陰克強，雙衛(wèi)兵 （山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，山西太原030001）

免疫性不孕（育）相關(guān)抗精子抗體的研究進展

陰克強，雙衛(wèi)兵 （山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院，山西太原030001）

免疫性不孕（育）是引起不孕不育的主要原因之一，是指免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生抗精子抗體（AsAb）并通過相關(guān)作用機制引起不孕不育.男性和女性均存在AsAb，其通過不同的作用機制干擾受精過程的各個階段，從而導致不孕不育.本文就免疫性不孕（育）、精子抗原、AsAb及其作用機制、與AsAb相關(guān)的免疫因素、AsAb的檢測、AsAb的治療等方面進行綜述.

抗精子抗體；免疫性不孕（育）；精子抗原

0 引言

WHO將不孕不育定義為性活躍期的夫婦未采用任何避孕措施，備孕1年而未能成功受孕的現(xiàn)象［1］.不孕不育的發(fā)生率越來越高，已成為影響夫妻雙方身心健康，干擾個人生活質(zhì)量的世界衛(wèi)生問題［2］.2009年，全球不孕不育的患病例數(shù)為五千萬～八千萬.我國育齡人群不孕不育發(fā)病率約為10%～15%［3］.

約10%～30%的不孕不育與抗精子抗體（antisperm antibody，AsAb）的存在相關(guān)，在該部分患者的血清、精漿、精子、宮頸陰道分泌物、濾泡液中均發(fā)現(xiàn)AsAb［4－5］.在既往有睪丸扭轉(zhuǎn)、睪丸癌、附睪睪丸炎、精液感染、精索靜脈曲張以及由于生殖器感染或輸精管結(jié)扎引起的炎癥的不育患者中，AsAb陽性比例較高［6－8］.此外40%～70%的輸精管結(jié)扎術(shù)的男性可檢測到AsAb［5－6，9－10］.AsAb與精子表面抗原結(jié)合會直接干擾精子在女性生殖道的運動和輸送，抑制精子獲能和頂體反應［5，7－8，11－14］.另外，AsAb還通過影響一些細胞因子的釋放，干擾精子?宮頸粘液相互作用［8］，誘導精子細胞毒性，增加精子吞噬作用［6，12，14－16］，抑制胚胎發(fā)育和受精卵植入等直接或間接的作用機制引起不孕不育［4－5］，導致自然妊娠率下降［8］.健康人中也會存在AsAb，但并不會引起不孕不育［6］，在60%的健康男性血清中發(fā)現(xiàn)了AsAb，而其中15%～30%的AsAb與精子結(jié)合，在2%的健康女性的宮頸粘液中也發(fā)現(xiàn)了AsAb.

1 免疫性不孕（育）

免疫性不孕（育）是引起不孕不育的主要原因之一，是指免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生AsAb并通過相關(guān)作用機制引起不孕不育.免疫性不孕（育）有廣義與狹義之分［17］.通常所說的的免疫性不孕（育）是狹義而言，即不孕夫婦性生活正常，男方精液常規(guī)及女方生殖道功能均在正常范圍，除免疫因素外，無其他致病因素可尋.廣義的免疫性不孕（育）還包括機體對下丘腦?垂體?卵巢（睪丸）軸中任一組織抗原產(chǎn)生自發(fā)性免疫應答而導致不孕不育.生殖系統(tǒng)抗原在兩性均可激發(fā)免疫應答，導致免疫性不孕（育），如男性抗精子免疫性不育癥及女性抗透明帶免疫性不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥抗子宮內(nèi)膜抗體存在導致不孕等.

在不明原因引起的不孕不育中，女性不孕時AsAb的存在可能表明免疫性不孕是引起不孕的原因，男性不育時檢測到精子凝集，表明可能存在AsAb［6］.在1.4%的可孕女性中檢出AsAb，而不孕女性檢出AsAb的比例為2%［18］.可育男女的血漿、精漿和宮頸粘液的AsAb發(fā)生率低于2%，不育男女的比例則為5%～25%［6］.

1.1 女性免疫性不孕女性盡管生殖道黏膜組織暴露較多，但并無與男性相似的局部屏障.然而被免疫系統(tǒng)識別為異物的精子卻并不會引發(fā)體液免疫反應［9］.性活躍期女性在每次性交中接觸數(shù)以億計的精子，如果對精子產(chǎn)生免疫反應的話，受精將會受到影響.

宮頸粘液具有應答感染因子、異物抗原和精子抗原的能力，是女性免疫系統(tǒng)組成的一部分［18］.輸卵管、子宮和陰道的漿細胞具有產(chǎn)生IgA的能力.這些抗體存在于宮頸粘液中并可以阻止精子進入子宮、輸卵管，影響精卵結(jié)合.精液進入陰道后，AsAb與精子結(jié)合使精子對宮頸粘液的穿透力降低.另外，非凝集精子通過輸卵管進入腹腔可誘發(fā)巨噬細胞吞噬作用.這些巨噬細胞進入外周淋巴器官后，其中含有吞噬精子的巨噬細胞可激活T淋巴細胞和B淋巴細胞［4］.精漿中的白細胞含有嗜中性粒細胞趨化因子.性交射精后，白細胞釋放的嗜中性粒細胞趨化因子可吸引大量的嗜中性粒細胞.不動精子會被嗜中性粒細胞吞噬清除［9］.

當精子抗原暴露于女性免疫系統(tǒng)時，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體不足以引起不孕癥，但是當免疫系統(tǒng)反應過度時，則可引起不孕.免疫系統(tǒng)反應過度可能與免疫抑制因子缺乏或失效有關(guān)［18］.具有高滴度抗體的的女性，會顯著干擾體外受精過程［19］.女性產(chǎn)生免疫反應后對精子的影響包括精子凝集、精子移動性降低、胚胎植入失敗或精子吞噬增加［9－10］.

1.2 男性免疫性不育

1.2.1 血睪屏障 血睪屏障分為管狀部分和血管部分.

1.2.1.1 管狀部分 由生殖細胞、精曲小管的基底層和Sertoli細胞構(gòu)成.Sertoli細胞在血睪屏障中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用.Sertoli細胞致密的細胞膜將精子與免疫系統(tǒng)分隔開.Sertoli細胞可吞噬精子、細胞質(zhì)碎片和精子殘留物（免疫應答刺激物）.Sertoli細胞可能通過激活免疫抑制細胞從而使暴露于免疫系統(tǒng)的睪丸抗原誘導局部免疫耐受［20］.

1.2.1.2 血管部分 由毛細血管內(nèi)皮細胞形成.毛細血管內(nèi)皮細胞的低通透性可限制淋巴細胞等免疫細胞及免疫球蛋白和補體等大分子蛋白質(zhì)的通過，從而阻止免疫組分進入管狀部分［9，20］.生殖細胞和精子具有特異性膜抗原［9，18］.這些抗原于減數(shù)分裂期表達并保留于整個精子發(fā)生期.另外一些精子膜抗原表達于成熟期的精子［10］.由于管周免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)以及血睪屏障的存在［9，14－15，18，20］，通常情況下精子并不會觸發(fā)免疫反應［9，12］.

1.2.2 男性生殖道組織內(nèi)免疫細胞 男性生殖道內(nèi)的淋巴細胞主要是T淋巴細胞，T淋巴細胞主要分布于前列腺、附睪及輸精管，少量分布于睪丸網(wǎng)、輸精管壺腹及精囊中，B淋巴細胞主要存在于前列腺間質(zhì)內(nèi).T淋巴細胞分布呈分隔化［22］：生殖道各處上皮、附睪和輸精管及精囊的固有膜主要是Ts/c亞群（抑制?殺傷性T細胞）；Th/i亞群（誘導?輔助性T細胞）主要存在于間質(zhì)結(jié)締組織.睪丸的淋巴系統(tǒng)位于生精小管間隙.附睪和輸精管的上皮下組織中的T輔助淋巴細胞，可減少B淋巴細胞的抗原識別，進而抑制體液免疫應答［6］.巨噬細胞環(huán)繞在生精小管周圍，其表達的大量的膜HLA?D在抗原呈遞和免疫應答中起了重要作用［9］.然而，生精小管內(nèi)的免疫球蛋白、巨噬細胞和白細胞的水平較低，表明血睪屏障可能減緩了血液成分與生精小管的接觸［8］.

1.2.3 精漿免疫抑制物 精漿含有許多免疫抑制物，具有免疫抑制功能.精漿可抑制巨噬細胞和嗜中性粒細胞識別和吞噬抗原；可抑制NK細胞和細胞毒性T細胞識別和清除抗原，并可抑制補體系統(tǒng)C1和C3片段的活性，進而降低抗體的溶解活性.精漿也可以改變抗原組成以阻止抗原?淋巴細胞相互作用.精漿中的糖蛋白和多胺可抑制可能與精子發(fā)生反應的淋巴細胞增殖及相關(guān)免疫機制［9］.精漿隨精子一起進入女性生殖道，可抑制免疫反應，使精子免遭排斥，保障受精卵著床發(fā)育.

1.2.4 局部免疫調(diào)控 精子表面抗原在自我免疫耐受過程后被認為是異物.然而，部分抗原可穿過睪丸網(wǎng)并誘導免疫耐受［6］.因此，睪丸存在局部免疫調(diào)控［9，20］.免疫調(diào)控由血睪屏障的旁分泌功能介導.Sertoli細胞和Leydig細胞受刺激后可釋放特異性免疫保護物質(zhì)，進而抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化和介導細胞裂解［9］.這些免疫抑制物質(zhì)對精子的免疫應答具有重要的保護作用.目前發(fā)現(xiàn)的免疫抑制物質(zhì)有：抗炎細胞因子（IL?1，IL?10，IL?13，IL?14）、轉(zhuǎn)化生長因子p（其可抑制促炎因子和活化一些細胞因子如T細胞生長因子）、激動素、2?巨球蛋白和β?黑素細胞刺激激素［20］.此外，睪丸網(wǎng)和附睪中的前列腺素H2合成酶可干擾前列腺素的合成.前列腺素所起的作用是促進附睪和輸精管上皮下組織中抑制性T淋巴細胞的趨化反應，進而起到避免精子抗原刺激免疫系統(tǒng)的作用［6］.局部免疫調(diào)節(jié)和血睪屏障一起抑制AsAb的產(chǎn)生和作用.

男性和女性的AsAb產(chǎn)生可能與以下因素有關(guān)：正常的免疫調(diào)節(jié)機制紊亂、暴力強奸、物理創(chuàng)傷、化學創(chuàng)傷，血睪屏障的醫(yī)源性感染或男性生殖道梗阻［8－9，18］.這些情況下，精子被識別為抗原［9，14，20］，B淋巴細胞引發(fā)體液免疫應答，釋放AsAb.細胞免疫由激活的T淋巴細胞、釋放的細胞因子和激活的補體系統(tǒng)完成［7，9］.AsAb的產(chǎn)生是男性自身免疫反應和女性同種異體免疫反應的結(jié)果，與人類特發(fā)性不育相關(guān)［9，12］.

2 精子抗原

精子在外周形成抗原，并嵌入膜內(nèi)，分布于頂體和尾部.一些精子抗原是精子特異性的，另外一些精子抗原在其他體細胞中也可能存在.除了已確定的幾種特異性精子抗原外［9－10］，其他特異性精子抗原尚在研究中［9］.膜抗原可以在如胎盤、卵巢、腦和腫瘤等組織中存在［9－10］.

不同發(fā)育階段，精子表達的抗原不同.精子發(fā)生伊始就表達的抗原參與精子成熟和受精過程；它們也作為逃避女性生殖道免疫系統(tǒng)識別的保護因子.精子獲能是受精的重要過程，頂體抗原的剝離、表面抗原的重排和精子活動力的激發(fā)均發(fā)生在該過程.由獲能引起的這些變化可激活抗體反應［23］.不育患者的精子既有正?？乖钟心芘c自身免疫血清反應的特殊抗原，無法明確區(qū)分可育和不育男性與正常精子抗原的血清反應的差異［10］.

精子膜由蛋白質(zhì)、低聚糖和脂質(zhì)組成，這些膜成分參與受精前的各種機制，并且還可以刺激AsAb的產(chǎn)生［24］.這些抗原有頂體酶［4］，與固定抗體反應的一種15kDa糖蛋白，存在于特發(fā)性不育個體中的一種14kDa多肽［10］、核自身抗原精子蛋白（nuclear autoan?tigenic sperm protein，NASP）［4］、H?Y抗原、透明質(zhì)酸酶、精蛋白、DNA聚合酶、受精特異性抗原（fertiliza?tion specific antigen?1，F(xiàn)A?1）［4，13，16，25］YLP12），熱休克蛋白（HSP70，HSP90）［4，15］和人白細胞抗原A28表型和Bw22表型［6］.

3 AsAb及其作用機制

患者精子與血清共同孵育確定了精子凝集的幾種模式：頭?頭、尾?尾、頭?尾及尾尖?尾尖.多種凝集模式證明了存在不同的精子抗原.AsAb可與頂體、頂體后區(qū)、赤道區(qū)、中間部和尾部的抗原結(jié)合［9，14］.AsAb與精子頭部結(jié)合可能會干擾頂體反應或阻斷精子膜受體與透明帶的結(jié)合［4，12］，進而干擾受精.AsAb與精子尾尖結(jié)合可能會使精子活力下降，干擾精子運動［4，14］.血漿中是否可檢測到AsAb可用于判定是否有精子抗原進入到外周循環(huán)，并導致全身免疫.在精漿中，局部產(chǎn)生的抗體和來源于血清或?qū)m頸陰道分泌物的抗體參與免疫反應.在男性和女性的自身免疫性中，精子抗原可從精液和宮頸粘液進入外周循環(huán)［23］.

3.1 IgAIgA為精子凝集抗體，主要存在于精液中.女性生殖器分泌物中也存在IgA.IgA僅與精子頭結(jié)合，從而干擾受精［14］.有研究報道，當至少50%的活動精子被IgA抗體覆蓋時，精子移動會受到干擾，可以直接降低受精率［14－15］.抗原表位位于精子膜低密度區(qū)，IgA局部親和力高于IgG.性交后，精子抗原可通過女性生殖器上皮的微損傷與B淋巴細胞接觸.結(jié)果淋巴細胞被觸發(fā)并產(chǎn)生IgA分泌到到女性生殖道中［6］.

3.2 IgGIgG主要存在于血清中.精漿IgG參與細胞毒性現(xiàn)象［15，23］，并引發(fā)巨噬細胞和補體介導的吞噬作用.雖然這個假設(shè)是通過前列腺液接觸精子的抗體試驗得出的，但在兔睪丸網(wǎng)和附睪中檢測到低水平的抗體［9］.IgG可釋放到子宮滲出液、子宮內(nèi)膜和濾泡液中［18，21］.男性生殖道分泌物中存在近1%的血清IgG［6］.不育男性血清及其配偶宮頸粘液中的IgG水平升高.這些研究表明，精子獲能后膜抗原暴露于免疫系統(tǒng)，才產(chǎn)生IgG抗體［23］.IgG抗體產(chǎn)生后并在血清中長時間保持較高水平.

3.3 IgM在人類精漿中通常不能檢測到IgM［9］.IgM可結(jié)合至精子的頭部和尾部，極大地干擾精子受精將受精率降至44%［14］.IgM是具有多個表位的能與抗原結(jié)合的巨球蛋白，可與補體結(jié)合觸發(fā)細胞裂解.此外，IgM具有很強的凝集能力并可降低精子活力［14］.與宮頸粘液中的IgA一樣，IgM與精子結(jié)合干擾精子移動［7，15］.IgM在針對精子抗原的免疫反應的第一階段產(chǎn)生，隨后其產(chǎn)生水平逐漸降低，B淋巴細胞產(chǎn)生其他同種型Ig（IgG，IgA）代替IgM.

4 與AsAb相關(guān)的免疫因素

4.1 補體AsAb的效應在補體存在時會被放大，導致精子制動和精子膜完整性被破壞［11］.補體可提升破壞和清除精子同種異體抗原和自身抗原的能力［15］.補體物質(zhì)由子宮內(nèi)膜細胞產(chǎn)生，并由性腺激素和細胞因子調(diào)節(jié).宮頸上皮和子宮分泌物均向?qū)m頸粘液提供補體物質(zhì)，這些物質(zhì)為細胞溶解反應所必需［20］.已有研究報道了宮頸粘液和濾泡液（輸卵管和子宮）中的補體級聯(lián)反應［15］.女性生殖道中補體系統(tǒng)的激活可引起精子的免疫改變［20］.C5b存在于濾泡液中，可能會影響鈣穩(wěn)態(tài)，進而影響精子活動力、頂體反應以及卵子受精［14］.補體級聯(lián)反應的其他成分尚未測量，但尚未發(fā)現(xiàn)有參與精漿中由抗體介導的細胞裂解的其他成分.補體C3和C4存在于不育男性中，而尚未在可育男性中發(fā)現(xiàn)補體C3和C4.補體抑制物存在于生殖器分泌物中，它們可以抑制補體系統(tǒng)活性［9］.膜輔因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）（CD46）、衰變加速因子（decay accelerating fac?tor，DAF）（CD55）和P18（CD59）是抑制補體活化的蛋白質(zhì)，位于頂體，保護精子免受男性生殖道的補體攻擊［15］.

4.2 細胞免疫由于精子先天異常或過早獲能，不育男性的精子可能在精子獲能之前就具有抗原傾向.這表明，不育男性的精子頂體的過早缺失，可使新的抗原暴露于免疫系統(tǒng).未獲能精子可刺激不育夫婦的血清和精液中的AsAb的強烈應答.精子獲能后新抗原的出現(xiàn)也會引起免疫系統(tǒng)的強烈反應［23］.此外，活化的淋巴細胞和巨噬細胞存在于不育男性的精液中［9］.精子存活力、活動力和穿透卵母細胞的能力會受到這些細胞產(chǎn)物的干擾［9］.以上機制表明，細胞免疫可能在男性不育中發(fā)揮重要作用［9］.

5 AsAb的檢測

5.1 直接檢測法檢測精子膜上的AsAb時，采用直接檢測法.WHO最新指南［26］推薦的直接檢測AsAb方法為混合抗球蛋白反應（mixed agglutination reac?tion，MAR）試驗和直接免疫珠試驗（direct immuno?bead test，D?IBT）.這兩種方法的原理為先使精子與抗球蛋白或免疫球蛋白混合反應一段時間，然后再檢測精子與抗球蛋白或免疫球蛋白是否相互作用來證明是否存在AsAb.

5.2 間接檢測法檢測血清、宮頸粘液、濾泡液或精漿中的AsAb.間接檢測法的原理為將精子與上述體液混合，再采用MAR和D?IBT檢測.

6 AsAb的治療

若確定AsAb為不孕不育的病因，就需采用相關(guān)治療措施來阻止AsAb的作用.治療措施具體如下.

6.1 使用避孕套使用避孕套可以減少女性與的精子間的接觸，從而使免疫系統(tǒng)減少活化.但免疫性不育患者經(jīng)過使用避孕套的長期治療后，并不能保證受精率提高［7］.

6.2 皮質(zhì)激素免疫抑制治療使用皮質(zhì)激素免疫抑制治療AsAb引起的免疫性不育，可降低AsAb水平，從而提高妊娠率［12］.然而，該治療對AsAb與精子結(jié)合的患者沒有作用［6］.長期使用該治療可引起髖關(guān)節(jié)無菌性壞死、十二指腸潰瘍和心血管事件等副作用［9］.

6.3 精子洗滌精子洗滌可將精子表面的AsAb除去.但若AsAb與精子表面抗原結(jié)合緊密，則不能將其除去［21］.另外，精子清洗會不可逆損傷精子活動力.雖然精子清洗減少了精子與AsAb之間的結(jié)合，但并不能改善妊娠率［6］.

6.4 輸卵管內(nèi)配子移植術(shù)輸卵管內(nèi)配子移植術(shù)（gamete intrafallopian transfer，GIFT）是治療與AsAb相關(guān)的免疫性不育的有效方法.將GIFT用于IgA和IgG型AsAb與精子表面結(jié)合達70%以上的男性患者，可提高體外受精率［9］.AsAb若與精子尾部結(jié)合，采用GIFT則可提高體外受精率，但若與精子頭部結(jié)合，體外受精率則不會提高.另外，值得注意的是，若精子表面80%以上與IgA和IgG結(jié)合，即便采用GIFT，也不會顯著提高體外受精率［6］.

6.5 宮腔內(nèi)人工授精治療由AsAb引起的免疫性不育的方法還有宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine artifi?cial insemination，IUI）.IUI已被用于宮頸粘液中存在AsAb的女性患者，其中15%的患者在經(jīng)過幾個療程治療后成功妊娠［9］.然而，如果IgA和IgG與精子表面的80%以上結(jié)合，體外受精率仍較低［9］.將精子洗滌與宮腔內(nèi)人工授精結(jié)合，也可提高體外受精率.

6.6 中藥治療研究報道應用中藥制劑可降低抗體含量，提高精子活力［27］.

7 結(jié)語

由AsAb引起的免疫性不孕（育）是抗體在受精過程的各個階段的干擾結(jié)果.由于免疫機制的紊亂，精子暴露于免疫系統(tǒng)導致AsAb產(chǎn)生.需要進一步研究免疫性不孕（育），以了解AsAb的作用機制，并確定其對生育的影響方式，從而制定針對每對夫婦的個性精準治療方案.

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Researchprogressofantispermantibody associated with immune infertility

YIN Ke-Qiang，SHUANG Wei-Bing
The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Immune infertility plays a major role in infertility，in which antisperm antibodies（AsAb）following immunological syetem’s activition result in infertility by different mechanisms.Immune infertility caused by AsAb，existed in both male and female，is the result of interference of these antibodies in various stages of fertilization process.The article reviews immune infertil?ity in male and female，sperm antigens，AsAb and its action mechanisms，immunological factors related to AsAb，detections and treatments of AsAb.

antisperm antibody；immune infertility；sperm antigen

R711.6；R446.6

A

2017－09－06；接受日期：2017－09－20

山西省高校2014年度131領(lǐng)軍人才項目（晉教財【2015】41號165）；山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院中青年學科帶頭人資助項目（晉教科【2012】10號）

陰克強.碩士生.E?mail：1515649451＠qq.com

雙衛(wèi)兵.博士，主任醫(yī)師，博導.E?mail：shuangweibing＠sina.com

2095?6894（2017）10?88?05