李思瑩，張芝平，王藝璇，周江慧，劉 鋒

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130033)

*通訊作者

CysC在糖尿病腎病早期診斷中的研究進(jìn)展

李思瑩，張芝平，王藝璇，周江慧，劉 鋒*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130033)

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病腎病發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)，并且已經(jīng)成為引起終末期腎臟病的第二大病因。糖尿病腎病的新陳代謝十分紊亂且復(fù)雜，當(dāng)糖尿病腎病進(jìn)入到晚期時(shí)的治療將比其他腎臟病更為困難，近1/3的糖尿病患者會(huì)逐漸發(fā)展為腎衰竭，最后可能需要透析治療。由于糖尿病腎病的腎損傷程度在早期的病理過(guò)程中很難被診斷和發(fā)現(xiàn),也沒(méi)有任何臨床癥狀，因此通過(guò)早期的檢查來(lái)發(fā)現(xiàn)和診斷糖尿病腎病尤為重要。

1 傳統(tǒng)評(píng)價(jià)腎臟功能受損的指標(biāo)的弊端

腎臟是排泄尿素的主要器官，雖然尿素可以經(jīng)過(guò)腎小球全部自由地濾過(guò)，在經(jīng)過(guò)各段小管時(shí)也會(huì)被重吸收[1]，但BUN只有在腎小球?yàn)V過(guò)率不足正常速率的50%時(shí)才迅速提高，還會(huì)受到飲食、高分解狀態(tài)、水鈉潴留、發(fā)熱、感染、大面積燒傷、消化道出血、創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良等影響[2]。血清肌酐對(duì)于GFR的輕度下降并不是很敏感，SCr水平的升高必須待GFR降低到1/3時(shí)才有所升高[3]。年齡和性別也是影響SCr水平的重要因素，如老年人的體內(nèi)的SCr產(chǎn)生會(huì)隨著肌肉萎縮及飲食減少而相應(yīng)減少，GFR 的計(jì)算也會(huì)受到SCr的影響[4]。24小時(shí)尿肌酐當(dāng)腎小管能分泌少量的肌酐時(shí)，就會(huì)高于實(shí)際腎小球?yàn)V過(guò)率，而且尿液收集、尿量記錄不準(zhǔn)、尿液儲(chǔ)存也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生一定的影響，而且實(shí)施過(guò)程比較復(fù)雜，很難精準(zhǔn)測(cè)定GFR[5]。m- ALB對(duì)腎功能評(píng)價(jià)也會(huì)產(chǎn)生一定的誤差，主要因?yàn)槟蚵犯腥?、酮癥狀態(tài)、月經(jīng)期、運(yùn)動(dòng)、高血壓、心功能不全、蛋白攝入量、急性發(fā)熱等因素會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響[6]。β2微球蛋白(β2-MG)，雖然每天都有固定的生產(chǎn)率，而且能夠全部通過(guò)腎小球，近曲小管基本上可以對(duì)其進(jìn)行全部吸收，腎臟也會(huì)對(duì)其進(jìn)行代謝和分解，但炎癥、造血細(xì)胞、惡性腫瘤、狼瘡、免疫抑制劑等因素也是其濃度發(fā)生變化的決定性條件[7]。由此可見(jiàn)，傳統(tǒng)評(píng)價(jià)腎功能受損的指標(biāo)有諸多弊端。

2 理想的內(nèi)源性評(píng)價(jià)腎功能指標(biāo)-CysC

2.1 CysC的生物學(xué)特性

1983年Anastasi等人發(fā)現(xiàn)一種新的蛋白質(zhì)，之后對(duì)其命名為胱抑素C(CysC)，是一種堿性非糖化的帶有正電荷的低分子蛋白[8]。Northernx研究后發(fā)現(xiàn)胱抑素C基因不僅在腎、肝、胰、腸、胃等器官進(jìn)行表達(dá)，肺和胎盤(pán)也會(huì)進(jìn)行表達(dá)，并且在血液、唾液、腦脊液、精液和尿液等體液中都有它的存在[9]。

2.2 CysC的測(cè)定方法

嬰兒出生時(shí)期血清CysC濃度是人一生中濃度最高的時(shí)期，濃度高達(dá)2.16 mg/L，隨著年齡增長(zhǎng)后，濃度又有上升的趨勢(shì)，差不多能達(dá)到0.60-1.55 mg/L[10]。對(duì)CysC進(jìn)行測(cè)定方法主要是顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法(PETIA)和顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁試驗(yàn)(PENIA)法，兩者可以在自動(dòng)生化分析儀快速穩(wěn)定地進(jìn)行測(cè)定,并且溶血、黃疸、類風(fēng)濕因子等因素對(duì)這兩種方法都沒(méi)有影響[11]，所以CysC通過(guò)這兩種方法能夠簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確的檢測(cè)出來(lái)。

2.3 CysC的優(yōu)點(diǎn)

CysC屬于低分子量蛋白質(zhì)，其血清濃度也與GFR相關(guān)性最強(qiáng)；CysC能恒定產(chǎn)生并且可以恒定釋放入血；CysC不會(huì)與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，而且可以全部自由的被腎小球?yàn)V過(guò)，近曲小管也能夠?qū)ζ淙恐匚?，并迅速地進(jìn)行新陳代謝分解；CysC的濃度變化不受炎癥、感染、腫瘤及肝功能等因素影響，性別、飲食、體表面積、肌肉量等因素對(duì)其也沒(méi)有影響；體內(nèi)循環(huán)中的CysC將不再返回到血液之中，只能通過(guò)腎臟進(jìn)行清除[12]。

3 CysC在糖尿病腎病早期診斷方面的應(yīng)用

DN初期臨床表現(xiàn)隱匿,一般當(dāng)患者糖尿病達(dá)到十年以上才會(huì)產(chǎn)生蛋白尿,若患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿,很容易引起腎功能下降，早期發(fā)現(xiàn)和診斷DN對(duì)DN治療及預(yù)后極為有利[13]。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，DN的早期診斷不僅僅停留在測(cè)尿微量白蛋白等指標(biāo)[14]。黃汝?yáng)|[15]等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：CysC的檢出率高于其他指標(biāo)對(duì)患者的檢出率，能夠高達(dá)57.65%(49/85)，三者有著一定的差異,在腎功受損的患者中,CysC會(huì)隨著SCr保持不變，GFR 的下降而出現(xiàn)升高現(xiàn)象。孫原，魏劍芬[16]等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：CysC水平在糖尿病腎病患者和健康對(duì)照組(P<0.01)前者更高一些；在蛋白尿亞組及微量白蛋白尿亞組與正常蛋白尿亞組(P<0.01)中對(duì)比后發(fā)現(xiàn)：正常蛋白尿亞組(P<0.01)CysC更為低一些；微量白蛋白尿亞組(P<0.01)與臨床蛋白尿亞組對(duì)比，后者略低一些。研究證實(shí)了CysC水平升高與糖尿病腎病患者病情成正比,所以動(dòng)態(tài)觀測(cè)糖尿病患者腎功能時(shí)可以將CysC作為有效指標(biāo)。對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)來(lái)講，BUN、SCr的陽(yáng)性檢出率跟血清CysC陽(yáng)性檢出率在單純糖尿病組及糖尿病早期腎損害組有著一定差異[17]，糖尿病患者經(jīng)常檢測(cè)血清CysC能夠及時(shí)了解病情，主要因?yàn)殛?yáng)性檢出率在腎損害初期高達(dá)50%。與此同此，尿中和血清中的CysC水平與清蛋白水平成正比[18]，而B(niǎo)UN和SCr可以在腎小球?yàn)V過(guò)功能下降到正常的三分之一時(shí),仍然維持其正常范圍,主要因?yàn)槟I臟儲(chǔ)備和代償能力更為強(qiáng)大，并且極易受到其他因素的影響，所以對(duì)評(píng)價(jià) GFR通過(guò)SCr和 BUN兩項(xiàng)指標(biāo)仍有待完善[19]。李永國(guó)[20]等人研究發(fā)現(xiàn)隨著蛋白尿水平的差異，患者的CysC也有區(qū)別，CysC水平與糖尿病患者蛋白尿成正比增長(zhǎng)?；颊卟还苁巧倭窟€是大量的白蛋白尿組，他們的CysC以及尿m-ALB水平都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于健康對(duì)照組(P<0.01)和正常白蛋白尿組，微量白蛋白尿組的尿m-ALB以及CysC水平都低于大量白蛋白尿組。CysC水平在糖尿病患者初期腎損傷就會(huì)發(fā)生一定的變化[21]，因?yàn)檎Ｇ宓鞍啄蚪M的CysC 水平低于微量清蛋白尿組，如果蛋白尿正常,GFR≤60 ml/(min/1.73 m2)，此時(shí)CysC在血清、尿液中的水平會(huì)顯著升高,所以腎小球?yàn)V過(guò)功能受損通過(guò)CysC可以更好地為其提供依據(jù)[22]。

4 結(jié)語(yǔ)

糖尿病腎病的基本病變：腎小球基質(zhì)和腎小球血管中的葡萄糖跟胺聚糖濃度降低，基底膜與血管內(nèi)皮通透性顯著下降，使得白蛋白漏出，產(chǎn)生多余的基質(zhì)蛋白，腎小球的基底膜出現(xiàn)變厚現(xiàn)象，從而導(dǎo)致腎小球硬化，進(jìn)一步造成腎功能衰竭?；颊咴缙谀I臟損傷并沒(méi)有明顯的征兆，70%的患者如果能夠早期接受有效地治療可以使得病情只發(fā)展到1-2 期，甚至很長(zhǎng)時(shí)間都不會(huì)成為臨床糖尿病腎病。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外專家正在積極努力利用CysC的檢測(cè)作為唯一檢測(cè)腎臟病的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)研，特別是在剛患糖尿病且沒(méi)有證據(jù)有腎損害的患者中早期開(kāi)展血清胱抑素 C 的檢測(cè)篩查,以觀察與病情進(jìn)展的關(guān)系[23]。所以CysC 作為早期診斷糖尿病腎損的更準(zhǔn)確、可靠的臨床指標(biāo)有待更深入的研究。

[1]傅美華，陳 軍，陳 秋.胱抑素C 與糖尿病腎病的相關(guān)研究進(jìn)展[J].Chinese general practice,2013,16(18):229.

[2]Whiting DR，Guariguata L，Weil C，et al．IDF diabetes atlas:global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]．Diabetes Research and Clinical Practice，2011，94(3):311.

[3]Tanaka K，Hara S，Hattori M，et al．Role of elevated serum uric acid levels at the onset of overt nephropathy in the risk for renal function decline in patients with type 2 diabetes[J]．J Diabetes Investing，2015，6(1):98.

[4]Macisaac RJ，Premaratne E，Jerums G．Estimating glomerular filtration rate in diabetes using serum cystatin C[J]．Clin Biochem Rev，2011，32(2):61.

[5]Feriozzi S，Germain DP，Di Vito R，et al．Cystatin C as a marker of early changes of renal function in Fabry nephropathy[J]．J Nephrol，2007，20(4)：437．

[6]Schaeffner ES，Ebert N，Delanaye P，et al．Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older[J]．Ann Intern Med，2012，157(7):471．

[7]Choe JY，Park SH，Kim SK．Serum cystatin C is a potential endogenous marker for the estimation of renal function in male gout patients with renal impairment[J]．J Korean Med Sci，2010，25(1):42.

[8]顧春諭,鄭 磊,王 前，等.血清胱抑素 C 在評(píng)價(jià)腎移植患者中的應(yīng)用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè),2004,25(6):559.

[9]WANG Yao，SUN Bin，YANG Ming．The clinic significance of serums cystatinc for the diagnosis of the diabetic kidney damage[J]．Medical Journal of Chinese People's Health，2011，23(15):1844.

[10]Iliadis F，Didangelos T，Ntemka A，et al．Glomerular filtration rate estimation in patients with type 2 diabetes:creatinine- or cystatin C-based equations[J]．Diabetologia，2011，54(12):2987．

[11]Sahakyan K，Lee KE，Shankar A，et al．Serum cystatin C and the incidence of type 2 diabetes mellitus[J]．Diabetologia，2011，54(6):1335.

[12]Najafian B，Alpers CE，F(xiàn)ogo AB．Pathology of human diabetic nephropathy[J]．Contrib Nephrol，2012，170(4):36.

[13]Pucci L，Triscornia S，Lucchesi D，et al．Cystatin C and estimates of renal function:searching for a better measure of kidney function in diabetic patients[J]．Clin Chem，2007，53(3):480.

[14]Voskoboev NV，Larson TS，Rule AD，et al．Analytic and clinical validation of a standardized cystatin C particle enhanced turbidimetric assay (PETIA) to estimate glomerular filtration rate[J]．Clin Chem Lab Med，2012，50(9):1591.

[15]黃汝?yáng)|.血清胱抑素C在糖尿病腎功能檢測(cè)中的意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012,7(10)：61.

[16]孫 原，魏劍芬，王亞冰，等.胱抑素C與糖尿病腎病相關(guān)性研究 [J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,38(8)：635.

[17]Ferguson MA，Waikar SS．Established and emerging markers of kidney function[J]．Clin Chem，2012，58(4):680．

[18]Randers E,Ivarse,Erlandsen EJ,et al.Serum cystain C as a maker of the renal function[J].Scand J Clin Lab Invest,1998,58(7):585.

[19]Schaeffner ES，Ebert N，Delanaye P，et al．Two novel equations to estimate kidney function in persons aged 70 years or older[J]．Ann Intern Med，2012，157( 7):471.

[20]李永國(guó)，曾嬌娥，寧尚俠.不同程度糖尿病腎病患者胱抑素 C 水平的變化及臨床意義 [J].醫(yī)學(xué)綜述，2015,21(10)：1888.

[21]Thrailkill KM，Clay Bunn R，F(xiàn)owlkes JL．Matrix metalloproteinases:their potential role in the pathogenesis of diabetic nephropathy[ J] ．Endocrine，2009，35(1):1.

[22]Peralta CA，Shlipak MG，Judd S，et al.Detection of chronic kidney disease with creatinine，cystatin C，and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease and mortality[J].JAMA，2011，305(15)：1545.

[23]Filler G，Lindsay R M.Residual renal function calculated from serum cystatin C measurements and knowledge of the weekly standard Kt/V urea[J].Peritoneal Dialysis International，2012，32(1)：102.

1007-4287(2017)08-1482-03

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