林 桐，顧 彧，馬 嬌，謝志煌，浦益瓊

（上海中醫(yī)藥大學，上海 201203）

·專論·

中藥復方治療乳腺增生實驗研究進展

林 桐，顧 彧，馬 嬌，謝志煌，浦益瓊

（上海中醫(yī)藥大學，上海 201203）

乳腺增生為常見乳腺疾病，臨床主要表現(xiàn)為乳房疼痛與腫塊，西醫(yī)治療常伴隨眾多不良反應，故中醫(yī)治療倍受關注。該文總結(jié)了中藥復方治療乳腺增生的實驗方法及其研究成果，為乳腺增生的相關中藥藥效研究提供參考。

乳腺增生；中藥；激素；藥效；復方

乳腺增生為常見乳腺疾病，又稱“乳腺結(jié)構(gòu)不良”“纖維囊性乳腺病”，屬病理性增生，既不屬于炎癥，也不屬于腫瘤，病理主要表現(xiàn)為正常乳腺小葉的生理性增生與復舊不全及乳腺正常結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂[1]。其臨床主要表現(xiàn)為乳房疼痛與腫塊，占乳腺疾病人群的四分之三，高發(fā)人群為育齡期女性，發(fā)病高峰年齡為35～40歲[2]。目前乳腺增生的病因尚未明確，認為與女性內(nèi)分泌失調(diào)及精神狀態(tài)等因素密切相關，常用治療手段調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和手術等，但激素治療的禁忌證和不良反應多，往往無法進行長期治療，具有局限性。中醫(yī)認為，乳腺增生屬“乳癖”范疇，乳房為“宗經(jīng)之所”，與多條經(jīng)脈合腧穴相關聯(lián)，乳腺增生的根本原因是肝腎不足，沖任失調(diào)，性腺軸功能失常，沖任功能失調(diào)所致[2]。中醫(yī)治療多以活血化瘀、疏肝理氣、調(diào)和沖任為主，輔以通經(jīng)絡、調(diào)氣血、補陰陽等綜合治療?，F(xiàn)總結(jié)中藥復方治療乳腺增生的實驗方法及其研究成果，以期為乳腺增生的相關中藥藥效研究提供參考。

1 實驗動物模型

1.1 實驗動物的選擇

乳腺增生相關的實驗動物應與人的臨床病理變化相近，采用的實驗動物要與人體結(jié)構(gòu)、功能、代謝及疾病特征相似。通常采用的是雌性未孕大鼠，操作簡單，成功率高，重復性好，飼養(yǎng)成本低；或選擇家兔，其乳腺組織更明顯，利于形態(tài)學觀察，但操作復雜[3]。

1.2 動物模型的建立

乳腺增生與內(nèi)分泌失調(diào)有關，故使用雌、孕激素致使動物的內(nèi)分泌失調(diào)，從而誘導乳腺組織增生，建立乳腺增生動物模型。雌激素可刺激乳腺上皮組織和間質(zhì)細胞增生，孕激素可促進乳腺腺泡增生，兩者協(xié)同作用，使大鼠產(chǎn)生乳腺增生。目前，造模方法主要有雌、孕激素合用和切除卵巢后使用激素。切除卵巢可避免內(nèi)源性雌、孕激素對實驗過程的影響，并且可控制雌、孕激素在體內(nèi)的含量，但手術較復雜，且對動物造成一定創(chuàng)傷，從而誘發(fā)感染，或會引入其他干擾的外源性物質(zhì)。常使用直接給予激素法，即肌肉注射苯甲酸雌二醇 0.5 mg／(kg·d)，連續(xù)注射 25 d；注射黃體酮 5 mg ／(kg·d)，連續(xù)注射 5 d[3－4]。

2 模型藥效學評價

2.1 乳房外觀觀察

乳腺外觀的病理形態(tài)學主要觀察參數(shù)包括乳頭高度和乳頭直徑。段好剛等[5]在研究疏乳消塊丸對大鼠乳腺增生治療作用的過程中，發(fā)現(xiàn)與正常組大鼠比較，模型組大鼠乳房直徑和乳頭高度顯著增大；與模型組比較，藥物組大鼠乳房直徑、乳頭高度顯著減小。錢麗旗等[6]研究利乳康口服液對乳腺增生模型整體狀態(tài)的影響發(fā)現(xiàn)，造模成功后，使用利乳康口服液治療，給藥后造模成功大鼠體質(zhì)量明顯增加，乳房直徑明顯縮小（P＜0.01），表明該藥對乳腺增生模型大鼠具有治療作用。

2.2 乳腺組織病理形態(tài)學觀察

將動物的乳腺組織做成病理切片，染色，電鏡或光鏡下觀察乳腺組織的病理變化。李建國等[7]按病理程度不同將乳腺增生分為4級:1級，“－”，乳腺小葉不增生，腺體數(shù)量極少，腺泡不擴張，處于靜止期狀態(tài)；2級，“＋”，乳腺小葉無明顯增生，個別腺泡有輕度增生，無擴張；3級，“＋ ＋”，乳腺小葉大部分增生，部分腺泡明顯擴張；4級，“＋ ＋ ＋ ”，乳腺小葉明顯增生，腺泡處于極度擴張狀態(tài)，腺上皮細胞呈扁平狀，腺泡及導管內(nèi)有大量的分泌物。秦大蓮等[8]采用舒乳通口服液治療乳腺增生大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同的劑量均能減少大鼠乳腺小葉腺泡數(shù)和導管上皮層數(shù)，與模型組有顯著差異（P＜0.01），表明該藥物在一定程度上可抑制大鼠乳腺增生。

2.3 血清生化指標

2.3.1 激素水平

現(xiàn)代醫(yī)學認為，乳腺增生與內(nèi)分泌失調(diào)有關，影響內(nèi)分泌失調(diào)的原因有很多，主要是雌、孕激素水平失衡。通過測定血清中雌二醇、孕酮和促乳素的含量，可判定乳腺增生水平和藥物對乳腺增生的影響。姜云云等[9]觀察了乳癖消減方抗實驗性大鼠乳腺增生作用，造模成功后，大鼠的血清雌二醇水平顯著增高（P＜0.01），孕酮水平顯著降低（P＜0.01），且二者的比值增大。實驗結(jié)果表明，乳癖消減方能治療大鼠乳腺增生疾病，且能使顯著升高的血清雌二醇含量降低至正常水平，使血清孕酮的含量顯著上升，二者比值基本恢復正常。

2.3.2 丙二醛（MDA）與超氧化物歧化酶（SOD）

自由基活動增強、脂質(zhì)過氧化作用增加也是引起乳腺增生的原因之一。乳腺組織中雌二醇含量增加，使得自由基（NO）的含量增加，促進了脂質(zhì)過氧化反應，生成MDA；乳腺增生發(fā)生后，由于SOD作為抗自由基的首個物質(zhì)，含量不斷減少，使得MDA不能完全發(fā)生歧化反應，從而在體內(nèi)不斷積累，使乳腺細胞造成一定損傷[10]。因此，可通過檢測MDA和SOD含量來確定乳腺增生水平。周會等[11]研究抗乳增片對乳腺增生病模型家兔血液流變學時發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模型組的血清MAD顯著增加（P ＜0.01），SOD 顯著減少（P ＜0.05）；給藥4周后，藥物組家兔的血清MAD顯著減少（P＜0.05），SOD顯著升高（P＜0.05），表明抗乳增片在一定程度上可抑制乳腺增生。

2.4 乳腺組織中激素受體水平

雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的過量表達，可能引發(fā)乳腺癌[12－14]。王雅如等[15]在研究克乳痛對大鼠乳腺增生雌激素作用時發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠與正常對照組大鼠的ER和PR受體含量有顯著差異（P＜0.01），藥物組與模型組差異明顯（P＜0.01），提示克乳痛制劑在降低ER和PR含量后，可減弱雌激素在靶細胞上的生物學效應，產(chǎn)生抑制和治療乳腺增生的作用。

2.5 血液流變學指標

乳腺增生患者的血液流變學呈現(xiàn)出了一種高黏狀態(tài)[16]。通過檢測全血黏度、血漿黏度、血沉等血液流變學客觀指標，可判斷中藥能否改變血液黏度、改善全身及乳腺局部的血液循環(huán)，從而改善乳腺增生[11]。唐榮等[17]研究柴瓜消結(jié)湯對實驗性乳腺增生家兔血液流變學的影響時發(fā)現(xiàn)，用藥組家兔的全血黏度、血漿黏度、血沉和血細胞比容均恢復到正常水平，與模型組差異顯著（P＜0.05），提示該藥可通過顯著改善血液流變學來改善乳腺增生癥狀。

3 中藥復方治療乳腺增生

3.1 治則研究

作為治療乳腺增生有效途徑的中藥復方，在專利信息[18]中所用中藥主要有以下幾類：疏肝解郁類（柴胡）；理氣類（香附、青皮、橘核）；養(yǎng)血類（當歸、白芍）；活血化瘀類（穿山甲、郁金、丹參、莪術、三棱、王不留行、延胡索、川芎、乳香、沒藥、紅花）；化痰、軟堅散結(jié)類（栝蔞、牡蠣、海藻、昆布）；清熱類（夏枯草、赤芍、蒲公英、山慈菇）。乳腺增生提示主要治則為疏肝解郁理氣、活血化瘀、清熱化痰、軟堅散結(jié)，此特征也體現(xiàn)在主要高頻藥物的分布上，如柴胡、香附、當歸、夏枯草、白芍、栝蔞、穿山甲等[18]。

3.2 實驗研究

3.2.1 血液中激素水平調(diào)節(jié)

人體內(nèi)激素水平紊亂是導致乳腺增生的一大原因，雌二醇、孕酮、促黃體生成素和促乳素等激素在體內(nèi)失衡可能導致乳腺增生，因此藥物可通過調(diào)節(jié)激素水平達到藥效?？地ы樀萚19]在研究中藥復方乳寧合劑防治實驗性乳腺增生及作用機制時發(fā)現(xiàn)，乳腺增生模型大鼠經(jīng)乳寧合劑治療后，血清中雌激素水平下降，孕酮水平升高（P ＜0.01），其組方為柴胡、白芍、當歸、川芎、丹參、香附、延胡、橘核、夏枯草、全瓜蔞、王不留行、麥芽、甘草。

3.2.2 影響組織形態(tài)學

中藥復方在一定程度上可抑制乳腺組織的增生。從病理組織形態(tài)學角度出發(fā)，石磊等[20]采用手術摘除卵巢和肌肉注射苯甲酸雌二醇法構(gòu)造家兔乳腺增生模型，在研究乳舒膠囊（組方為鹿角膠、淫羊藿等）的治療作用過程中發(fā)現(xiàn)，此復方能抑制乳頭紅腫、乳腺增大和顯微小葉、腺泡、導管的增生程度（P ＜ 0.05）。李衛(wèi)民等[21]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺康膠囊對乳腺增生大鼠病理形態(tài)的影響，能縮小模型大鼠的乳腺體積，減少乳腺小葉腺泡數(shù)和分泌物，縮小腺泡腔（P＜0.01），其中藥組方為柴胡、茯苓、白術、當歸、白芍、香附、延胡索、丹參等。

3.2.3 影響血液流變學

中藥復方可通過改善血液流變學指標來治療乳腺增生。宋愛莉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，乳復湯可改善二甲基苯蒽誘導的乳腺非典型增生大鼠的乳腺微循環(huán)，且乳腺血細胞密度、血流量、血流速度均明顯增加（P＜0.05），其組方為柴胡、香附、山慈菇、延胡索、當歸、丹參、莪術、雞血藤、甘草；孟祥云等[23]研究顯示，乳疾2號能同時降低實驗大鼠不同切變率下的全血濃度、血漿黏度及紅細胞比容（P ＜ 0.05）。

3.2.4 鎮(zhèn)痛抗炎作用

乳腺增生的臨床表現(xiàn)包括乳房疼痛和乳房腫塊，中藥復方可通過抗炎、消腫與鎮(zhèn)痛等作用達到理想的治療效果。楊志剛等[24]研究表明，乳疾靈對大鼠棉球肉芽腫及醋酸所致急性滲出性炎癥有明顯抑制作用，同時采用小鼠醋酸扭體法證實鎮(zhèn)痛作用明顯（P＜0.05）；丁曉玲[25]應用青香乳康顆粒治療乳腺增生疾病，結(jié)果復方對小鼠棉球肉芽腫抑制性（抑制率超過30%），同時可減輕二甲苯所致耳廓炎癥的腫脹程度（炎癥抑制率超過40%）。

3.2.5 對受體表達和基因表達的影響

馬朝群[26]研究證明，補腎疏肝中藥復方能降低模型大鼠乳腺組織中 p53端粒酶和Oct4的表達水平，可能與 p53的表達調(diào)節(jié)有關；張璐等[27]應用卵巢摘除法和長期應用外源性雌激素刺激法構(gòu)建了乳腺增生模型，結(jié)果提示，經(jīng)過2.0 g／kg乳腺丸治療后，大鼠ER表達與增殖細胞核抗原(PCNA)的陽性表達受到明顯抑制（P ＜0.01）。

3.3 臨床應用

現(xiàn)代醫(yī)學多采用激素類、維生素類藥物及手術治療乳腺增生，但療效不理想[28]。近年來，中藥治療手段逐漸克服了西藥治療的不良反應，標本兼治，療效穩(wěn)定，已成為目前治療乳腺增生的首選。乳腺增生患者往往伴有系列臨床癥狀，這可能是治療處方配伍復雜的原因，配伍藥味數(shù)也相對較多。臨床治療乳腺增生方劑中藥配伍數(shù)一般為 10～18種，占總體的 80.3%[29]。2002年至2004年，CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫《醫(yī)藥衛(wèi)生輯專欄目錄》中藥治療乳腺增生文獻為統(tǒng)計對象，中藥復方治療乳腺增生的有效率多在80%以上[29]。

目前，中藥復方在臨床的應用主要包括柴胡舒肝散（組方：柴胡、陳皮、川芎等）治療肝郁氣滯所致的乳腺增生，可疏肝行氣理脾、活血止痛[30]，明顯縮小乳房腫塊，減輕疼痛，總有效率為84.5%；柴青消痛顆粒（組方：柴胡、青皮、香附等），總有效率為 92.4%[31]；海珠消癖丸（鹿角霜、香附為君藥）治療乳腺增生，總有效率高達 96.67%[32]；活血通經(jīng)消瘀巴布劑（組方：當歸、三棱、莪術等)經(jīng)皮膚給藥治療乳腺增生，總有效率達93.7%[33]；乳癖散結(jié)膠囊（組方：當歸、柴胡等）治療乳腺增生，消除乳房腫塊和疼痛，總有效率為97%[34－35]。表明治療乳腺增生的中藥復方種類繁多，多種劑型均可治療乳腺增生，當以柴胡、當歸、白芍、香附等活血化瘀、疏肝解郁的中草藥配伍治療時，長期使用療效顯著，且不良反應小。

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Experimental Research Progress on Treating Hyperplasia of Mammary Glands with Traditional Chinese Medicine Complex Prescription

Lin Tong,Gu Yu,Ma Jiao,Xie Zhihuang,Pu Yiqiong
(Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai，China 201203)

Hyperplasia of mammary glands(HMG)is a common breast disease,with the main clinical manifestations of breast pain and lumps.As its Western medicine treatment often accompanied by many adverse drug reactions,traditional Chinese medicine treatment on HMG has been relatively attracted more attentions.This paper mainly summarized the research methods and findings with traditional Chinese medicine complex prescriptions,which might provide some reference for the pharmacodynamical study of related traditional Chinese medicine on HMG.

hyperplasia of mammary glands;traditional Chinese medicine;hormone;pharmacodynamics;complex prescription

R285.5；R255.6

A

1006－4931(2017)23－0001－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.001

2016年上海中醫(yī)藥大學科研預算內(nèi)項目[2016YSN22]。

林桐（1995－），女，在讀碩士研究生，研究方向為微生物與生化藥學，（電子信箱）lingtong0802＠163.com。

浦益瓊（1980－），女，博士研究生，講師，研究方向為中藥新藥開發(fā)，（電子信箱）puyiq＠163.com。

2017－05－30；

2017－08－14)