呂娟麗，劉 洋，何慧麗，劉振華（武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039）

·案例分析·

莫西沙星致水腫并肝腎功能異常1例

呂娟麗，劉 洋，何慧麗，劉振華（武警總醫(yī)院藥劑科，北京 100039）

1例41歲的女性患者，因肺部感染給予莫西沙星注射液0.4 g，qd，ivgtt。用藥第6天后患者出現(xiàn)雙下肢水腫，急查腎功能未見明顯異常，給予呋塞米片利尿去水腫，所有治療藥物繼續(xù)使用2 d?；颊叩氖植?、臉面部、腹部、四肢均出現(xiàn)水腫，指壓出現(xiàn)洼陷，患者訴因水腫平臥出現(xiàn)喘息困難。生化檢查示：β2-MG 4.92 mg·L-1，ALT 191 IU·L-1，AST 128 IU·L-1，LDH 452 IU·L-1，HBDH 391 IU·L-1。停用莫西沙星注射液，其他抗感染藥物繼續(xù)使用，給予利尿，解毒保肝治療。停藥治療4 d后，患者肝腎損害指標(biāo)明顯下降、水腫好轉(zhuǎn)，停藥治療15 d后，患者肝腎功能監(jiān)測指標(biāo)恢復(fù)正常，面部、四肢水腫消退，雙手指尖部位仍舊麻木腫脹，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科1個(gè)月的治療后好轉(zhuǎn)出院。

莫西沙星；藥品不良反應(yīng)；肝腎功能異常；水腫

[KEY WORDS]Moxifloxacin; Adverse drug reaction; Liver and kidney dysfunction; Edema

1 臨床資料

患者，女性，41歲，因高熱、咳痰于2016年3月13日入院，痰培養(yǎng)為草綠色鏈球菌，胸片示雙肺炎性病變。給予莫西沙星注射液（拜復(fù)樂，德國拜耳公司，批號：BXGKU26）（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染，奧美拉唑鈉（40 mg，qd）抗酸治療。用藥3 d后患者體溫仍高，咳嗽咳痰癥狀未緩解，于3月16日加用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（2.5 g，q 12 h，ivgtt），3月18日出現(xiàn)雙下肢水腫，急查腎功能血清肌酐、尿素氮、未見明顯異常，給00予呋塞米片20 mg，qd。所有治療藥物繼續(xù)使用。20日患者的手部、臉面部、腹部、四肢均出現(xiàn)水腫，指壓出現(xiàn)洼陷，患者訴因水腫平臥出現(xiàn)喘息困難。尿早期腎損害組合檢查示：乙酰氨糖苷酶（NAG）：15.4 U·L-1，α1-微球蛋白（α1-MG）：23.6 mg·L-1，β2微球蛋白（β2-MG）：2.76 mg·L-1均有升高，血清β2微球蛋白（β2-MG）：4.92 mg·L-1（正常值范圍：1 ～ 3 mg·L-1），血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）在正常范圍。血小板：369×109·L-1；D-二聚體：0.624 μg·mL-1，纖維蛋白原：367.9 mg·dL-1；生化全項(xiàng)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）：191 IU·L-1（正常值范圍：1 ～ 40 IU·L-1），門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）：128 IU·L-1（正常值范圍：1 ～ 40 IU·L-1），乳酸脫氫酶（LDH）：452 IU·L-1（正常值范圍：114 ～ 240IU·L-1），羥丁酸脫氫酶（HBDH）：391 IU·L-1（正常值范圍：90 ～ 220 IU·L-1），堿性磷酸酯酶（ALP）60 IU·L-1（正常值范圍：15 ～ 112 IU·L-1）。查BNP正常；患者水腫加重，肝酶升高，早期腎損害檢查指標(biāo)有升高，考慮藥物引起的不良反應(yīng)可能性大，3月21日停用莫西沙星注射液，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉繼續(xù)使用5 d。同時(shí)加強(qiáng)了利尿消腫，給予螺內(nèi)酯片（20 mg，qd）和氫氯噻嗪片（25 mg，qn），同時(shí)給予復(fù)方甘草酸苷片，還原型谷胱甘肽片解毒保肝治療。停藥4 d患者全身水腫減輕，查β2-MG：3.57 mg·L-1，生化全項(xiàng)：ALT 106 IU·L-1，LDH 292 IU·L-1，AST 26 IU·L-1，HBDH 233 IU·L-1，各項(xiàng)指標(biāo)均有改善，停用利尿劑，繼續(xù)保肝治療。4月2日患者訴雙手指麻木，給予腺苷鈷胺片口服營養(yǎng)神經(jīng)，4月5日患者腎功能指標(biāo)β2微球蛋白：2.72 mg·L-1，生化全項(xiàng)：ALT 24 IU·L-1，LDH 197 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，HBDH 151 IU·L-1，各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，但患者手指麻木癥狀仍存在，繼續(xù)在神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行治療?；颊吆笠蚴种嘎槟驹谠褐委?個(gè)月后，稍有好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

本例患者因肺部感染入院，既往無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，肝腎功能指標(biāo)正常，無水腫，在使用莫西沙星治療6 d，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉治療2 d后出現(xiàn)全身水腫和肝腎功能損害，在停用莫西沙星后，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉繼續(xù)使用的情況下經(jīng)利尿、保肝治療4 d后，患者肝酶和早期腎損害指標(biāo)均下降，水腫減輕。停用莫西沙星15 d，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉停藥10 d后，患者肝腎功能監(jiān)測指標(biāo)恢復(fù)正常，面部、四肢水腫消失，只有雙手指尖部位麻木腫脹。綜上所述，患者3月20日后停用莫西沙星，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉繼續(xù)使用，同時(shí)使用利尿劑呋塞米，由于哌拉西林鈉/舒巴坦鈉主要經(jīng)腎臟排泄，與利尿劑合用可能會(huì)加重患者的腎損害，但本例患者在停用莫西沙星后水腫減輕，肝酶指標(biāo)和早期腎損傷指標(biāo)出現(xiàn)了改善，同時(shí)患者訴以前曾使用過哌拉西林鈉/舒巴坦鈉，未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此盡管哌拉西林鈉/舒巴坦鈉和利尿劑是加重腎損傷的因素，但患者的水腫和肝腎損害與莫西沙星使用存在合理的時(shí)間關(guān)系，根據(jù)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)聯(lián)性評價(jià)為很可能。

2.2 莫西沙星引起水腫的發(fā)生機(jī)制

藥源性水腫是由藥物引起體液平衡紊亂，體液潴留于組織間隙而出現(xiàn)全身或局部腫脹，是常見的藥品不良反應(yīng)[1]。其發(fā)生的機(jī)理可能是[2]：藥物致細(xì)胞外液量增多導(dǎo)致組織間液增多或致血管內(nèi)、外液體交換失衡引起組織間液增多，大多數(shù)藥物通過影響腎臟的過濾和重吸收功能，致水鈉潴留而引發(fā)水腫，部分抗菌藥物如喹諾酮類的過敏反應(yīng)也可引發(fā)血管神經(jīng)性水腫，由于過敏反應(yīng)時(shí)組織釋放組胺使毛細(xì)血管通透性加大，血漿中的蛋白質(zhì)滲出毛細(xì)血管進(jìn)入組織液，結(jié)果增加了組織液中蛋白質(zhì)的濃度而降低了血漿中蛋白質(zhì)的濃度，從而使組織液滲透壓升高而吸水。本例患者在使用莫西沙星6 d，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉2 d出現(xiàn)水腫，查腎功能和早期腎損害指標(biāo)正常，未停藥并給予利尿劑治療2 d后水腫加重并出現(xiàn)平臥喘息困難，在停用莫西沙星，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉繼續(xù)使用的情況下，經(jīng)利尿保肝治療患者的水腫減輕。提示水腫的出現(xiàn)可能與莫西沙星的過敏反應(yīng)有關(guān)，水腫加重不排除由于利尿劑和哌拉西林鈉/舒巴坦鈉合用加重了腎損害作用。

2.3 莫西沙星致肝酶異常的機(jī)制

藥物引起的肝損傷主要為肝細(xì)胞型和膽汁淤積型。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)表明[3]：莫西沙星肝損傷發(fā)生率4.70%，表現(xiàn)為ALT/AST或膽紅素升高。由于莫西沙星主要通過肝臟代謝，其在體內(nèi)經(jīng)CYP450酶生物轉(zhuǎn)化生成的代謝物對肝臟有毒性[4]。本例患者在使用莫西沙星8 d時(shí)，出現(xiàn)全身性水腫，查生化示肝酶升高，ALT 191 IU·L-1，為正常值上限的4.8倍，AST 128 IU·L-1，患者無惡心、嘔吐和食欲不振，皮膚鞏膜無黃染,血清膽紅素正常。在停藥保肝治療4 d后ALT下降近50%，繼續(xù)行保肝治療15 d后復(fù)查ALT正常。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)會(huì)肝膽疾病協(xié)作組制定的急性藥物肝損傷診治標(biāo)準(zhǔn)[5]，該患者符合藥物引起的肝細(xì)胞損傷。停藥后經(jīng)保肝治療4 d患者肝酶明顯下降，治療15 d后患者的肝酶指標(biāo)恢復(fù)正常。提示莫西沙星及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)引起可逆性的肝細(xì)胞損傷。

2.4 莫西沙星致腎功能異常的機(jī)制

文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]莫西沙星所致腎損傷主要表現(xiàn)為可逆的急性小管間質(zhì)性腎炎，本例患者的腎損傷機(jī)制很可能為莫西沙星相關(guān)的一種免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。早期腎損害組合檢查是很敏感的腎損害指標(biāo)。研究表明[8]：尿NAG在腎近端腎小管中含量最高，當(dāng)發(fā)生輕微的中毒性腎損傷時(shí)，尿NAG明顯升高，尿α1-MG與β2-MG在正常尿中排泄甚微，當(dāng)近曲小管受損時(shí)，因重吸收減少其排泄率明顯增高，可用于早期發(fā)現(xiàn)腎小球和腎小管損傷。血清β2-MG是一種能有效反映人體腎小球?yàn)V過率變化的指標(biāo)，是比血清肌酐、尿素氮更靈敏的腎損害指標(biāo)[9]。本例患者出現(xiàn)輕微水腫時(shí)查早期腎損害指標(biāo)無異常，在水腫加重當(dāng)天早期腎損害組合檢查示：尿NAG 15.4 U·L-1，α1-MG 23.6 mg·L-1，β2-MG 2.76 mg·L-1，均出現(xiàn)異常升高；血清β2-MG 4.92 mg·L-1、血清肌酐和尿素氮均在正常范圍。提示患者出現(xiàn)了早期的腎損傷，患者在利尿保肝治療15 d后水腫消退，血清β2-MG降至正常。

2.5 水腫與肝腎功能異常的相關(guān)性

患者在使用莫西沙星8 d時(shí)，出現(xiàn)全身性水腫，查生化示肝酶升高：ALT 191 IU·L-1，AST 128 IU·L-1。查尿早期腎損害指標(biāo)升高，血清β2-MG 4.92 mg·L-1，經(jīng)停藥與保肝利尿治療后水腫減輕，查生化示：ALT 106 IU·L-1，AST 26 IU·L-1，血清β2-MG 3.57 mg·L-1，在水腫完全減退后查ALT、AST及血清β2-MG的值則完全恢復(fù)正常，這些數(shù)據(jù)提示肝腎損傷指標(biāo)的升降與水腫的加重和減輕具有一致性，可以推斷該患者的肝腎功能異常與水腫均可能為莫西沙星不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

2.6 臨床應(yīng)對策略

本例患者因肺部感染入院，既往無肝腎功能異常病史，在使用莫西沙星6 d，哌拉西林鈉/舒巴坦鈉2 d后出現(xiàn)下肢水腫，繼續(xù)用藥并給予利尿劑治療2 d后患者出現(xiàn)全身性水腫并肝腎功能異常，停用莫西沙星，繼續(xù)使用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉可能會(huì)加重患者的腎損傷，加重患者已出現(xiàn)的全身性水腫，促使患者在水腫減退、肝腎功能恢復(fù)正常之后出現(xiàn)了雙手指尖麻木，并因此而再次入院，通過營養(yǎng)神經(jīng)治療1個(gè)月后有好轉(zhuǎn)，但并未完全恢復(fù)?；颊叩闹讣饴槟究赡芘c水腫壓迫末梢神經(jīng)有關(guān)。患者因不良反應(yīng)而再次入院治療，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療資源的浪費(fèi)，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。提示臨床醫(yī)生在使用莫西沙星的過程中要注意監(jiān)測其不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)水腫或肝腎功能指標(biāo)異常時(shí)應(yīng)考慮及時(shí)停藥，并進(jìn)行對癥的治療，以免對患者造成更大的傷害。

[1] 唐志華，丁潔衛(wèi)，張林，等.173例藥源性水腫文獻(xiàn)分析[J].中國藥房，2008，19（14）：1098-1100.

[2] 鄭萍，許軍，晏媛，等.引起藥物性水腫的常見藥物及其發(fā)生機(jī)制[J].中國藥房，2007，18（4）：309-310.

[3] 賈王平，郭代紅，朱曼，等.莫西沙星相關(guān)性肝損害及血細(xì)胞減少的自動(dòng)監(jiān)測研究[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2016，13（5）：306-309.

[4] 李秀榮，張燕娥，陳金萍.鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液致肝損傷1例[J].中國藥師，2013，16（12）：1894-1895.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組.急性藥物性肝損傷診治建議（草案）[J].中華消化雜志，2007，27（11）：765-767.

[6] Argirov M1, Ricken G, Zecher D, et al. Acute interstitial nephritis associated with moxifloxacin use[J]. Clin Ther, 2005, 27(8):1260-1263.

[7] Chatzikyrkou C, Hamwi I, Clajus C, et al. Biopsy proven acute interstitial nephritis after treatment with moxifloxacin[J]. BMC Nephrol, 2010, 11: 19.

[8] Quesada A, Vargas F, Montoro-Molina S, et al. Urinary aminopeptidase activities as early and predictive biomarkers of renal dysfunction in cisplatin-treated rats[J]. PLoS One, 2012,7(7): e40402.

[9] 張菊，謝席勝.藥物導(dǎo)致的急性腎損傷早期生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展[J].中國臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（6）：1036-1039.

One case of edema with liver and kidney dysfunction induced by moxifloxacin

LV Juan-li, LIU Yang, HE Hui-li, LIU Zhen-hua(Department of Pharmacy, General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces,Beijing 100039, China)

A 41-year-old female patient was given moxifloxacin 0.4 g daily by intravenous infusion for the lung infection.On the 6thday after the medication, the patient had both lower limbs edema. But the acute renal function index, including serum creatinine and urea nitrogen, showed no obvious abnormalities. Furosemide tablets were given to the patient and the other drugs was used continuously. Two days later, pitting edema appeared on her hands, face, abdomen, and limbs. The patient complained about breathing difficulties when lying down because of edema. The results of biochemical test were as follows: β2-MG 4.92 mg·L-1, ALT 191 IU·L-1, AST 128 IU·L-1, LDH 452 IU·L-1, HBDH 391 IU·L-1. Then the moxifloxacin injection was stopped while other antiinfective drugs continued. And the diuretics, the detoxification and liver protection treatments were given to her at the same time.After 4 days, the liver enzyme index of the patient decreased significantly and the edema improved. After 15 days, the monitoring indexes of liver and kidney function returned to normal, and the edema of the face and limbs disappeared. But the fingertip still manifested numbness and swelling. The patient was discharged after 1 month of treatment in the department of neurology.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)05 – 0314 – 03

劉振華，男，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。

E-mail：wjzyyyx@163.com

呂娟麗，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。

E-mail：lv-juanli@163.com

2017-02-17

2017-07-28）