劉奮斗 丁海

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004

骨質(zhì)疏松癥是以骨結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣鞯墓谴x疾病，包括骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)破壞，其中以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥最為常見[1,2]。髖部骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果，將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量變差，生活依賴性及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3,4]。在所有的髖部骨折中，股骨頸及轉(zhuǎn)子間骨折約各占50%，而且這兩種骨折的發(fā)病率也隨著全球人口老齡化的發(fā)展而增加。隨著研究的不斷深入，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥對(duì)股骨近端所造成的生物學(xué)影響逐漸明朗，本文從骨密度、生物力學(xué)、結(jié)構(gòu)學(xué)等方面對(duì)這些影響加以概述，旨在為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏癥提供更全面的認(rèn)識(shí)。

1 骨密度

骨是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、不斷重建的組織，由特定的骨細(xì)胞(成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨細(xì)胞)及礦化膠原蛋白基質(zhì)組成，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的相對(duì)活性決定骨平衡[1]。在成年之前，骨代謝偏向于凈合成代謝，同時(shí)在骨膜表面形成大量的組織，在30歲左右時(shí)，骨量達(dá)到峰值，隨后骨代謝偏向于凈分解代謝，骨量損失主要發(fā)生在骨內(nèi)膜表面和骨小梁區(qū)[5]。由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥內(nèi)在的復(fù)雜性以及外在條件的制約，動(dòng)物模型更適合于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的深入研究，其中卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型運(yùn)用的最為廣泛，且可行性及有效性已在多種動(dòng)物試驗(yàn)中得到證實(shí)。

在不同的研究中，多種方法被用于診斷骨質(zhì)疏松癥[6-8]，但當(dāng)今對(duì)骨質(zhì)疏松癥診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是依靠雙能X線所測(cè)得的骨密度值(T值)，即當(dāng)T值≤-2.5SD時(shí)確診。Comelekoglu等[9]通過骨密度測(cè)定及生物力學(xué)測(cè)試證明了大鼠在去卵巢術(shù)后14w出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，去卵巢組骨密度下降了29%。在Guler等[10]的研究中也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，去卵巢組大鼠在術(shù)后6個(gè)月時(shí)骨密度下降了21%。Shin等[11]使用Micro-CT掃描大鼠的研究證實(shí)，與假手術(shù)組相比，術(shù)后4w和8w時(shí)，去卵巢組骨密度分別降低了9.6%和11.9%，皮質(zhì)骨密度分別降低了4.6%和2.7%。Sevil等[12]的研究顯示，與假手術(shù)組相比，去卵巢組在術(shù)后16w時(shí)，股骨各部位骨密度值均降低。在對(duì)大型動(dòng)物羊的研究中發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，去卵巢組股骨頸骨密度顯著降低[13,14]。

從以上學(xué)者的研究中我們不難發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型在股骨近端均表現(xiàn)為骨密度降低，而低骨密度是髖部骨折的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因子：髖部骨密度SD值每降低1時(shí)，骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加2到3倍[15]。然而，雖然骨密度對(duì)于股骨近端具有重要的影響，但單一部位如股骨頸骨密度并不足以對(duì)是否存在骨質(zhì)疏松癥加以診斷，也不足以對(duì)骨的強(qiáng)度及骨折風(fēng)險(xiǎn)作出精確的評(píng)估。Mautalen等[16]研究發(fā)現(xiàn)僅通過測(cè)量單一部位即股骨頸的骨密度遺漏了一半婦女的診斷； Guler等[10]認(rèn)為：與礦物含量相比，骨的生物力學(xué)質(zhì)量在決定骨骼脆性上具有更重要的作用，同時(shí)他們的研究結(jié)果表明骨的生物力學(xué)性能并不總是與骨密度值相關(guān)聯(lián)。在骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面，許多研究表明骨小梁分?jǐn)?shù)預(yù)測(cè)當(dāng)前和未來的骨質(zhì)疏松性骨折優(yōu)于骨密度和臨床危險(xiǎn)因素，并且具有監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的價(jià)值[17]。由此可見，在診斷及評(píng)估骨質(zhì)疏松癥的過程中，聯(lián)合應(yīng)用骨密度及其他參數(shù)以提高研究結(jié)果的精確度是十分必要的。

2 生物力學(xué)特性

由于骨折是骨質(zhì)疏松癥的主要并發(fā)癥，故生物力學(xué)測(cè)試結(jié)果常用來衡量骨質(zhì)疏松性骨的骨質(zhì)量。骨質(zhì)量取決于骨的材料特性和骨的結(jié)構(gòu)特性[18]，材料特性是骨的固有特性，是在實(shí)驗(yàn)室條件下通過生物力學(xué)測(cè)試給予骨機(jī)械荷載產(chǎn)生應(yīng)變、壓縮、旋轉(zhuǎn)及彎曲力而確定的，它決定了骨的強(qiáng)度。三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)是用于確定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)骨生物力學(xué)特性首選的測(cè)試,利用三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)測(cè)得極限應(yīng)力、剛度和破壞荷載等外在生物力學(xué)參數(shù)，然后將生物力學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后獲得固有生物力學(xué)參數(shù)，如極限應(yīng)變、彈性模量和堅(jiān)韌度等[12]。

Guler等[10]對(duì)大鼠的研究結(jié)果顯示，在術(shù)后6個(gè)月后，去卵巢組和假手術(shù)組在彈性模量上具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。極限應(yīng)力在各組之間并無明顯差異。去卵巢組和假手術(shù)組在極限應(yīng)變上具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，去卵巢組的極限伸長(zhǎng)率及伸長(zhǎng)長(zhǎng)度上與假手術(shù)組有顯著差異。Sevil等[12]對(duì)兔骨質(zhì)疏松癥模型的研究顯示：在術(shù)后16w時(shí)，股骨外在生物力學(xué)參數(shù)，如極限應(yīng)力，剛度和破壞荷載等在去卵巢組和假手術(shù)組無顯著差異，而去卵巢組固有生物力學(xué)參數(shù)彈性模量、極限應(yīng)變和韌度均降低且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在兩個(gè)大型動(dòng)物的研究中：Yu等[13]發(fā)現(xiàn)，山羊在手術(shù)24個(gè)月后，去卵巢組股骨頭和股骨頸的破壞荷載均顯著低于假手術(shù)組。Wu等[14]對(duì)中國(guó)綿羊的研究顯示：術(shù)后12個(gè)月，去卵巢組破壞載荷、極限應(yīng)力和彈性模量均顯著低于假手術(shù)組。Wen等[19]對(duì)去卵巢兔左股骨的研究也表明，術(shù)后8w時(shí)去卵巢組彈性模量、極限應(yīng)力、破壞應(yīng)力較對(duì)照組分別降低30.5%、37.2%和39.9%。與對(duì)照組相比，術(shù)后4、6、8w時(shí)去卵巢組骨韌性分別降低10.2%、14.7%和20.1%。

雖然不同研究顯示的結(jié)果有所差異，但是我們不難發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致股骨近端骨骼質(zhì)量退化、脆性增加。在骨的生物力學(xué)測(cè)試中，極限應(yīng)變的增加意味著強(qiáng)度的增加，而強(qiáng)度的增加使得骨在受到外力作用時(shí)不易發(fā)生形變，因而會(huì)導(dǎo)致伸長(zhǎng)率的減少。換句話說，極限應(yīng)變的減少導(dǎo)致伸長(zhǎng)率的增加從而導(dǎo)致骨脆性增加。彈性模量的減少意味著彈性減少因此脆性增加。

3 結(jié)構(gòu)學(xué)特性

骨質(zhì)量取決于骨的材料特性和骨的結(jié)構(gòu)特性，在之前的闡述中，通過生物力學(xué)測(cè)試結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，股骨近端的材料特性在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動(dòng)物模型中表現(xiàn)為質(zhì)量退化、脆性增加。毫無疑問，這些改變均會(huì)導(dǎo)致脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。而決定骨質(zhì)量的另一個(gè)因素即是骨的結(jié)構(gòu)特性。骨的結(jié)構(gòu)特性包括幾何結(jié)構(gòu)(形狀和大小)和微結(jié)構(gòu)(骨小梁/松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)和骨皮質(zhì)厚度、孔隙度)[18]。人類的骨骼由兩個(gè)基本部分組成: 骨皮質(zhì)和骨小梁。骨皮質(zhì)大約組成成人骨質(zhì)量的80%，主要在長(zhǎng)骨的骨干以及骨小梁的周圍。與骨小梁相比，它能承受更高的荷載且在骨折前很少發(fā)生形變。相比較而言，骨小梁可以發(fā)生巨大的形變但在很小的負(fù)荷下即會(huì)破壞。盡管骨小梁無法承受高負(fù)載，但是在支持外殼從而加強(qiáng)骨結(jié)構(gòu)、防止彎曲、負(fù)載時(shí)支持骨密質(zhì)并將負(fù)載向四肢分布上具有重要作用[20]。由此可見，無論是骨皮質(zhì)還是骨小梁對(duì)骨質(zhì)量的維持都至關(guān)重要。

幾何結(jié)構(gòu)：骨的幾何學(xué)參數(shù)，如大小、形狀、皮質(zhì)厚度和橫截面積都與骨強(qiáng)度[21]和骨折的發(fā)生[22]密切相關(guān)。其中股骨頸干角和股骨頸寬度的增加同樣增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。頸干角增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差，男性和女性骨折風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.45%和3.48%；同樣地增加股骨頸寬度，男性和女性骨折風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.15%和2.40%。側(cè)身跌倒后作用于股骨頸后的力量也取決于股骨近端幾何結(jié)構(gòu)，那些股骨頸力臂較長(zhǎng)的人在側(cè)身滑到后髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)更大，因?yàn)檫@時(shí)會(huì)有一個(gè)更大的集中力量作用在股骨頸[23]。Guler及Sevil等[10,12]的研究顯示，股骨直徑在各組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，去卵巢組股骨所有區(qū)域的骨面積均顯著增大，而皮質(zhì)厚度及骨礦物含量無差異[12]。

微結(jié)構(gòu)：骨生物力學(xué)的能力不僅取決于骨組織的量和其生物物理性能，而且也取決于其微觀結(jié)構(gòu)，即骨組織的空間結(jié)構(gòu)[23]。骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)可通過高分辨定量CT和磁共振等無創(chuàng)方法獲得[24]，包括骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量、骨小梁距離、骨小梁厚度、連接密度、結(jié)構(gòu)模型指數(shù)等。

Wu等[14]和Hu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢組骨小梁厚度、骨小梁數(shù)量和骨體積分?jǐn)?shù)與假手術(shù)組相比均顯著降低,同時(shí)伴有骨面積/體積[14]及骨小梁距離[25]明顯的增大。Hsu等[26]研究結(jié)果顯示，去卵巢組股骨頸骨體積分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組，而股骨頸骨小梁距離顯著高于對(duì)照組。從而說明去卵巢組股骨頸骨小梁結(jié)構(gòu)較對(duì)照組明顯疏松。Yu等[14]在對(duì)山羊的研究發(fā)現(xiàn)了與之相似的情況，而且與假手術(shù)組相比，去卵巢組的股骨頸骨皮質(zhì)孔隙度增高。Effendy等[27]的研究也表明，與假手術(shù)組相比，去卵巢組大鼠股骨骨小梁間隙、微結(jié)構(gòu)孔隙度明顯增大，骨體積分?jǐn)?shù)顯著降低，骨小梁數(shù)量明顯減少。

從前人的研究中我們不難發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥對(duì)股骨近端的結(jié)構(gòu)有著巨大的影響，尤其是在微觀結(jié)構(gòu)方面，當(dāng)骨面積/體積比較大時(shí)，骨吸收的增加會(huì)迅速影響骨小梁[19]。骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁的數(shù)量及厚度顯著減少，而骨小梁間距卻明顯增大，也在極大程度上表明了骨小梁的疏松性改變；而當(dāng)骨皮質(zhì)厚度無明顯改變或減少時(shí)，骨皮質(zhì)孔隙度及骨面積增大、骨體積分?jǐn)?shù)減少等改變也表現(xiàn)出了皮質(zhì)骨質(zhì)量的退化。

4 總結(jié)

骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后婦女常見且嚴(yán)重的情況，常導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加，其中髖部骨折是最為嚴(yán)重的情況。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松對(duì)股骨近端具有重大的影響，一方面體現(xiàn)于骨密度的顯著降低，另一方面表現(xiàn)在骨質(zhì)量的改變。其中，骨的材料特性通過生物力學(xué)測(cè)試得以反映，表現(xiàn)為骨骼質(zhì)量退化、脆性增加。結(jié)構(gòu)方面，骨骼在宏觀上表現(xiàn)為變得大而疏松，在微觀結(jié)構(gòu)上體現(xiàn)出了較宏觀結(jié)構(gòu)改變更為顯著的骨皮質(zhì)及骨小梁的嚴(yán)重疏松。此外，骨骼的各種改變具有一定的內(nèi)在聯(lián)系，如骨的生物力學(xué)性能不僅取決于骨的材料特性，同時(shí)也受骨微結(jié)構(gòu)的影響，各種因素共同導(dǎo)致了股骨近端脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。

基因決定的低骨量和雌激素缺乏相關(guān)的骨質(zhì)流失可能是大多數(shù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的原因[28]。氧化應(yīng)激[29]以及炎性因子水平的升高[30]等也是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)流失的原因。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)參與各種酶促反應(yīng)有助于促進(jìn)骨骼肌系統(tǒng)增強(qiáng)的鋅、銅等微量元素較正常女性明顯減少[31]，而當(dāng)骨折發(fā)生時(shí)普遍存在著骨折的延遲愈合[32]。

綜上所述，我們有了以下一些認(rèn)識(shí)：首先，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥對(duì)股骨近端的影響是多方面的，骨密度、生物力學(xué)性能及骨結(jié)構(gòu)的改變共同導(dǎo)致骨質(zhì)量下降、抵抗外界環(huán)境的能力降低從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的增高；其次，單純的股骨頸骨密度對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的診斷及髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估既不充分也不可靠，應(yīng)結(jié)合其他參數(shù)以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；最后，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由多方面原因?qū)е碌模粌H引起骨骼的改變，也反映了整個(gè)骨骼肌系統(tǒng)的惡化。