吳至佛，汪靈 綜述 黃俊輝 審校

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 腫瘤科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中，三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）約占乳腺癌中的12%～20%。TNBC是以雌激素受體（estrogen receptor，ER），孕激素受體（progestrone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均缺失為特征的一類(lèi)乳腺癌亞型，與非TNBC相比，TNBC好發(fā)于年輕女性，具有侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的特點(diǎn)[1-2]。Lehmann等[3]將TNBC劃分為6種分子亞型，分別是基底細(xì)胞樣1（basal-like 1，BL1）型、基底細(xì)胞樣2（basal-like 2，BL2）型、間充質(zhì)細(xì)胞樣（mesenchymal，ML）型、間充質(zhì)干細(xì)胞樣（mesenchymal stem-like，MSL）型、免疫調(diào)節(jié)（immunomodulatory，IM）型、和腔上皮樣雄激素受體（luminal androgen receptor，LAR）型。乳腺癌的治療方式除了手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療外，非TNBC還包括內(nèi)分泌治療和靶向藥物治療，但TNBC對(duì)ER、PR為靶點(diǎn)的內(nèi)分泌治療和以HER-2為靶點(diǎn)的藥物無(wú)效,使得臨床治療陷入困境。為改善TNBC的臨床療效，探索精準(zhǔn)治療和個(gè)體化治療的方法和藥物，學(xué)者們?cè)赥NBC研究中，除HER-2、ER、PR外，目前已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)記物有聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）、程序性死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）及糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）等，均有望成為真正意義上的個(gè)體化治療生物標(biāo)記。

1 PARP

PARP是一類(lèi)廣泛存在于真核細(xì)胞中的核苷酸切除修復(fù)酶，它能識(shí)別并結(jié)合斷裂的DNA鏈，然后募集ADP核糖單位、組蛋白以及各種DNA修復(fù)相關(guān)酶，通過(guò)一系列的催化調(diào)節(jié)反應(yīng)，修復(fù)斷裂的單鏈DNA，從而保持染色體結(jié)構(gòu)完整、參與DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[4-5]。PARP家族目前已知存在有18種蛋白，其中PARP1對(duì)腫瘤的增值、分裂、分化過(guò)程起相當(dāng)重要的作用，它與乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）共同作用于DNA單雙鏈的修復(fù)。BRCA-1和BRCA-2主要通過(guò)同源重組修復(fù)（homologous recombination）途徑修復(fù)損傷的DNA[6]，而在BRCA突變的細(xì)胞中，同源重組堿基修復(fù)功能不能完成，細(xì)胞將更多地依賴(lài)PARP來(lái)調(diào)節(jié)DNA修復(fù)，但如果PARP同時(shí)缺失，就會(huì)產(chǎn)生合成致死效應(yīng)，導(dǎo)致DNA雙鏈損傷無(wú)法進(jìn)行修復(fù)。

一些前期臨床試驗(yàn)表明，BRCA1/BRCA2突變的腫瘤細(xì)胞株對(duì)PARP抑制劑是敏感的，在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)[7]中，PARP抑制劑olaparib被用于治療有BRCA1/2突變的進(jìn)展期乳腺癌患者，其結(jié)果數(shù)據(jù)顯示患者在客觀緩解率（objective response rate，ORR）及無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）上有明顯獲益。然而，在另一項(xiàng)樣本數(shù)量相當(dāng)?shù)腎I期臨床實(shí)驗(yàn)[8]，而對(duì)象為無(wú)BRCA突變的TNBC患者時(shí)，其結(jié)果未示明顯獲益。O'Shaughnessy等[9]將吉西他濱聯(lián)合卡鉑添加PARP抑制iniparib作為試驗(yàn)組與吉西他濱聯(lián)合卡鉑添加安慰劑對(duì)比用于TNBC患者，試驗(yàn)組客觀緩解率顯著提高（52%vs.33%），PFS（5.9個(gè)月vs.3.6個(gè)月）以及總生存期（overall survival，OS）（12.3個(gè)月vs.7.7個(gè)月）延長(zhǎng)。但在隨后的一項(xiàng)多中心III期臨床試驗(yàn)中，iniparib與吉西他濱聯(lián)合卡鉑對(duì)比單純GC方案化療，兩組患者的PFS及OS并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符[10]。而更新的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，共302例有BRCA突變的TNBC受試者，口服PARP抑制劑olaparib作為試驗(yàn)組，相對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者在中位PFS（7.0個(gè)月vs.4.2個(gè)月）和ORR（59.9%vs.28.8%）上均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。這可能說(shuō)明，PARP抑制劑無(wú)論作為單一療法還是與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用都沒(méi)有對(duì)未經(jīng)篩選的TNBC患者帶來(lái)明顯獲益，但對(duì)于有BRCA突變或二線治療以上的TNBC患者，PARP仍是最有潛力的治療靶點(diǎn)之一。Domagala等[12]利用特異性PARP抗體在179例TNBC組織中檢測(cè)到，PARP1高表達(dá)比例達(dá)86%。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)比非TNBC組，TNBC中PARP1的表達(dá)顯著升高[13]。隨著研究的繼續(xù)深入，PARP有望成為一項(xiàng)預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)記物，幫助篩選獲益患者并提供與之相關(guān)的靶向治療選擇。

2 IGFBP

IGFBP是胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）的配體結(jié)合蛋白，是一個(gè)包括IGFBP1至IGFBP6的系列家族標(biāo)記物，IGFBP通過(guò)增加游離的IGF數(shù)量及延長(zhǎng)IGF半衰期來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[14]。IGF又經(jīng)與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1（IGF-R1）結(jié)合激活PIK3/AKT通路啟動(dòng)腫瘤增值及抗凋亡效應(yīng)[15]。IGFBP2是一種在新生細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的生長(zhǎng)因子，尤其是HER-2陰性的乳腺癌細(xì)胞中[16]。迄今為止對(duì)于IGFBP2在TNBC中的作用機(jī)制探索尚未完全清楚，作為T(mén)NBC的標(biāo)記物的探討也有不同的解釋?zhuān)袑W(xué)者[17]認(rèn)為IGFBP2通過(guò)與α雌激素受體（ER-α）結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)同源性磷酸酶-張力蛋白（PTEN）水平上升，負(fù)性調(diào)控PI3K通路以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。有研究[18]指出，在接受新輔助化療的TNBC患者中，IGFBP2可作為預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）的一項(xiàng)單獨(dú)指標(biāo)。然而，Hernandez等[19]在2015年的一項(xiàng)調(diào)查中否定了這一觀點(diǎn)，調(diào)查測(cè)試了不同人種中IGF和IGFBP表達(dá)情況與生存率的關(guān)系，包括亞洲人、太平洋島民及高加索人種，調(diào)查結(jié)果為IGFBP的表達(dá)與乳腺癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，且IGFBP2的表達(dá)在不同種族人種間有差異性，同時(shí)調(diào)查表明，TNBC的發(fā)生與IGF1及IGFBP2表達(dá)下降相關(guān)。但此測(cè)試中TNBC高發(fā)的非裔美洲人群卻未包含在試驗(yàn)對(duì)象人群內(nèi)。因此，IGFBP2有希望在與其他標(biāo)記物結(jié)合分析的情況下成為個(gè)別群體預(yù)后的生物標(biāo)記物，但要使之成為更有力的證據(jù)判斷需要更大規(guī)模的人群測(cè)試。

IGFBP3與IGFBP2作用機(jī)制類(lèi)似，它能綁定IGF-1以及IGF-2延長(zhǎng)其半衰期，IGF又同IGF-1R結(jié)合導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。另有研究[20-21]結(jié)果表明，在TNBC患者中IGFBP3可以經(jīng)由激活神經(jīng)鞘氨醇激酶1引起EGFR表達(dá)升高，進(jìn)而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成及轉(zhuǎn)移。血液中高濃度IGFBP-3的患者可能有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[19]。

經(jīng)由對(duì)其機(jī)制的探討，IGFBP有可能作為T(mén)NBC的一項(xiàng)預(yù)后生物標(biāo)記物[22]，IGFs、IGFBP、IGF-1R以及有相互作用的其他信號(hào)系統(tǒng)也都能作為潛在的治療作用靶點(diǎn)，對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子/胰島素系統(tǒng)、配體、配體蛋白和受體相關(guān)抑制劑雖然還未有相關(guān)的正式報(bào)道，但其探索價(jià)值值得期待。

3 PD-L1

PD-L1（B7-H1，CD274）是被CD274基因編碼的一類(lèi)跨膜蛋白，也是機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)[23-24]。PD-L1主要表達(dá)于B細(xì)胞、NK細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜，通過(guò)與PD-1結(jié)合在T細(xì)胞的活化增殖過(guò)程中發(fā)揮負(fù)調(diào)作用[25]。PD-L1/PD-1結(jié)合能產(chǎn)生抑制白細(xì)胞介素2（IL-2）、T細(xì)胞活化及增值的生物學(xué)作用，以此來(lái)負(fù)性調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃避的發(fā)生[23]。TNBC中PD-L1的表達(dá)預(yù)計(jì)高于20%，這一數(shù)值普遍認(rèn)為高于非TNBC中的表達(dá)[26-27]。PD-L1在TNBC中表達(dá)上調(diào)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索，目前研究[27]內(nèi)容表明PD-L1表達(dá)可能與PTEN的缺失相關(guān)。另一說(shuō)法是γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1[28-29]。

不久前，一項(xiàng)臨床路徑[30]顯示，PD-L1陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受高親和力的PD-L1抗體pembrolizumab治療，使用單藥療法的患者OS達(dá)到18.5%。在另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中[31]，應(yīng)用PD-L1單克隆抗體atezolizumab治療PD-L1陽(yáng)性TNBC患者，其客觀有效率為33%，這些實(shí)驗(yàn)提示PD-L1可以作為T(mén)NBC個(gè)體化免疫治療中的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。也有研究[32-33]表明，組織中高表達(dá)PD-L1的TNBC患者往往獲得更長(zhǎng)的DFS，雖然這些研究中PD-L1的表達(dá)與否還未在OS上表現(xiàn)出差異，PD-L1仍有可能作為預(yù)后性的生物標(biāo)記物應(yīng)用于TNBC的臨床工作。

4 IL-8

I L-8或稱(chēng)C X C L 8是由I L-8基因在染色體4q13-q21上編碼的一類(lèi)趨化因子。Bendrik等[34]發(fā)現(xiàn)IL-8在ER陰性的乳腺癌細(xì)胞株中呈過(guò)度表達(dá)，而在ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞株中則表達(dá)較低。另外，Choi等[35]報(bào)道IL-8在TNBC細(xì)胞中有更高分泌量，而于此對(duì)應(yīng)的患者預(yù)后相對(duì)較差。IL-8是TNBC細(xì)胞在缺氧條件下產(chǎn)生的物質(zhì)，它可以向腫瘤區(qū)域補(bǔ)充間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）[36]。MSC通常在骨髓和脂肪組織中，但當(dāng)它被TNBC誘導(dǎo)時(shí)，它會(huì)定位于乳腺腫瘤并在周?chē)纬梢粋€(gè)仿腫瘤干細(xì)胞特性的微環(huán)境[37]，與受體結(jié)合后IL-8能促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、血管生長(zhǎng)，同時(shí)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子分化，而腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有賴(lài)于血管生成，因此TNBC的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。

TNBC患者常常對(duì)TNBC的標(biāo)準(zhǔn)化療蒽環(huán)類(lèi)藥物產(chǎn)生耐藥，這也許歸因于IL-8可以上調(diào)TNBC細(xì)胞表面的乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）數(shù)量。BCRP是一類(lèi)72 kDa的跨膜蛋白，它具有將蒽環(huán)類(lèi)藥物從腫瘤細(xì)胞表面移除的能力[38-40]。一些體外試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，TNBC細(xì)胞表面的BCRP呈高水平表達(dá)，并且經(jīng)過(guò)藥物處理后能夠進(jìn)一步上調(diào)表達(dá)。值得注意的是，在蒽環(huán)類(lèi)藥物作用于腫瘤細(xì)胞后，BCRP的上調(diào)僅維持短暫的數(shù)小時(shí)，但I(xiàn)L-8將在接下來(lái)的幾天內(nèi)持續(xù)表達(dá)[41-42]。Chen等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IL-8能夠在不影響其他蛋白標(biāo)記表達(dá)的情況下提升BCRP的表達(dá)，這使得IL-8有可能成為一項(xiàng)潛在代理性生物標(biāo)記物，代替BCRP在TNBC中的表達(dá)水平，也將提示TNBC對(duì)化療藥物的耐藥程度。

5 GR

GR是由一段由9個(gè)外顯子組成的DNA片段在染色體5p31q上編碼的，其配體——糖皮質(zhì)激素，則是腎上腺皮質(zhì)興奮狀態(tài)下釋放的一類(lèi)血漿蛋白結(jié)合激素。配體激活狀態(tài)下的糖皮質(zhì)激素受體成為二聚物，移動(dòng)至細(xì)胞核內(nèi)，并增加糖皮質(zhì)誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄[43-44]。這一過(guò)程將導(dǎo)致TNBC的抗凋亡作用被激活，引起化療藥物的耐藥[45-46]。GR具體的作用機(jī)制還未有明確的定論，已有臨床前期證據(jù)提示，GR的抗凋亡作用可由BRCA1調(diào)節(jié)，BRCA1的活化可引起MAPK p38下游磷酸化[44]。但另一些研究提示GR長(zhǎng)時(shí)間活化將導(dǎo)致BRCA1表達(dá)下降，而短時(shí)間游離的GR則上調(diào)BRCA1表達(dá)[47-48]。要闡明GR的作用機(jī)制需要更多深入研究，但GR仍能作為一個(gè)藥效動(dòng)力學(xué)生物標(biāo)記物在TNBC診治中發(fā)揮作用。

6 結(jié) 語(yǔ)

TNBC是所有乳腺癌類(lèi)型中異質(zhì)性高，亞型眾多的一種，其復(fù)雜的生理生化特性導(dǎo)致其臨床治療治療困難重重，生物標(biāo)記物與TNBC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其在腫瘤細(xì)胞的增殖、抵抗凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用，至今為止，還沒(méi)有已明確應(yīng)用于TNBC的生物標(biāo)記物，因此對(duì)分子靶標(biāo)的深入、徹底的研究以及對(duì)分子水平的尖端技術(shù)鉆研就顯得更為重要，對(duì)生物標(biāo)記物作用機(jī)制的探索將提供對(duì)TNBC更具針對(duì)性的治療路徑，為T(mén)NBC的治療突破帶來(lái)更多希望。

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