何東明 （綜述） 陸永光*（審校）

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 欽州 535000）

瞬時受體電位香草酸亞型1與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究進展

何東明 （綜述） 陸永光*（審校）

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 欽州 535000）

高血壓；香草酸亞型1；瞬時受體電位

高血壓是一種由遺傳、環(huán)境交互作用引起的復雜疾病，可導致心臟和心血管系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)改變。中國是世界上高血壓最為高發(fā)的國家之一，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015）》顯示：2012年全國18歲及以上成人平均高血壓發(fā)病率為25.2%，且發(fā)病率隨年齡增高升高，60歲及以上高至58.9%[1]。《中國心血管病報告2015》指出：2010年，全國預(yù)計有2.7億高血壓患者，全國因高血壓死亡共計204.30萬例，占全部死亡的24.60%；2013年，高血壓直接經(jīng)濟負擔占全國衛(wèi)生總費用6.61%[2]。高血壓已成為威脅我國居民健康的重要因素，給我國經(jīng)濟社會發(fā)展帶來沉重負擔。瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloidtype 1，TRPV1）是近年來頗受關(guān)注的一種相對非選擇性的陽離子通道，可被辣椒素（capsaicin，CAP）、大蒜素及氧化應(yīng)激產(chǎn)物等激活，釋放多種神經(jīng)活性肽，介導細胞外陽離子內(nèi)流，從而參與心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)、抗炎、痛覺整合、抗腫瘤等作用。TRPV1通過調(diào)節(jié)外周血管舒縮、腎的水鈉代謝、調(diào)節(jié)腎血流動力學、維護內(nèi)皮細胞功能，參與了高血壓的調(diào)控?，F(xiàn)就TRPV1與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的研究進展進行綜述。

1 高血壓發(fā)病機制及影響因素

目前研究表明，高血壓的發(fā)病機制主要有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）失衡、交感神經(jīng)活性亢進、水鈉潴留、內(nèi)皮細胞功能受損等[3]。高血壓危險因素包括環(huán)境類和遺傳類。環(huán)境因素主要包括高鈉低鉀膳食、超重和肥胖、過量飲酒、精神緊張、高血壓家族史、缺乏體力活動、年齡、三酰甘油和總膽固醇偏高、高密度脂蛋白膽固醇偏低等。高血壓可由單一基因或多個遺傳基因變異共同決定，目前研究證實，腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的腎素基因、血管緊張素Ⅱ受體基因、血管緊張素原基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因、醛固酮合酶基因及內(nèi)皮相關(guān)因子中的一氧化氮合酶基因、內(nèi)皮素-1基因、前列環(huán)素合成酶基因等多個基因與高血壓發(fā)病相關(guān)[4-5]。

2 TRPV1分布及作用

TRPV1是瞬時受體電位V亞家族（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族中的成員，在TRPV亞家族中，TRPV 1～4為非選擇陽離子通道，對于Ca2+有中等程度的通透性，與溫度感受密切相關(guān)，稱為熱敏感性通道。TRPV 5～6受細胞內(nèi)高鈣的調(diào)節(jié)，為高Ca2+選擇性通道，參與腎和胃腸道鈣的重吸收過程[6]。TRPV1廣泛分布于全身各個系統(tǒng)，但主要分布于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的初級神經(jīng)元，在血管內(nèi)皮細胞、血管周神經(jīng)細胞及平滑肌細胞中分布也較豐富[7]。

TRPV1具有Ca2+、Mg2+通和H+透性，可介導陽離子順著其電化學梯度進行跨膜流動，從而使細胞內(nèi)的陽離子濃度升高，導致細胞內(nèi)膜去極化[8]。除介導陽進入細胞外，TRPV1還可為Ca2+從細胞器中釋放出來提供通道[9]。TRPV1可被辣椒素、大蒜素及氧化應(yīng)激產(chǎn)物等、熱等刺激因素激活，釋放多種神經(jīng)活性肽，進而參與抗炎、心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)胃腸功能、痛覺整合、抗腫瘤等過程[10]。

3 TRPV1影響高血壓發(fā)病機制

TRPV1可通過調(diào)節(jié)外周血管舒縮、水鈉代謝、維護內(nèi)皮細胞功能等作用參與高血壓的調(diào)控。

3.1 調(diào)節(jié)外周血管舒縮。TRPV1受各種刺激因素刺激后，釋放以降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）為主的多種神經(jīng)活性肽，CGRP與P物質(zhì)共同存在于支配心血管系統(tǒng)的神經(jīng)纖維中，是降鈣素基因表達的血管活性物質(zhì)，具有舒縮心血管功能。CGRP與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），進而引起環(huán)磷酸腺苷（cAMP）升高及前列環(huán)素（PGI2）釋放增加，產(chǎn)生血管舒張作用[11]。TRPVl激活后，還可導致內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化，促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮，改善動脈舒張功能，降低動脈壓[12]。

3.2 調(diào)節(jié)水鈉代謝。水鈉潴留為高血壓重要發(fā)病機制之一，在高血壓的發(fā)生及維持中發(fā)揮重要作用[5]。動物實驗證明，TRPV1可能通過介導內(nèi)皮素1（ET-1）依賴的利尿排鈉作用及腎盂傳入神經(jīng)活動，參與腎調(diào)節(jié)水鈉代謝[13]。TRPV1也可能激活磷脂酶C/蛋白激酶C（PIPLC/PKC）信號通路而影響上皮鈉通道（ENaC）活性，通過抑制小鼠腎皮質(zhì)集合管αENaC及賴氨酸缺陷型蛋白激酶1/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白激酶1（WNK1/SGK1）通路的活性及表達來減少尿鈉重吸收，從而促進尿鈉排泄[14]。Wang 等給予新生Wistar大鼠注射辣椒素（TRPV1阻滯劑，3 mg/kg）后，并予高鹽喂食，3周后小鼠血漿內(nèi)源性香草酸濃度升高[16]，TRPV1通道被激活，抑制血壓升高。當TRPV1功能退化，小鼠尿鈉濃度可隨之增加，表明TRPV1可能通過參與調(diào)節(jié)腎臟水鈉代謝而穩(wěn)定血壓[17]。

3.3 維護內(nèi)皮細胞功能。血管內(nèi)皮細胞功能對維持血壓具有重要作用。血管內(nèi)皮細胞受損后將釋放凝血酶、三磷酸腺苷及5-羥色胺等舒血管物質(zhì)釋放異常，導致血管張力調(diào)節(jié)紊亂、內(nèi)皮依賴性舒張功能下降、收縮功能增強，血管壁結(jié)構(gòu)改變，引起血壓升高[15]。激活的TRPVl可活化蛋白激酶A（PKA），促進解耦聯(lián)蛋白2（UCP2）的表達，應(yīng)對氧化應(yīng)激，保護內(nèi)皮細胞，改善內(nèi)皮功能紊亂[16]。

3.4 調(diào)節(jié)腎血流動力學。腎臟通過分泌血管活性物質(zhì)和調(diào)節(jié)水鈉代謝來調(diào)控血壓，但長期高血壓會對損害腎臟功能。除了通過調(diào)節(jié)腎水鈉代謝調(diào)控血壓外，TRPV1還對腎臟起到保護作用。實驗證明，給Dahl鹽敏感小鼠高鹽飲食3周后，TRPVl功能在高鹽負荷情況下受到損害，同時腎排泄功能和腎小球濾過率亦明顯受損，表明TRPV1具有調(diào)節(jié)腎血流動力學、保護腎功能作用[20]。

雖然多數(shù)研究認為TRPVl激活將產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)血壓作用，但也有研究表明，TRPVl激活可能會促進肥厚性纖維蛋白表達，導致心肌纖維化[17]。目前，TRPV1在高血壓調(diào)控中的作用多為動物模型研究結(jié)果，其在人體中作用機制研究比較缺乏。有研究認為，約30%的高血壓發(fā)病與基因多態(tài)性相關(guān)[3,5]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TRPV1基因多態(tài)性與多種疾病密切相關(guān)[18]，但尚無與高血壓發(fā)病關(guān)聯(lián)的報道。綜上所述，TRPV1作為一種廣泛分布于全身各個系統(tǒng)的非選擇性陽離子通道，其調(diào)節(jié)血壓作用已被越來越多的研究所證實。深入研究TRPV1對血壓調(diào)控作用機制，積極探索其在人體中對高血壓影響，分析TRPV1基因多態(tài)性與高血壓關(guān)聯(lián)，可能為高血壓防治提供新的思路。

[1] 顧景范.《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》解讀[J].營養(yǎng)學報,2016,38(6):525-529.

[2] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.《中國心血管病報告2015》概要[J].中國循環(huán)雜志,2016,31(6):521-528.

[3] 張沂,常培葉,劉志躍.CYP11B2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性的研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(19):165-168.

[4] 邢曉博,劉福頌,王芳,等.單基因遺傳性高血壓相關(guān)基因的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志,2016,18(12):1334-1336.

[5] 王月,周建中.原發(fā)性高血壓與水鹽代謝相關(guān)基因研究進展[J].心血管病學進展,2016,37(4):361-363.

[6] Xu GY,Winston JH,Shenoy M,et al.Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Mediates Hyperalgesia and Is Up-Regulated in Rats With Chronic Pancreatitis[J].Gastroenterology,2007,133(4):1282-1292.

[7] Zhang M,Yin Y,Li B,et al.The role of TRPV1 in improving VSMC function and attenuating hypertension[J].Prog Biophys Mol Biol, 2015,117(2/3):212-216.

[8] Szallasi A,Blumberg P.Vanilloid (Capsaicin) Receptors and Mechanisms[J].Pharmacol Rev,1999,51(2):159-212.

[9] Song MY,Yuan JXJ.Introduction to TRP Channels:Structure,Function, and Regulation[J].Adv Exp Med Biol,2010,661:99-108.

[10] Mori F,Ribolsi M,Kusayanagi H,et al.TRPV1 Channels Regulate Cortical Excitability in Humans[J].J Neurosci,2012,32(3):873-879.

[11] Huang W,Wang H,Galligan JJ,et al.Transient receptor potential vanilloid subtype 1 channel mediated neuropeptide secretion and depressor effects:role of endoplasmic reticulum associated Ca2+release receptors in rat dorsal root ganglion neurons[J].J Hypertens, 2008,26(10):1966-1975.

[12] Yang D,Luo Z,Ma S,et al.Activation of TRPV1 by Dietary Capsaicin Improves Endothelium-Dependent Vasorelaxation and Prevents Hypertension[J].Cell Metabol,2010,12(2):130-141.

[13] Li J,Wang DH.Role of TRPV1 channels in renal haemodynamics and function in Dahl salt-sensitive hypertensive rats[J].Exper Physiol,2008,93(8):945-953.

[14] 崔元廷.激活TRPV1促進腎臟鈉排泄及降低血壓的機制研究[D].重慶:第三軍醫(yī)大學,2015.

[15] Wallace SML,Yasmin,Ja CMM,et al.Isolated Systolic Hypertension Is Characterized by Increased Aortic Stiffness and Endothelial Dysfunction[J].Hypertension,2007,50(1):228-233.

[16] Sun J,Pu Y,Wang P,et al.TRPV1-mediated UCP2 upregulation ameliorates hyperglycemia-induced endothelial dysfunction[J]. Cardiovasc Diabetol,2013,12:69.

[17] Randhawa PK,Jaggi AS.TRPV 1 channels in cardiovascular system: A double edged sword?[J].Int J Cardiol,2017,228:103-113.

[18] 王強,白雪濤,徐東剛,等.TRPV1 UTR-3基因多態(tài)性與北京漢族兒童哮喘的易感性研究[J].衛(wèi)生研究,2009,38(5):516-521.

R544.1

A

1671-8194（2017）19-0046-03

欽州市科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃課題（201322035）

*通訊作者：E-mail:lyg696@hotmail.com