許凱，陳強(qiáng)，梁麗娜

·綜述·

視網(wǎng)膜疾病眼局部給藥研究進(jìn)展

許凱，陳強(qiáng)，梁麗娜

由于眼部存在較多的屏障，眼后節(jié)疾病尤其是視網(wǎng)膜疾病的藥物治療是困擾藥學(xué)專家及眼科專家的難題。在過(guò)去的20年時(shí)間里，科學(xué)工作者們嘗試采用傳統(tǒng)給藥方法治療視網(wǎng)膜疾病，并通過(guò)增加藥物的滲透性、黏性等對(duì)常規(guī)用藥途徑進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)。一些新型給藥載體，如納米膠束、納米粒子、脂質(zhì)體、凝膠等被引進(jìn)用于眼部給藥，這些新型給藥系統(tǒng)具有刺激性小、角膜前停留時(shí)間長(zhǎng)、生物利用度高等優(yōu)勢(shì)。本文主要從局部給藥途徑和給藥載體方面對(duì)近年來(lái)的研究進(jìn)展予以綜述。

視網(wǎng)膜；給藥途徑；給藥載體

眼部屏障包括淚液屏障、結(jié)膜角膜屏障及血眼屏障，后者又由血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障兩部分組成，這三重屏障兼有物理阻隔和生物代謝作用，它們?cè)诒Ｗo(hù)眼部免受外來(lái)物侵害的同時(shí)，也阻擋了治療藥物的進(jìn)入[1]。從解剖上來(lái)看，視網(wǎng)膜位于眼球后部最內(nèi)層，結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，對(duì)維持正常視功能發(fā)揮著重要作用，視網(wǎng)膜的疾病往往會(huì)造成視功能嚴(yán)重?fù)p害[2]。在視網(wǎng)膜疾病的治療中，由于上述眼部屏障的存在導(dǎo)致藥物遞送到視網(wǎng)膜受限，因此提高治療藥物在視網(wǎng)膜靶器官的濃度一直是困擾藥學(xué)專家及眼科醫(yī)生的難題。近年來(lái)，人們從給藥途徑、藥物載體方面開(kāi)展了大量研究并取得了一定進(jìn)展。

1 給藥途徑

1.1 滴眼劑給藥

常規(guī)滴眼液是最方便、安全，病人依從性最好的眼部給藥方式，然而滴眼液在眼表面很快被淚液稀釋清除，同時(shí)受到角膜結(jié)膜屏障的阻擋，造成藥物局部濃度低、吸收時(shí)間短、生物利用率低、效果持續(xù)時(shí)間短，因此以往認(rèn)為藥物很難通過(guò)滴眼液的方式到達(dá)眼后節(jié)發(fā)揮治療作用[3]。但近來(lái)研究顯示滴眼液可以在視網(wǎng)膜達(dá)到有效的治療濃度，YamaguchiM等[4]采用0.4%和0.8%ripasudil滴眼液治療氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水對(duì)照組相比，治療組視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)面積明顯減小，0.8%ripasudil滴眼液可以明顯改善視網(wǎng)膜血流灌注，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)ripasudil含量分別為3.8～10.4μmol/L及6.8～14.8μmol/L。Vigneswara V等[5]比較了相同濃度的色素上皮衍生因子-34（PEDF-34）滴眼液每天點(diǎn)眼以及每周玻璃體腔注射對(duì)視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)滴眼液組87%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞得到保護(hù)而玻璃體腔注射組為71%，點(diǎn)眼后30min在玻璃體腔內(nèi)可檢測(cè)到PEDF-34，點(diǎn)眼4 h后視網(wǎng)膜可以檢測(cè)到，治療14 d后視網(wǎng)膜內(nèi)PEDF濃度達(dá)到高峰，認(rèn)為與玻璃體腔給藥相比滴眼液對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞具有更好的保護(hù)作用。因此，雖然是最傳統(tǒng)的給藥方式，滴眼液在眼底病治療方面仍有非常好的前景。

1.2 眼周給藥

常用的眼周注射給藥方式包括結(jié)膜下注射、球周注射、球后注射。藥物結(jié)膜下注射后會(huì)滲透到鞏膜，其滲透性較角膜好，且不依賴于藥物的脂溶性，對(duì)于蛋白質(zhì)大分子也有一定的滲透作用[6]。傳統(tǒng)的結(jié)膜下注射目的是將較大劑量的藥物輸送至葡萄膜組織，但使藥物穿過(guò)脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）層投遞至內(nèi)層視網(wǎng)膜還是很困難的?，F(xiàn)今，這種施藥方式隨著材料工程學(xué)和制劑配方的發(fā)展得到了更多應(yīng)用，開(kāi)發(fā)出來(lái)的一些緩控釋制劑已經(jīng)可以把藥物遞送到眼后節(jié)組織。Amrite等[7]制備出塞來(lái)昔布聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）微球制劑，對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型行單次結(jié)膜下注射。注射后60 d發(fā)現(xiàn)小鼠視網(wǎng)膜前列腺素E2分泌量減少60%，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白水平減少40%，視網(wǎng)膜血管滲漏程度減少40%～50%，還發(fā)現(xiàn)PLGA微球載體對(duì)大鼠沒(méi)有任何毒副作用，注射點(diǎn)周圍的結(jié)膜組織沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何的炎癥反應(yīng)，通過(guò)眼周結(jié)膜下注射途徑給藥后視網(wǎng)膜的藥物濃度是腹腔給藥方式的54倍。

因結(jié)膜下、球周注射、球后注射均為有創(chuàng)的給藥方式，患者耐受性差，長(zhǎng)期注射較易引起結(jié)膜下粘連、瘢痕形成等不良反應(yīng)限制了其在慢性視網(wǎng)膜疾病的應(yīng)用[8]。隨著人們對(duì)鞏膜、脈絡(luò)膜、RPE的藥物代謝動(dòng)力學(xué)認(rèn)知逐漸深入，以最佳藥物活性進(jìn)行視網(wǎng)膜靶向藥物投遞方式的可能性也在不斷增加，為這項(xiàng)施藥方式的革新提供了更多的可行性。

1.3 玻璃體內(nèi)給藥

玻璃體內(nèi)注射開(kāi)始于20世紀(jì)初，是將藥物運(yùn)送至眼后節(jié)組織的最直接方法，視網(wǎng)膜組織內(nèi)藥物濃度可達(dá)到較高水平，目前主要用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、糖尿病眼病、后葡萄膜炎等疾病。最近有研究觀察玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗（intravitreal ranibizumab, IVR）聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療合并黃斑水腫的RVO的療效，選擇明確診斷為RVO的患者32例35只眼，分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）組18例（19眼）、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）組14例（16只眼），均給予Ranibizumab玻璃體內(nèi)注射。在初次注射后0.5～1個(gè)月，聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療。治療前后對(duì)患眼進(jìn)行視力（ETDRS視力表）、眼壓、眼底鏡、裂隙燈、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（macular central retinal thickness, CRT）、以及熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。結(jié)果CRVO組、BRVO組治療前后ETDRS視力比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CRVO組、BRVO組治療前后CRT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后CRT與年齡、糖尿病、高血壓因素均無(wú)相關(guān)性（r=0.114、0.435、0.028、0.269、0.171、0.062，均為P＞0.05）。BRVO組術(shù)前CRT及注射次數(shù)有相關(guān)性（r= 0.556，P≤0.05）。說(shuō)明經(jīng)玻璃體內(nèi)注射Ranibizumab聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療RVO能促進(jìn)出血吸收、改善黃斑水腫并且提高視力。BRVO組研究結(jié)果顯示IVR聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療療效優(yōu)于IVR單項(xiàng)治療[9]。

然而，玻璃體內(nèi)注射有其固有的潛在性副作用，如視網(wǎng)膜脫離、出血、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障。有些疾病比如滲出性AMD需要玻璃體內(nèi)反復(fù)注射，這給患者帶來(lái)了很大的精神負(fù)擔(dān)，而且注入玻璃體內(nèi)的藥物會(huì)很快排泄。目前，正在研制的生物可降解激素緩釋劑為臨床提供另外一種治療選擇。在臨床中，地塞米松（dexamethasone,DEX）為人工合成的長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有良好的水溶性，通過(guò)與胞質(zhì)內(nèi)受體相結(jié)合，引起基因效應(yīng)，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。Ozurdex（DEX的玻璃體植入劑，商品名為Ozurdex，Allergan公司）是一種新型的生物可降解激素緩釋劑。CAO等[10]對(duì)Ozurdex植入治療的27例中后段葡萄膜炎引起的頑固性黃斑水腫（macularedema,ME）患者進(jìn)行回顧分析，治療后1個(gè)月時(shí)，平均黃斑中心凹厚度（centralmacular thickness，CMT）降至278.9μm，較基線明顯降低（P＜0.0001）；治療后3個(gè)月時(shí)最佳矯正視力（BCVA）提高至0.41 log MAR，較基線顯著提高（P=0.0005），認(rèn)為Ozurdex植入治療可顯著改善葡萄膜炎引起的頑固性ME。

2 給藥載體

2.1 納米膠束

納米膠束是最常用的載體系統(tǒng)，用于將治療劑配制成透明的水溶液。最近，Cholkar等人[11]詳細(xì)地回顧了眼部屏障和基于納米膠束的技術(shù)在眼部藥物遞送中的應(yīng)用。

目前，正在進(jìn)行嘗試?yán)眉{米膠束進(jìn)行眼后節(jié)藥物遞送。為了驗(yàn)證納米膠束可以將藥物遞送到后眼組織的假設(shè)，Cholkar等人[11]使用voclosporin負(fù)載的納米膠束進(jìn)行家兔體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)納米膠束制劑能夠穿過(guò)眼組織并將藥物遞送到眼后節(jié)。此外，作者還分別制備了濃度為0.1%、0.2%的地塞米松和雷帕霉素混合納米膠束制劑，單次點(diǎn)眼后藥物的眼組織分布研究表明，包封voclosporin、地塞米松和雷帕霉素的納米膠束制劑能夠在局部滴用后將治療濃度的藥物遞送至視網(wǎng)膜。這些研究表明，小體積、親水性納米膠束有助于將藥物遞送到眼后節(jié)組織。

納米膠束技術(shù)以非侵入性的途徑遞送藥物，正逐步獲得關(guān)注。由于其體積小且有親水性殼冠，因此納米膠束可在全身循環(huán)中保留更長(zhǎng)的時(shí)間，并通過(guò)增強(qiáng)滲透滯留（enhanced permeability and retention effect,EPR）效應(yīng)在相應(yīng)靶器官組織中積累，正常組織中的非特異性藥物累積可以被最小化[12]。

2.2 納米粒子

納米顆粒的尺寸為10～1000 nm。對(duì)于眼用遞送，納米顆粒通常為脂類、蛋白質(zhì)、天然或合成的聚合物，如白蛋白、藻酸鈉、聚乳酸（PLA）等。近年來(lái)，研究人員已嘗試開(kāi)發(fā)用于遞送到眼前節(jié)及后節(jié)組織的藥物納米粒[13]。然而，與水溶液相似，納米粒會(huì)迅速地從角膜前消除。因此，目前正在研發(fā)具有黏膜黏附性的局部給藥納米顆粒，以改善角膜前停留時(shí)間[3]。

納米粒的大小對(duì)藥物的遞送起著關(guān)鍵作用，對(duì)SD大鼠進(jìn)行眼周給藥的實(shí)驗(yàn)顯示，20 nm的顆粒會(huì)從眼周組織中快速清除，原因可能是藥物通過(guò)結(jié)膜、鞏膜或其它眼周循環(huán)除去，而200～2000 nm的顆粒會(huì)在給藥部位中保留至少兩個(gè)月。由此可見(jiàn)小體積納米粒子容易被快速清除，因此不能維持視網(wǎng)膜藥物濃度[14-15]。

納米顆粒的表面特性是影響其從玻璃體至視網(wǎng)膜層分布的關(guān)鍵因素[16]。Koo等[17]研究了玻璃體內(nèi)注射后的納米粒子的表面性質(zhì)及其在玻璃體分布和視網(wǎng)膜之間的相關(guān)性。多相聚乙烯亞胺/乙二醇?xì)ぞ厶牵≒EI/GC），人血清白蛋白/乙二醇?xì)ぞ厶牵℉SA/GC），經(jīng)混合兩種聚合物制備HSA/透明質(zhì)酸（HA）的納米顆粒，這些納米粒子的ζ電位的值分別為20.7± 3.2，-1.9±4.1和-23.3±4.4。納米粒子注射到大鼠玻璃體腔內(nèi)，用激光共聚焦顯微鏡觀察其在玻璃體/視網(wǎng)膜分布。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PEI/GC納米顆粒容易侵入玻璃體屏障，并到達(dá)內(nèi)界膜，膜，但沒(méi)有通過(guò)內(nèi)界膜的孔隙滲入更深層視網(wǎng)膜。與PEI/ GC納米粒相似，HSA/GC納米顆粒到達(dá)但不能穿透內(nèi)界膜，可能是因?yàn)镚C抑制視網(wǎng)膜中HSA和Müller細(xì)胞間的相互作用，而帶負(fù)電荷的HSAv/vHA納米顆粒，可以穿透整個(gè)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)到達(dá)外層視網(wǎng)膜層，例如感光細(xì)胞層和RPE層，這是由于陰離子與Müller細(xì)胞之間的相互作用。上述研究顯示納米顆粒作為載體在視網(wǎng)膜局部給藥中具有很大的應(yīng)用潛力。

2.3 納米混懸劑

納米混懸劑是通過(guò)聚合物（S）或表面活性劑穩(wěn)定化的亞微米的藥物顆粒的膠態(tài)分散體[18]。對(duì)于眼部藥物遞送，有殺菌、便于滴眼、低刺激、角膜前停留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。

在一些研究中，已證明納米混懸劑可改善糖皮質(zhì)激素的眼部生物利用度。糖皮質(zhì)激素如潑尼松龍、地塞米松和氫化可的松已廣泛用于前段眼組織炎性疾病的治療。這些藥物目前需要較高劑量、頻繁給藥，因此易出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼、視神經(jīng)損傷等副作用。Kassem等[19]比較了納米混懸液、溶液和微晶混懸液中各種糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍，地塞米松和氫化可的松）的眼部生物利用度。將制劑滴注到兔眼的下穹窿中，并在12 h后測(cè)量眼內(nèi)壓（IOP）。所有懸浮液的IOP百分比增加相對(duì)于時(shí)間曲線（AUC）值的面積高于相應(yīng)藥物溶液。此外，與溶液相比，納米懸浮液的所有類固醇有更高的藥物吸收程度和更強(qiáng)的藥物作用。

2.4 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。脂質(zhì)體的大小通常為0.08～10.00μm，基于大小和磷脂雙層，脂質(zhì)體可以分為小單層囊泡（10～100 nm）、大單層囊泡（100～300 nm）和多層囊泡（含有多于一個(gè)雙層）[20]。對(duì)于眼科應(yīng)用，由于優(yōu)異的生物相容性、細(xì)胞膜樣結(jié)構(gòu)和包封親水性及疏水性藥物的能力，脂質(zhì)體為理想的遞送系統(tǒng)。

對(duì)于后段遞送，脂質(zhì)體研究更集中于通過(guò)減少?gòu)牟Ａw的清除，保護(hù)不穩(wěn)定分子例如肽和寡核苷酸免于降解并提供持續(xù)的藥物釋放來(lái)改善藥物的半衰期[21-22]。例如，氟康唑在兔眼中玻璃體的半衰期在配制成脂質(zhì)體后從3.08 h增加到23.40 h[22]。在另一項(xiàng)研究中，觀察他克莫司負(fù)載的脂質(zhì)體用于治療葡萄膜視網(wǎng)膜炎，在單次玻璃體內(nèi)給藥后，他克莫司玻璃體水平高于50 ng/m l維持14 d。他克莫司脂質(zhì)體制劑相對(duì)于單獨(dú)的藥物能更有效地抑制葡萄膜視網(wǎng)膜炎，并且還減少了對(duì)視網(wǎng)膜內(nèi)細(xì)胞的毒性[23]。

2.5 原位凝膠系統(tǒng)

原位凝膠是指受環(huán)境刺激而經(jīng)歷溶膠-凝膠相變以形成黏彈性凝膠的聚合物溶液。凝膠可以通過(guò)溫度、酸堿度、離子的變化或UV照射誘導(dǎo)。對(duì)于眼部遞送，研究多集中于響應(yīng)溫度變化的熱敏凝膠[24]。已經(jīng)報(bào)道了用于眼部遞送的幾種熱膠凝聚合物包括泊洛沙姆，即聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物。這些溫度依賴性膠束聚集體的熱敏共聚物在溫度增加之后凝膠化[25]。Gao等人[26]評(píng)估了由三嵌段聚合物聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-PLGA作為醋酸地塞米松（DXA）的眼部遞送載體，將其配制為0.1%DXA溶液（常規(guī)滴眼劑）或含有0.1%DXA的20%PLGA-PEG-PLGA原位凝膠，在兔眼局部滴用后，相對(duì)于滴眼劑[（17.6±2.18）ng/ml），PLGA-PEG-PLGA原位凝膠組動(dòng)物獲得了更高的前房中DXA峰值濃度（Cmax=125.2μg/ml）和濃度時(shí)間曲線下面積（AUC），其Cmax和AUC的增量大約為滴眼劑的7.00倍和7.98倍。Rieke等[27]觀察在大鼠結(jié)膜下給藥后，ReGel（由PLGA和PEG組成的可生物降解和熱敏的三嵌段共聚物，向眼內(nèi)脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜提供大分子卵白蛋白的持續(xù)釋放）的適用性，在14 d的時(shí)間內(nèi)，卵白蛋白濃度在大鼠的鞏膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中維持可測(cè)量的水平。這些結(jié)果表明熱敏凝膠系統(tǒng)可以增加藥物的眼部生物利用度，具有向視網(wǎng)膜組織提供大分子持續(xù)遞送的可行性。

3 展望

綜上所述，在給藥途徑方面發(fā)現(xiàn)采用局部滴眼劑的方式即能在視網(wǎng)膜中檢測(cè)到有效的藥物含量，這為研發(fā)治療視網(wǎng)膜疾病的滴眼劑提供了藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)研究信息。而納米膠束、脂質(zhì)體、原位凝膠等新型眼部藥物載體對(duì)藥物通過(guò)角膜、結(jié)膜及鞏膜提供了新的途徑。相信通過(guò)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)及新劑型的不斷開(kāi)發(fā)，我們對(duì)視網(wǎng)膜局部給藥系統(tǒng)的認(rèn)知將更加完善，從而研發(fā)出更加安全、有效、方便的眼用制劑。

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Research progress on topical adm inistration of drug for retinal diseases

XU Kai,CHEN Qiang,LIANG Lina.
Eye Hospital,China Academy ofChineseMedical Sciences,Beijing100040,China

As there aremany barriers in the eye,medication foreye disease,especially for disease involving ocular posterior segmenthasbeen troubling pharmaceuticalexpertsand ophthalmologists.In the past20 years,scientistshave attempted to treat retinal diseases by traditionalmethods ofadministration and improved the conventional routes of drug delivery by increasing the permeability and viscosity of the drug.Some novel drug delivery systems,such as nanomicelles,nanoparticles,liposomes,gels,etc.have been introduced for ocular administration.These novel delivery systems havemerits as low irritation,long pre-corneal residence and high bioavailability. In this paper,we reviewed and discussed the recentdevelopmenton routesand carriersof topicaladministration.

retina;routeofadministration;drug carrier

R774.1

A

1002-4379（2017）02-0128-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.02.017

國(guó)家自然科學(xué)基金（81674033）；國(guó)家人力資源和社會(huì)保障部留學(xué)人員科技活動(dòng)擇優(yōu)項(xiàng)目（2010-94）；青年基金資助項(xiàng)目（81102618）

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京100040

梁麗娜，E-mail：lianglina163@163.com