宋凡君 馬燕雪 欒秀麗 楊桂蘭

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反常性痤瘡發(fā)病機制及治療研究進(jìn)展

宋凡君 馬燕雪 欒秀麗 楊桂蘭

反常性痤瘡發(fā)病機制與遺傳、免疫、感染等因素有關(guān),包括γ-分泌酶的表達(dá)，Notch信號通路傳導(dǎo)及Toll樣受體等，治療上首選藥物治療，效果不佳，可行外科手術(shù)治療，本文對反常性痤瘡發(fā)病機制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

反常性痤瘡； 發(fā)病機制； 治療

反常性痤瘡(inversa acne, AI)又名化膿性汗腺炎，是一種慢性炎癥性皮膚病，以反復(fù)發(fā)生膿腫、竇道及瘢痕形成為特征性表現(xiàn)，青春期發(fā)病，多見于女性。目前其發(fā)病機制尚不明確，近年來對其疾病在遺傳、免疫學(xué)研究上取得重大突破，如γ-分泌酶相關(guān)基因表達(dá)及其在發(fā)病機制的作用，Notch信號通路傳導(dǎo)在發(fā)病機制的作用和Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)參與的炎癥反應(yīng)等。但是AI病因錯綜復(fù)雜，了解的極其膚淺，未能對其病因作出很好的闡述，目前對本病的研究主要集中在分子生物學(xué)和免疫學(xué)，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)展其發(fā)病機制會有更新的突破，并為進(jìn)一步診療發(fā)揮指導(dǎo)作用。

1 γ-分泌酶在AI發(fā)病機理中的作用

γ-分泌酶復(fù)合物是一種“ 嵌入式”I型跨膜蛋白酶[1]。相對分子質(zhì)量約為170 ku，主要通過對底物的剪切作用發(fā)揮重要功能。其主要組成為早老素(presenlin, PS)，早老素增強子2(presenlin enhancer-2, Pen2)，前咽缺陷蛋白(anterior pharynx-defective1, Aph-1)和呆蛋白(nicastrin, NCT)等4個亞基。PS是γ-分泌酶復(fù)合物的活化中心，輔酶因子(Pen2, Aph-1, NCT)對γ-分泌酶復(fù)合物具有促成熟、穩(wěn)定及剪切活性的作用。γ-分泌酶參與體內(nèi)許多重要生理調(diào)節(jié)過程，在AI的發(fā)病機制中，γ-分泌酶復(fù)合物切割多種膜蛋白，通過影響Notch信號通路，改變相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，參與疾病的發(fā)生。Wang[2]等研究發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶基因突變與家族反常性痤瘡發(fā)病有關(guān)，其中突變基因分別為NCSTN,PSENEN和PSEN1。目前報道γ-分泌酶基因突變17個位于NCSTN，3個位于PSENEN，1個位于PSEN1，其中3個無義突變、7個移碼突變、7個剪切位點突變和4個錯義突變[3]。Gao、von der Werth[4,5]等通過對4代AI家系進(jìn)行全基因組掃描，將該疾病致病基因定位于染色體1p21.1-1q25.3,6p25.1-25.2和9p12-p13.11。Liu[6]和Pink等[7]研究證實γ-分泌酶基因單倍不足是AI的發(fā)病基礎(chǔ)，而γ-分泌酶-Notch信號通路是AI的分子學(xué)機制。由此推斷基因突變導(dǎo)致γ-分泌酶亞單位功能失調(diào)，相關(guān)信號通路不能正常傳導(dǎo)，機體免疫應(yīng)答失衡導(dǎo)致反常性痤瘡的發(fā)展。

2 Notch信號通路傳導(dǎo)在AI發(fā)病機理中的作用

Notch信號參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，Notch信號通路傳導(dǎo)參與AI炎癥反應(yīng)已成為現(xiàn)在關(guān)注的熱點。AI是一種遺傳易感性且病因復(fù)雜的慢性炎癥性皮膚疾病，而Notch在AI中起著重要的作用，如相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)及炎癥細(xì)胞的極化。Notch家族主要有4種受體(Notch1-4)和5種配體(Dll-1, Dll-3, Dll-4, Jagged-1和Jagged-2)均屬單次跨膜蛋白。Notch信號的活化主要通過受體與配體結(jié)合后激活，經(jīng)過兩次水解，釋放胞內(nèi)段NICD，轉(zhuǎn)運到核內(nèi)與DNA連接蛋白結(jié)合并使活化，調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平[8]。在核內(nèi)NICD與RBP-J結(jié)合并吸引MAML-1，轉(zhuǎn)錄輔助因子形成轉(zhuǎn)錄活化因子，激活Notch下游靶基因，HES和HERP活化，繼續(xù)調(diào)控下游基因表達(dá)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]，如Hes基因、CD25基因、核因子κB基因等在AI疾病中協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。Notch信號系統(tǒng)是高度保守的信號通路，在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的發(fā)育、分化及成熟的過程中具有重要作用，尤其是Notch4的表達(dá)局限于成熟的巨噬細(xì)胞[10]。Notch信號通路與其他調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的信號通路具有廣泛的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，如Toll樣受體，干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor, IRF)，NF-κB，MAPK，JAK/STAT信號通路。TLRs主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面，與病原體及其代謝產(chǎn)物結(jié)合，促進(jìn)免疫細(xì)胞前炎細(xì)胞因子和共刺激分子基因的表達(dá)，激發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重AI疾病的進(jìn)展。TLRs的識別功能啟動時，常伴隨免疫細(xì)胞上Notch信號的表達(dá)上調(diào)及激活，促使炎癥反應(yīng)的發(fā)生或進(jìn)一步加重[11]。所以Notch信號通路和TLRs相互作用下，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能。RBP-J依賴的Notch信號途徑可以調(diào)節(jié)NF-κB的表達(dá)，而NF-κB信號是TLRs和Notch信號通路的樞紐，并且NF-κB信號通路是Notch信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞促炎癥反應(yīng)的主要通路[12]。因此Notch信號通路介導(dǎo)AI疾病的發(fā)生、發(fā)展，定向趨化炎癥細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)。

3 TLRs在AI發(fā)病機制中的作用

反常性痤瘡發(fā)病機制中的一個重要因素是病原微生物的定植，多種細(xì)菌能從患者皮損中培養(yǎng)出來，以金黃色葡萄球菌和鏈球菌最常見，目前很多學(xué)者認(rèn)為毛囊病變是核心，細(xì)菌是繼發(fā)因素[13]。在AI發(fā)病機制中病原微生物引起免疫系統(tǒng)參與炎癥反應(yīng)的機制仍不明確。但有學(xué)者認(rèn)為AI與尋常痤瘡在毛囊閉塞和細(xì)菌定植中有著類似的發(fā)病機制，在AI皮損中TLR2表達(dá)促使我們對其發(fā)病機制的進(jìn)一步認(rèn)識。Hunger[14]等研究發(fā)現(xiàn)，在AI患者皮損中CD68+巨噬細(xì)胞、CD209+樹突狀細(xì)胞及CD3+T細(xì)胞為浸潤常見細(xì)胞。并且CD68+巨噬細(xì)胞、CD209+樹突狀細(xì)胞表達(dá)TLR2上調(diào)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在固有免疫系統(tǒng)中TLRs是重要的模式識別受體(PRRs)，在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)中起著重要的作用，并刺激機體產(chǎn)生促炎因子和趨化因子。PRRs識別配體后與含TIR(Toll/IL-1 receptor)的接頭蛋白介導(dǎo)，通過MyD88依賴途徑或非依賴途徑進(jìn)行信號傳導(dǎo)，活化NF-κB、IRF和AP-1的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α及IFN-γ等炎癥因子的釋放[15]。機體在正常生理情況下TLR處于動態(tài)平衡狀態(tài)，γ-分泌酶基因突變導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)改變，功能失調(diào)，促使Notch信號通路介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1極化，引起炎癥反應(yīng)，有研究學(xué)者用γ-分泌酶抑制劑(DAPT)阻斷Notch信號通路促進(jìn)TLRs誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[16]。所以Notch信號通路是生物學(xué)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，上調(diào)TLR,啟動炎癥反應(yīng)。

4 AI的治療進(jìn)展

AI皮損常發(fā)生于頂泌汗腺密集的皮膚皺褶部位，如腋窩、臀部、腹股溝及會陰部，也可見于頭頸部。本病起源于毛囊，毛囊角化過度、毛囊漏斗部擴張及破裂和繼發(fā)細(xì)菌感染為本病特點。AI治療相對比較困難，不少患者沒有得到有效的治療，而且容易反復(fù)。至今外國文獻(xiàn)也無有效臨床指導(dǎo)的隨機對照試驗[17]。Hurley分級將AI的皮損分為三級：I級是膿腫形成，不伴有竇道和瘢痕；II級是一處或多處孤立的膿腫，伴竇道和瘢痕；III級是融合的膿腫和竇道形成。根據(jù)Hurley分級，對于I級、II級可以考慮藥物聯(lián)合物理療法(紅藍(lán)光聯(lián)合治療和/或光動力治療)的綜合治療，III級及藥物聯(lián)合物理療法治療效果不佳考慮自體皮移植術(shù)根治。國內(nèi)AI通常首選藥物治療，以維A酸類、小劑量激素、抗生素、免疫抑制劑、抗雄激素類藥物等較為常用。Join-Lambert等[18]，Boer等[19]，Brunasso等[20]對AI患者首選藥物治療，所有患者的癥狀均得到改善，可獲得較好的治療效果。對于藥物治療無效或是效果不佳，可以考慮外科手術(shù)治療，根據(jù)患者皮損面積選擇不同的手術(shù)方法，如切開引流術(shù)、局限性切除縫合術(shù)、皮膚移植術(shù)等，國外皮膚移植術(shù)較常用于AI的治療[21]。不管是內(nèi)科保守治療還是皮膚移植術(shù)治療都有復(fù)發(fā)的可能，所以在治療上是一種挑戰(zhàn)。

5 小結(jié)與展望

AI是一種以反復(fù)發(fā)生皮膚膿腫、竇道及瘢痕形成為特征性表現(xiàn)的慢性炎癥性皮膚病。在疾病發(fā)生中，遺傳因素是主導(dǎo)，毛囊病變是核心，體液免疫和細(xì)胞免疫共同參與的炎癥性疾病。目前AI在遺傳學(xué)上取得了巨大突破，γ-分泌酶亞單位基因的單倍體不足被認(rèn)為是AI的遺傳學(xué)發(fā)病的基礎(chǔ)，γ-分泌酶-Notch信號通路被認(rèn)為參與了AI的分子學(xué)發(fā)病機制，并且Notch信號通路影響著巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的TLRs表達(dá)。然而NF-κB信號通路是Notch信號通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞促炎癥反應(yīng)的主要通路，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。從分子生物學(xué)和免疫學(xué)上簡單地闡述，但該病的明確病因仍需要去探索，如何從基因水平、信號傳導(dǎo)通路著手治療該病，還需很長的路途要走。希望隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展及對γ-分泌酶-Notch信號通路深入探究，將來會從基因水平及信號傳導(dǎo)通路對該病做出預(yù)防和治療。

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(收稿：2016-06-14 修回：2016-06-30)

Update of the pathogenesis and therapy of acne inversa

SONGFanjun,MAYanxue,LUANXiuli,YANGGuilan.

DepartmentofDermatology,LanzhouMilitaryAreaGeneralHospital,Lanzhou730050,China

YANGGuilan:E-mail:drgly2006@126.com

The pathogenesis of acne inversa is related to the genetic, immune, infection and other factors, including the expression of γ-secretase, Notch signal pathway and Toll-like receptor. The treatment of acne inversa includes drug and surgery. The update of the pathogenesis and treatment of acne inversa is reviewed in this article.

acne inverse; pathogenesis; treatment

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院皮膚科,蘭州，730000

楊桂蘭，E-mail: drgly2006@126.com