng)答因子。腦缺血缺氧時(shí)，HIF-1α表達(dá)上調(diào)，調(diào)控下游基因表達(dá)，對(duì)腦缺血后能量代謝障礙的改善以及微循環(huán)的建立具有重要意義。神經(jīng)干-祖細(xì)胞的再生能促進(jìn)腦梗死的功能恢復(fù)。HIF-1α可能通過(guò)Notch通路、Wnt/β-catenin通路等機(jī)制，介導(dǎo)神經(jīng)干-祖細(xì)胞增殖、分化。

缺血性腦卒中；缺氧誘導(dǎo)因子-1α；神經(jīng)干-祖細(xì)胞；綜述

[本文著錄格式]張東圓，李明，王正則，等.缺氧誘導(dǎo)因子-1α在缺血性腦卒中模型中介導(dǎo)神經(jīng)干-祖細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2017,23(3):319-322.

CITED AS:Zhang DY,Li M,Wang ZZ,et al.Mechanism of neural stem and progenitor cells mediated by hypoxia inducible factor-1α in ischemic stroke model(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(3):319-322.

對(duì)于缺血性腦卒中，靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療因受到時(shí)間窗限制，即使是發(fā)達(dá)國(guó)家，溶栓率也僅有10%左右。建立側(cè)支循環(huán)、改善腦組織供血等治療目前尚無(wú)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其有效性。目前大量研究集中于缺血性腦卒中的長(zhǎng)期神經(jīng)功能修復(fù)，其中神經(jīng)干-祖細(xì)胞(neural stem and progenitor cells,NSPCs)的神經(jīng)再生功能靶向性促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)受到越來(lái)越多的關(guān)注。

NSPCs存在于哺乳動(dòng)物大腦中，在急性腦梗死期以及慢性期，NSPCs這類(lèi)細(xì)胞的再生功能對(duì)于靶向性促進(jìn)腦的功能預(yù)后有一定意義[1]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1, HIF-1α)是一種缺氧應(yīng)答因子。腦缺血缺氧時(shí)，HIF-1α表達(dá)上調(diào)，對(duì)腦缺血后能量代謝障礙的改善以及微循環(huán)的建立具有重要意義。本文綜述HIF-1α在缺血性腦卒中模型中介導(dǎo)NSPCs機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 HIF-1α的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1分子結(jié)構(gòu)

HIF-1于1992年首次被發(fā)現(xiàn)[2]，由相對(duì)分子量為12,000的α亞基和3種分子量的β亞基組成異源二聚體，為堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic-helix-loop-helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族成員。HIF-1α的編碼基因位于染色體14q21-24，因其含有PER-ARNT-SIM (PAS)結(jié)構(gòu)域，為其形成異源二聚體提供了必要條件[3]。

α亞基為HIF-1活性單位亞基，有一個(gè)獨(dú)特的氧依賴(lài)降解區(qū)，對(duì)氧敏感，受組織氧濃度調(diào)節(jié)，是主要的調(diào)節(jié)因子；β亞基是結(jié)構(gòu)性亞基，在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，一般不受缺氧狀態(tài)的影響[4]，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3種HIF-α異構(gòu)體，HIF-2α也稱(chēng)為endothelial PAS(EPAS)，與HIF-1α有48%相似的氨基酸結(jié)構(gòu)，在內(nèi)皮、肺及軟骨中持續(xù)表達(dá)；HIF-3α也稱(chēng)為IPAS，被認(rèn)為是HIF-1α和HIF-2α的負(fù)調(diào)控因子[5-6]。

HIF-1α由826個(gè)氨基酸組成，2個(gè)末端是感受缺氧信號(hào)的活性調(diào)控區(qū)域，分別為C末端的氧依賴(lài)降解解構(gòu)域(oxygen-dependent degradation domain,ODD)和C末端的反式激活結(jié)構(gòu)域(C-transactivation domain,TAD-C)，以及N末端的反式激活結(jié)構(gòu)域(N-transactivation domain,TAD-N)[7]。

1.2非氧依賴(lài)性調(diào)節(jié)機(jī)制

熱休克蛋白90(heat shock proteins 90,Hsp90)可通過(guò)連接HIF-1α的PAS結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)。當(dāng)Hsp90被抑制時(shí)，蛋白激酶C受體1(receptor for activated C-kinase,RACK1)占據(jù)Hsp90的位點(diǎn)并促使HIF-1α降解[8]。在低氧環(huán)境下，脯氨酸羥化酶功能抑制，HIF-1α與Hsp90結(jié)合，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，被磷酸化，并與β亞基結(jié)合形成異源二聚體HIF-1，在細(xì)胞核p300、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白等相關(guān)轉(zhuǎn)錄輔助激活因子的協(xié)同下，與低氧反應(yīng)原件結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，誘導(dǎo)多種目的基因表達(dá)。此外，還有磷脂酰肌醇-3肌酶/絲氨酸-蘇氨酸-蘇氨酸蛋白激酶通路、絲裂原活化蛋白肌酶通路、原癌基因、微小RNA等調(diào)節(jié)通路。

1.3氧依賴(lài)性調(diào)節(jié)機(jī)制

HIF-1α的氧依賴(lài)性調(diào)節(jié)機(jī)制屬于正性調(diào)節(jié)。在正常氧環(huán)境中，其C末端ODD上的脯氨酸402、564位點(diǎn)被脯氨酸羥化酶羥化，羥基化的HIF-1α通過(guò)與von Hippel-Lindau蛋白結(jié)合，再與泛素蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，HIF-1α被泛素化，并經(jīng)泛素連接酶復(fù)合通路降解。低氧環(huán)境下，羥基化被抑制，使HIF-1α降解受阻，從而激活下游靶基因的表達(dá)[10]。

1.4對(duì)下游基因表達(dá)的調(diào)控

HIF-1α是體內(nèi)氧環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)關(guān)鍵因子。在缺氧情況下，HIF-1α被激活，參與血管生成、葡萄糖轉(zhuǎn)換和代謝、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞內(nèi)壓調(diào)節(jié)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、內(nèi)皮素1、促紅細(xì)胞生成素、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等超過(guò)100個(gè)下游基因的表達(dá)[9]。這些基因編碼的蛋白參與血管新生與重塑、神經(jīng)再生、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及酵解、紅細(xì)胞生成、氧化應(yīng)激和炎癥等多種病理生理過(guò)程。

2 NSPCs的生物學(xué)特點(diǎn)

2.1生理狀態(tài)

NSPCs是一種哺乳類(lèi)動(dòng)物特有的多能細(xì)胞，廣泛存在于中樞系統(tǒng)中胚胎時(shí)期的腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)、海馬齒狀回顆粒區(qū)(subgranular zone,SGZ)[11-13]。NSPCs具有自我更新的功能，并可通過(guò)細(xì)胞不對(duì)稱(chēng)分裂方式產(chǎn)生神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞[11,14]。

依據(jù)成人海馬區(qū)神經(jīng)形成的不同發(fā)展程度，可將NSPCs分為3類(lèi)：第1類(lèi)為放射狀膠質(zhì)細(xì)胞樣靜止干細(xì)胞，它們表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白、巢蛋白，并具有其他星形膠質(zhì)細(xì)胞的特點(diǎn)；第2類(lèi)為增殖性強(qiáng)，不表達(dá)膠質(zhì)纖維酸性蛋白，表達(dá)巢蛋白的的細(xì)胞；第3類(lèi)可分化出神經(jīng)元。第1類(lèi)也被稱(chēng)為神經(jīng)干細(xì)胞，第2、3類(lèi)被稱(chēng)為神經(jīng)祖細(xì)胞[15]。

2.2缺氧狀態(tài)

在腦缺血、脊髓損傷、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等疾病狀態(tài)下，NSPCs活化、增殖，可誘導(dǎo)成年神經(jīng)細(xì)胞逆向分化為NSPCs[16]。在嚙齒動(dòng)物中，大腦中動(dòng)脈閉塞時(shí)，SVZ的NSPCs可引起少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，促進(jìn)成神經(jīng)細(xì)胞向大腦中動(dòng)脈閉塞區(qū)遷移；然而能夠成熟且存活的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量很少。當(dāng)大腦發(fā)生缺血或其他應(yīng)激事件時(shí)，這種增殖調(diào)控會(huì)被觸發(fā)，但持續(xù)的建立其取代受損神經(jīng)細(xì)胞或重塑神經(jīng)細(xì)胞的機(jī)制尚未被發(fā)現(xiàn)。

除了神經(jīng)修復(fù)，NSPCs對(duì)新生血管的建立、延緩細(xì)胞死亡也有相應(yīng)作用[17-19]。研究表明，嚙齒類(lèi)動(dòng)物及人類(lèi)腦缺血會(huì)刺激SVZ的NSPCs分化、增殖及變異，促使子代細(xì)胞進(jìn)入缺血區(qū)域發(fā)揮一定作用[20-23]。NSPCs對(duì)治療及改善腦梗死的預(yù)后有著特殊意義。

3 HIF-1α在缺血性腦卒中模型中對(duì)NSPCs的調(diào)節(jié)

3.1Notch通路

Notch通路最初的作用是決定中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)生過(guò)程中神經(jīng)干細(xì)胞的分化方向。神經(jīng)系統(tǒng)成熟后，Notch通路阻斷NSPCs最終分化，并維持干細(xì)胞的數(shù)量，防止其分化為成熟細(xì)胞[24]。小鼠Notch通路基因敲除后，祖細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞的趨勢(shì)增加；反之，激活Notch通路會(huì)使得細(xì)胞更易保持在祖細(xì)胞狀態(tài)下[25]。電刺激后，Notch通路可以促進(jìn)腦缺血再灌注大鼠海馬區(qū)NSPCs的增殖。

HIF-1α能夠維持Notch信號(hào)通路的穩(wěn)定，還與Notch信號(hào)通路的激活有關(guān)。

在缺氧狀態(tài)下，胚胎型NSPCs及胚胎型癌P19細(xì)胞中，HIF-1α通過(guò)與活化的Notch-1連接，加強(qiáng)其穩(wěn)定性，并增強(qiáng)其靶細(xì)胞的表達(dá)。低氧與Notch通路的協(xié)調(diào)作用維持神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，該過(guò)程需要HIF-1α與Notch信號(hào)通路間的相互作用。

Notch信號(hào)通路在成年動(dòng)物腦內(nèi)同樣具有重要功能，特別與腦缺血損傷后神經(jīng)修復(fù)關(guān)系密切。當(dāng)組織缺氧缺血時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞Delta樣配體4表達(dá)上調(diào)，激活鄰近細(xì)胞Notch受體，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)血管發(fā)生和形成，對(duì)抗缺氧缺血性損傷。

但Cheng等[26]研究表明，在缺血性腦卒中患者中，HIF-1α調(diào)節(jié)的Notch通路可以加快神經(jīng)元凋亡。在培養(yǎng)基中制造缺氧環(huán)境，通過(guò)對(duì)HIF-1α及Notch進(jìn)行抑制，可發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元凋亡數(shù)顯著減少。但HIF-1α調(diào)節(jié)Notch通路加快神經(jīng)元凋亡的機(jī)制目前并不清楚。

3.2Wnt/β-catenin通路

Wnt信號(hào)通路作為一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)育，具有重要的生物學(xué)意義。SVZ也有Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)，在缺血性腦卒中狀態(tài)下，該通路相應(yīng)的蛋白表達(dá)上調(diào)[27-29]。

該通路通過(guò)激活原神經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1，刺激NSPCs向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化[28,30-31]。激活Wnt信號(hào)可引發(fā)去磷酸化以及β-catenin的穩(wěn)定和核轉(zhuǎn)運(yùn)。穩(wěn)定的β-catenin與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancer factor,TCF/LEF)相連接，作用于NeuroD1啟動(dòng)子，進(jìn)而影響NSPCs。HIF-1α調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)，通過(guò)增強(qiáng)β-catenin-TCF/LEF的激活和表達(dá)，調(diào)節(jié)NSPCs的轉(zhuǎn)化。在缺氧狀態(tài)下，除神經(jīng)系統(tǒng)外的組織細(xì)胞中，Wnt/β-catenin的表達(dá)下調(diào)。

結(jié)合近年來(lái)針對(duì)神經(jīng)和血管的整體保護(hù)，提出神經(jīng)血管單元(neurovascular unit,NVU)的新模型，發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路在缺血性腦卒中NVU保護(hù)中可能發(fā)揮重要作用。

3.3HIF-1α在生理狀態(tài)下對(duì)NSPCs的調(diào)節(jié)

HIF-1α在中樞系統(tǒng)NSPCs中持續(xù)且穩(wěn)定地表達(dá)。哌莫硝唑是一種對(duì)于氧分壓低于10 mmHg敏感的染色劑，研究表明，大鼠齒狀回及顆粒下層區(qū)域所代表的缺氧區(qū)域可被哌莫硝唑染色[32]。海馬顆粒下層HIF-1α、VEGF、碳酸酐酶Ⅸ等轉(zhuǎn)錄因子的穩(wěn)定表達(dá)與哌莫硝唑染色相關(guān)。

NSPCs處在相對(duì)缺氧的腦組織區(qū)域，而HIF-1α的表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)證明，SVZ及顆粒下層在相對(duì)缺氧環(huán)境下可不出現(xiàn)缺氧性損傷；但敲除HIF-1α基因的大鼠生理狀態(tài)下NSPCs數(shù)量可減少近50%[33]。HIF-1α在維持NSPCs的穩(wěn)定性方面可能起著重要作用。

3.4體外環(huán)境中HIF-1α對(duì)于NSPCs的調(diào)節(jié)

免疫電鏡觀察提示，培養(yǎng)基中NSPCs表達(dá)的HIF-1α在細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中呈現(xiàn)游離型，可有效阻斷NSPCs凋亡[34]。胚胎期及成年期嚙齒類(lèi)NSPCs在體外培養(yǎng)的無(wú)氧情況下，可持續(xù)表達(dá)HIF-1α，同時(shí)持續(xù)釋放可溶性VEGF[35-36]。體外培養(yǎng)的NSPCs暴露于低氧低糖環(huán)境24 h后，HIF-1α和VEGF可增加至2倍。研究還發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)皮細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元缺氧/缺血體外培養(yǎng)24 h，會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞死亡現(xiàn)象；但在含有NSPCs的培養(yǎng)基中，內(nèi)皮細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)元得到保護(hù)，未出現(xiàn)細(xì)胞死亡；應(yīng)用VEGF-VEGFR2傳導(dǎo)通路阻斷劑后，內(nèi)皮細(xì)胞和皮質(zhì)神經(jīng)功能受到抑制[35-36]。推測(cè)NSPCs在缺血缺氧條件下，可增加HIF-1α表達(dá)，上調(diào)VEGF水平，從而發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮新生及神經(jīng)功能修復(fù)作用。

4 NSPCs的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

移植NSPCs被認(rèn)為是一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病很有前途的方法。由于干細(xì)胞不穩(wěn)定，植入體內(nèi)可能誘發(fā)腫瘤發(fā)生，故只停留在實(shí)驗(yàn)階段。Sugai等[37]發(fā)現(xiàn)，大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)植入NSPCs最終分化方向由體內(nèi)微環(huán)境決定，通過(guò)病理分型可初步預(yù)測(cè)干細(xì)胞的分化結(jié)局。這對(duì)NSPCs移植在修復(fù)神經(jīng)功能方面的安全性提供了一定的依據(jù)。Duncan等[38]研究證明，在腦梗死區(qū)及神經(jīng)干功能區(qū)建立相應(yīng)連接的“生物連接橋”，可為腦梗死后神經(jīng)功能恢復(fù)提供益處。

5 NSPCs的臨床研究進(jìn)展

NSPCs在治療脊髓疾病方面取得一定成果，提出在脊髓損傷修復(fù)中可應(yīng)用內(nèi)源性NSPCs細(xì)胞代替治療。治療策略有兩類(lèi)：①移植胚胎或成熟的NSPCs到脊髓病灶區(qū)；②重新激活和動(dòng)員成熟脊髓內(nèi)源性NSPCs。通過(guò)NSPCs分泌營(yíng)養(yǎng)因子或形成少突膠質(zhì)細(xì)胞，使殘余軸突再髓鞘化，促進(jìn)功能恢復(fù)[39]。Chapman等[40]通過(guò)對(duì)病程4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中患者的觀察，發(fā)現(xiàn)并非在神經(jīng)細(xì)胞死亡時(shí)才出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞再生，在缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，炎癥反應(yīng)即可促進(jìn)NSPCs向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；通過(guò)調(diào)整神經(jīng)系統(tǒng)局部微環(huán)境促進(jìn)NSPCs的存活、分化，在早期神經(jīng)功能修復(fù)中有一定意義。

6 展望

本文綜述了HIF-1α在缺血缺氧條件下介導(dǎo)NSPCs存活、自我更新和分化的作用機(jī)制。通過(guò)上述機(jī)制靶向治療調(diào)整NSPCs，能促進(jìn)缺血性腦卒中后血管新生和神經(jīng)功能修復(fù)，可能成為治療缺血性腦卒中新的方向。但其有效性及安全性尚需研究證實(shí)。

目前已知，HIF-1α能介導(dǎo)NSPCs的更新分化；而在缺血缺氧狀態(tài)下，NSPCs可分化為所需類(lèi)型神經(jīng)元，從而發(fā)揮作用；HIF-1α也是調(diào)控VEGF的重要上游因子，在缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，HIF-1α呈上調(diào)狀態(tài)，對(duì)腦缺血后能量代謝障礙的改善以及微循環(huán)的建立有重要意義。目前已經(jīng)形成了相對(duì)完整的理論，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得良好效果。

未來(lái)有可能將HIF-1α誘導(dǎo)NSPCs的自我更新及分化，與HIF-1α調(diào)控VEGF促進(jìn)血管生成兩種機(jī)制相互補(bǔ)充，應(yīng)用于缺血性腦卒中患者。更多后續(xù)研究應(yīng)集中在尋找更多可有效促進(jìn)NSPCs分化的方法，以及更加穩(wěn)定的定向誘導(dǎo)的方式。此外，通過(guò)將NSPCs與“生物連接橋”連接植入受損組織，并加以誘導(dǎo)，產(chǎn)生所需的神經(jīng)類(lèi)型，發(fā)揮對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能，也是值得研究的方向。體外對(duì)NSPCs進(jìn)行定向誘導(dǎo)，獲取所需類(lèi)型的神經(jīng)細(xì)胞，并且將其安全植入受損組織，也會(huì)為缺血性腦卒中患者帶來(lái)福音。

目前，內(nèi)源性NSPCs已經(jīng)初步應(yīng)用于臨床。外源性NSPCs的移植也是值得研究的領(lǐng)域。

[1]Lindvall O,Kokaia Z.Stem cells in human neurodegenerative disorders-time for clinical translation?[J].J Clin Invest,2010,120(1):29-40.

[2]Semenza GL,Wing GL.A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation[J].Mol Cell Biol,1992,12 (12):5447-5454.

[3]Loboda A,Jozkowicz A,Dulak J.HIF-l and HIF-2 transcription factors－similar but not identical[J].Mol Cells,2010,29(5):435-442.

[4]Adams JM,Difazio LT,Rolandelli RH,et al.HIF-1:a key mediator in hypoxia[J].Acta Physiol Hung,2009,96(1):19-28.

[5]Vadlapatla RK,Vadlapudi AD,Mitra AK.Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1):A potential target for intervention in ocular neovascular diseases[J].Curr Drug Targets,2013,14(8):919-935.

[6]Duan C.Hypoxia-inducible factor 3 biology:complexities and emerging themes[J].Am J Physiol Cell Physiol,2016,310(4):260-269.

[7]朱婷娜,徐恩.缺氧誘導(dǎo)因子1α在腦缺血中的作用及其機(jī)制[J].國(guó)際腦血管病雜志,2012,20(4):310-314.

[8]Liu YV,Baek JH,Zhang H,et al.RACK1 competes with HSP90 for binding to HIF-1alpha and is required for O(2)-independent and HSP90 inhibitor-induced degradation of HIF-1alpha[J].Mol Cell,2007,25 (26):207-217.

[9]Majmundar AJ,Wong WJ,Simon MC.Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress[J].Mol Cell,2010,40(2):294-309.

[10]Cunningham LA,Candelario K.Roles for HIF-1α in neural stem cell function and the regenerative response to stroke[J].Behav Brain Res, 2012,227(2):410-417.

[11]Aimone JB,Li Y,Lee SW,et al.Regulation and function of adult neurogenesis:from genes to cognition[J].Physiol Rev,2014,94(4): 991-1026.

[12]De La Rosa-Prieto C,De Moya-Pinilla M,Saiz-Sanchez D,et al.Olfactory and cortical projections to bulbar and hippocampal adult-born neurons[J].Front Neuroanat,2015,9:4.

[13]Luskin MB.Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain sub-ventricular zone[J].Neuron,2003,11(1):173-189.

[14]Gage FH.Mammalian neural stem cells[J].Science,2000,287(5457): 1433-1438.

[15]Xu C,Loh HH,Law PY.Effects of addictive drugs on adult neural stem/progenitor cells[J].Cell Mol Life Sci,2016,73(2):327-348.

[16]Kondo T,Raff M.Oligodendrocyte precursor cells reprogrammed to become multipotential CNS stem cells[J].Science,2000,289(5485): 1754-1757.

[17]Ohab JJ,Fleming S,Blesch A,et al.A neurovascular niche for neuro-genesis after stroke[J].J Neurosci,2006,26(50):13007-13016.

[18]Roitbak T,Li L,Cunningham LA.Neural stem/progenitor cells promote endothelial cell morphogenesis and protect endothelial cells against ischemia via HIF-1alpha-regulated VEGF signaling[J].J Cereb Blood Flow Metab,2008,28(9):1530-1542.

[19]Xiong Y,Mahmood A,Chopp M.Angiogenesis,neurogenesis and brain recovery of function following injury[J].Curr Opin Investig Drugs,2010,11(3):298-308.

[20]Pasantes-Morales H,Ramos-Mandujano G,Hernández-Benítez R.Taurine enhances proliferation and promotes neuronal specification of murine and human neural stem/progenitor cells[J].Adv Exp Med Biol, 2015,803:457-472.

[21]Thored P,Wood J,Arvidsson A,et al.Long-term neuroblast migration along blood vessels in an area with transient angiogenesis and increased vascularization after stroke[J].Stroke,2007,38(11):3032-3039.

[22]Marti-Fabregas J,Romaguera-Ros M,Gomez-Pinedo U,et al.Proliferation in the human ipsilateral sub-ventricular zone after ischemic stroke[J].Ann Neurosci,2010,7(3):134-135.

[23]Nakayama D,Matsuyama T,Ishibashi-Ueda H,et al.Injury-induced neural stem/progenitor cells in post-stroke human cerebral cortex[J]. Eur J Neurosci,2010,31(1):90-98.

[24]Dooley D,Vidal P,Hendrix S.Immunopharmacological intervention for successful neural stem cell therapy:new perspectives in CNS neurogenesis and repair[J].Pharmacol Ther,2014,41(1):21-31.

[25]Breunig JJ,Silbereis J,Vaccarino FM,et al.Notch regulates cell fate and dendrite morphology of newborn neurons in the postnatal dentate gyrus[J].Proc NatlAcad Sci U SA,2007,104(51):20558-20563.

[26]Cheng YL,Park JS,Manzanero S,et al.Evidence that collaboration between HIF-1α and Notch-1 promotes neuronal cell death in ischemic stroke[J].Neurobiol Dis,2014,62:286-295.

[27]Kriska J,Honsa P,Dzamba D,et al.Manipulating Wnt signaling at different subcellular levels affects the fate of neonatal neural stem/progenitor cells[J].Brain Res,2016,1651:73-87.

[28]Inestrosa NC,Varela-Nallar L.Wnt signalling in neuronal differentiation and development[J].Cell Tissue Res,2015,359(1):215-223.

[29]Morris DC,Zhang ZG,Wang Y,et al.Wnt expression in the adult rat subventricular zone after stroke[J].Neurosci Lett,2007,418(2): 170-174.

[30]Gao Z,Ure K,Ables JL,et al.Neurod1 is essential for the survival and maturation of adult-born neurons[J].Nat Neurosci,2009,12(9): 1090-1092.

[31]Kuwabara T,Hsieh J,Muotri A,et al.Wnt-mediated activation of Neuro D1 and retro-elements during adult neurogenesis[J].Nat Neurosci,2009,12(9):1097-1105.

[32]Mazumdar J,O'Brien WT,Johnson RS,et al.O2regulates stem cells through Wnt/beta-catenin signalling[J].Nat Cell Biol,2010,12(10): 1007-1013.

[33]Li L,Candelario KM,Thomas K,et al.Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α)is required for neural stem cell maintenance and vascular stability in the adult mouse SVZ [J].J Neurosci,2014,34(50): 16713-16719.

[34]Roitbak T,Surviladze Z,Cunningham LA.Continuous expression of HIF-1alpha in neural stem/progenitor cells[J].Cell Mol Neurobiol, 2011,31(1):119-133.

[35]Fagerlund M,Pérez Estrada C,Jaff N,et al.Neural stem/progenitor cells transplanted to the hypoglossal nucleus integrates with the host CNS in adult rats and promotes motor neuron survival[J].Cell Transplant,2012,21(4):739-747.

[36]Harms KM,Li L,Cunningham LA.Murine neural stem/progenitor cells protect neurons against ischemia by HIF-1alpha-regulated VEGF signaling[J].PLoS One,2010,5(3):e9767.

[37]Sugai K,Fukuzawa R,Shofuda T,et al.Pathological classification of human iPSC-derived neural stem/progenitor cells towards safety assessment of transplantation therapy for CNS diseases[J].Mol Brain,2016, 9(1):85.

[38]Duncan K,Gonzales-Portillo GS,Acosta SA,et al.Stem cell-paved biobridges facilitate stem transplant and host brain cell interactions for stroke therapy[J].Brain Res,2015,1623:160-165.

[39]陳太邦,趙建華.內(nèi)源性NSPCs與脊髓損傷治療的研究進(jìn)展[J].創(chuàng)傷外科雜志,2012,14(4):373-376.

[40]Chapman KZ,Ge R,Monni E.Inflammation without neuronal death triggers striatal neurogenesis comparable to stroke[J].Neurobiol Dis, 2015,83:1-15.

Mechanism of Neural Stem and Progenitor Cells Mediated by Hypoxia Inducible Factor-1α in Ischemic Stroke Model(review)

ZHANG Dong-yuan,LI Ming,WANG Zheng-ze,ZHANG Wen-ran,XU Xiao-dan,ZHANG Li-ying,TIAN Shen
Department of Neurology,the Forth Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110032, China

TIAN Shen.E-mail:cmu4h_ts1969@126.com

Hypoxia inducible factor-1α is a kind of hypoxia response factor.Acute cerebral ischemia and anoxia can induce up-regulation of hypoxia inducible factor-1α,and the downstream genes,which plays a role in both the energy metabolism and collateral circulation after cerebral ischemia.Neural stem and progenitor cells regeneration also benefit the functional outcome after ischemic stroke.Hypoxia inducible factor-1α may induce proliferation and differentiation of neural stem and progenitor cells through Notch,Wnt/β-catenin pathways, etc.,in the ischemic stroke model.

ischemic stroke;hypoxia inducible factor-1α;neural stem and progenitor cells;review

R743.3

A

1006-9771(2017)03-0319-04

2016-11-15

2017-01-04)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧沈陽(yáng)市110032。作者簡(jiǎn)介：張東圓(1991-)，女，漢族，河北灤縣人，碩士研究生，主要研究方向：缺血性腦卒中的治療。通訊作者：田沈(1969-)，女，漢族，碩士，主任醫(yī)師，主要研究方向：缺血性腦血管病。E-mail: cmu4h_ts1969@126.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.015