姚生蓮?fù)跣忝吠豸攲?/p>

物理信號調(diào)控間充質(zhì)干細胞行為的研究進展

姚生蓮1,2王秀梅2王魯寧1

間充質(zhì)干細胞由于其多能分化性、易于獲取、致瘤風(fēng)險低和倫理爭議少等特點已經(jīng)成為組織工程和再生醫(yī)學(xué)研究理想的細胞來源。但是在干細胞治療和組織再生修復(fù)過程中，干細胞的使用仍然存在著諸多問題，例如干細胞在體內(nèi)的遷移和分化等行為的不確定性為干細胞的應(yīng)用帶來了一定的風(fēng)險。近年來，設(shè)計生物材料調(diào)控干細胞行為命運受到了越來越廣泛的認可和關(guān)注。通過生物材料的參數(shù)設(shè)計實現(xiàn)生物物理和生物化學(xué)信號的可控遞送，達到調(diào)控干細胞行為和生理功能的目的，為干細胞的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。本綜述將重點介紹各類生物物理信號如拓撲結(jié)構(gòu)、力學(xué)信號以及電信號等對干細胞的調(diào)控作用及相關(guān)機理，為干細胞的應(yīng)用以及生物材料的設(shè)計提供重要思路。

間質(zhì)干細胞； 信號傳導(dǎo)； 調(diào)控； 綜述

干細胞是一類具有自我更新和多能分化潛能的細胞，在一定條件下，可以分化為多種功能細胞和形成各類組織器官。因此，利用干細胞的這些特性，將干細胞移植到體內(nèi)實現(xiàn)受損細胞或組織的修復(fù)和再生已成為一種嶄新的生物治療方法，即干細胞治療[1]。與此同時，干細胞在組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用和突出貢獻也引起了越來越廣泛的關(guān)注[2]。其中，間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）來源廣泛，可從脂肪、骨髓、血液以及臍帶中大量獲取，這為干細胞治療提供了充足的細胞保障。同時，MSCs具有免疫原性低，分化潛能大等優(yōu)點，因此，MSCs成為目前研究最為成熟，應(yīng)用最為廣泛的干細胞類型[2-3]。

在干細胞治療和組織工程與再生醫(yī)學(xué)研究中，對干細胞功能的精準(zhǔn)調(diào)控成為了干細胞臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問題。例如，對移植干細胞的靶向遞送、歸巢及其行為調(diào)控是實現(xiàn)干細胞有效修復(fù)和再生組織、且確保治療安全性的前提。即便是通過生物材料募集內(nèi)源性干細胞，仍然需要通過激活干細胞特異性的細胞響應(yīng)和應(yīng)答反應(yīng)，來實現(xiàn)組織再生修復(fù)。細胞作為組織工程的三大基本要素之一，與生物框架材料、調(diào)控因子相互作用，促進組織的修復(fù)和再生。近年來的研究表明，生物框架材料的作用不再是簡單的載體，同時起到“干細胞微環(huán)境”的作用，通過材料遞送各類信號，調(diào)控干細胞的功能。而要實現(xiàn)對干細胞的定向調(diào)控，可以設(shè)計生物材料模擬干細胞在體內(nèi)的微環(huán)境。干細胞在體內(nèi)環(huán)境下，周圍細胞外基質(zhì)的物理、化學(xué)性質(zhì)以及生物活性分子均起到干細胞調(diào)控信號的作用，調(diào)控著干細胞的行為命運。因此，近年來，設(shè)計生物材料調(diào)控干細胞行為命運受到了越來越廣泛的認可和關(guān)注[4-5]。通過生物材料的參數(shù)設(shè)計實現(xiàn)其可控遞送各類生物物理和生物化學(xué)信號，達到調(diào)控干細胞行為和生理功能的目的，為干細胞的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)作用。本綜述將重點介紹各類生物物理信號如拓撲結(jié)構(gòu)、力學(xué)信號以及電信號等對干細胞的調(diào)控作用及相關(guān)機理。

一、拓撲結(jié)構(gòu)對干細胞的調(diào)控

（一）取向結(jié)構(gòu)對干細胞的調(diào)控

取向結(jié)構(gòu)作為一個重要的物理信號對干細胞的黏附，遷移，分化等具有調(diào)控作用。眾所周知，諸多天然組織如神經(jīng)、肌肉、肌腱和韌帶等都具有取向性結(jié)構(gòu)特點。而這樣的結(jié)構(gòu)特點與組織特定的生理功能密不可分。這些組織中細胞和細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的取向排列不僅增加了組織的力學(xué)性能，還增強了細胞間的相互通訊。在體外情況下，取向結(jié)構(gòu)可以快速誘導(dǎo)干細胞定向黏附，并且引導(dǎo)干細胞的骨架沿著取向結(jié)構(gòu)的長軸方向拉伸，使得干細胞的形貌具有較高的長徑比[6-7]。例如，利用靜電紡絲技術(shù)可以便捷的制備出具有納米取向結(jié)構(gòu)的高分子薄膜。有研究表明在電紡制備的具有取向結(jié)構(gòu)的聚己內(nèi)酯薄膜上，大鼠MSCs的nestin，tubulin βⅢ和map2的表達均高于無序結(jié)構(gòu)的薄膜，說明了具有取向結(jié)構(gòu)的纖維可以促進MSCs的神經(jīng)分化[8]。

不僅是二維的取向結(jié)構(gòu)，三維取向材料對干細胞的分化也表現(xiàn)出有效的調(diào)控作用。相比于具有二維取向結(jié)構(gòu)的薄膜材料，三維取向結(jié)構(gòu)的材料更接近天然細胞外基質(zhì)的三維環(huán)境，為干細胞提供更接近體內(nèi)的三維生長環(huán)境。例如，美國西北大學(xué)Stupp課題組[9]采用兩親多肽分子（peptide amphiphile，PA）自組裝形成具有取向結(jié)構(gòu)的水凝膠。該水凝膠可以誘導(dǎo)神經(jīng)前體細胞（neural progenitor cells，NPCs）向神經(jīng)元分化。清華大學(xué)王秀梅課題組利用旋轉(zhuǎn)液態(tài)接收靜電紡絲裝置制備出具有取向結(jié)構(gòu)的纖維蛋白水凝膠。該水凝膠具有的取向結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)MSCs向神經(jīng)方向分化[6]。

（二）微圖案對干細胞的調(diào)控

細胞與材料的界面識別對細胞的功能具有重要影響。通過對材料表面微圖案化設(shè)計，作用于單個細胞，可直接影響細胞形態(tài)形貌，進而對其功能有顯著的調(diào)控作用。近些年來，采用光刻蝕或者噴墨打印等方式可以在聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）等水凝膠的表面制備出各種形狀的微圖案用于研究材料的拓撲結(jié)構(gòu)對干細胞的調(diào)控作用。例如，復(fù)旦大學(xué)丁建東課題組在PEG水凝膠的表面構(gòu)建出尺寸為400 ～ 2500 μm的方形微圖案。研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)尺寸為900 μm的微圖案最有利于單個大鼠MSCs的黏附[10]。進一步采用光刻蝕的方法在PEG的水凝膠表面制備出了圓形、方形、三角形和星形的等軸狀微圖案，研究干細胞形狀與細胞調(diào)控。由于是單細胞培養(yǎng)，所以可以控制MSCs的黏附形貌與設(shè)計的形狀一致，分別呈等軸狀的圓形、方形、三角形和星形。研究表明，MSCs的黏附形貌不同會對其分化產(chǎn)生影響。同樣的成骨誘導(dǎo)或者成脂誘導(dǎo)的培養(yǎng)條件下，MSCs成骨分化的程度和成脂分化程度分別是星形和圓形的最高[11]。不僅形狀不同的等軸狀微圖案會調(diào)控MSCs的成骨和成脂分化，同樣是矩形的情況下，微圖案的長徑比也會影響干細胞的黏附從而調(diào)控干細胞的分化行為。例如在長徑比分別為1，2，4，8，16的微圖案上，單個MSCs由于受微圖案的約束，形成相應(yīng)長徑比的黏附形態(tài)。結(jié)果表明，MSCs的黏附長徑比為2時，成骨分化最為顯著，表現(xiàn)為堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表達量最高。而MSCs的長徑比為1時，其成脂分化最為顯著[12]。

微圖案模型可以在單個細胞的尺度上實現(xiàn)對干細胞行為的調(diào)控，是一種非常理想的研究材料微觀結(jié)構(gòu)對干細胞調(diào)控作用的手段。對于微圖案對MSCs成骨分化的調(diào)控機制，目前主要認為是微圖案可以影響細胞的張力，從而調(diào)控其分化行為。丁建東課題組采用細胞細胞骨架的抑制劑在不影響細胞形狀的情況下干擾細胞的張力，證明了細胞骨架在MSCs成骨分化的過程必不可少，而且主要是通過ROCK信號通路實現(xiàn)成骨分化的調(diào)控。而該信號通路對MSCs成脂分化的影響則并不明確[12]。

（三）其他表面結(jié)構(gòu)對干細胞的調(diào)控

生物植入體的表面結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了其植入體內(nèi)后與周圍組織的整合情況，因此植入體表面結(jié)構(gòu)的設(shè)計具有非常重要的意義。例如在鈦種植體的表面通過陽極氧化的方式制備出一層具有納米結(jié)構(gòu)的二氧化鈦納米管結(jié)構(gòu)可以促進MSCs的黏附、增殖以及成骨分化[13-14]。而且鈦納米管的尺寸大小對MSCs還具有調(diào)控作用，Oh等[15]研究表明，在未添加化學(xué)誘導(dǎo)因子的條件下，小尺寸的鈦納米管有利于干細胞的黏附，而大尺寸的鈦納米管表面具有誘導(dǎo)MSCs成骨分化的作用。二氧化鈦納米管表面的結(jié)構(gòu)信號對干細胞的調(diào)控作用主要是基于其對環(huán)境中蛋白質(zhì)的吸附，進一步?jīng)Q定了干細胞的黏附情況，從而實現(xiàn)對干細胞的調(diào)控。小尺寸鈦納米管上細胞外基質(zhì)蛋白沉積的密度較高，為細胞的黏附提供了更多的位點，因此可以促進細胞的黏附[16]。而大尺寸鈦納米管上細胞外基質(zhì)沉積的密度較低，細胞為了尋找黏附的位點需要進一步拉伸偽足，改變細胞的骨架結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)成骨細胞分化。而且大尺寸的鈦納米管表面的表面能相對較高，也不利于干細胞的黏附。

二、力學(xué)信號對干細胞的調(diào)控

（一）彈性模量的調(diào)控作用

體內(nèi)干細胞所在微環(huán)境的細胞外基質(zhì)在不同組織中千差萬別，具有不同彈性模量。例如彈性模量最低的腦組織的彈性模量只有0.5 ～ 1 kPa左右；而骨組織的彈性模量達到100 kPa以上[17-18]。在體外研究表明，具有不同彈性模量的基底對MSCs的黏附和分化具有調(diào)控作用。Engler等[18]研究發(fā)現(xiàn)，基底的彈性模量在0.1 ～ 1 kPa時，可以誘導(dǎo)MSCs向神經(jīng)細胞分化；當(dāng)彈性模量為8 ～ 17 kPa時，可以誘導(dǎo)MSCs表達肌肉細胞的特異性蛋白；而當(dāng)基底的彈性模量高于30 kPa時，MSCs表現(xiàn)出成骨分化的特性。類似的，將MSCs在彈性模量為1 ～ 15 kPa的二維水凝膠表面培養(yǎng)時，MSCs在低彈性模量的表面表現(xiàn)出向成脂和成軟骨分化，而在高彈性模量的表面，MSCs則傾向于成骨分化[19]。

在具有不同彈性模量的二維水凝膠表面上，MSCs除了表現(xiàn)出分化存在差異外，細胞的黏附形貌也具有較大的差異[17-19]。而在三維的不同彈性模量的培養(yǎng)基底上，雖然細胞的黏附形貌均表現(xiàn)為球形，但是不同的彈性模量依然對MSCs的分化具有調(diào)控作用[20-22]。例如Huebsch等[20]在三維的海藻酸鈉水凝膠內(nèi)培養(yǎng)MSCs時發(fā)現(xiàn)，在2.5 ～ 110 kPa之間低彈性模量的基底更有利于MSCs向成脂分化，而高彈性模量的基底會誘導(dǎo)MSCs向成骨分化。Huebsch等[23]課題組采用具有不同彈性模量且?guī)в锌锥吹乃z作為MSCs的載體植入到體內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)相對于5 kPa彈性模量的水凝膠，彈性模量達到60 kPa的水凝膠在體內(nèi)對干細胞誘導(dǎo)成骨活性最好。無論是在二維還是三維的培養(yǎng)條件下，基底的彈性模量對MSCs的分化都具有調(diào)控作用。而且與體內(nèi)組織具有相似彈性模量的基底可以誘導(dǎo)MSCs向?qū)?yīng)的細胞類型分化[18,24]。

（二）外加應(yīng)力的調(diào)控作用

除了干細胞所在基質(zhì)的彈性模量對其具有調(diào)控作用外，外在的力學(xué)信號例如液體的流動產(chǎn)生的剪切力，外加的壓應(yīng)力以及拉伸力等均對干細胞的分化產(chǎn)生影響。其中液體流動產(chǎn)生的切應(yīng)力被證明可以提高MSCs的成骨分化能力。例如Filipowska等[25]將MSCs培養(yǎng)在包被了明膠的三維多孔聚氨酯支架上，并以2.5 ml/min的流速注入培養(yǎng)基，實現(xiàn)三維培養(yǎng)條件下切應(yīng)力對MSCs的調(diào)控。研究表明培養(yǎng)基流動產(chǎn)生的切應(yīng)力不僅可以提高MSCs的增殖，同時還促進了其成骨分化。同樣的，外界施加的壓應(yīng)力可以促進MSCs向軟骨細胞分化。研究表明，在三維培養(yǎng)的MSCs水凝膠上以1 Hz的頻率加載10﹪的應(yīng)變力，每天加載4 h，14 d后發(fā)現(xiàn)周期性壓應(yīng)力的加載有利于MSCs成軟骨分化。而且通過外加壓應(yīng)力的作用可以促進MSCs內(nèi)源性的TGF-β1的分泌，進一步誘導(dǎo)MSCs向軟骨細胞分化[26]。和外加的剪切力和壓應(yīng)力一樣，拉伸力也可以作為外界的力學(xué)信號實現(xiàn)對MSCs的調(diào)控。研究表明不管是對MSCs施加靜態(tài)的拉伸力還是一定頻率的拉伸力都能夠促進MSCs成骨分化，同時還是相應(yīng)的減弱MSCs的軟骨、脂肪和神經(jīng)的分化[27-29]。例如Ward等[28]在膠原基質(zhì)上培養(yǎng)MSCs時施加了3﹪ ～ 5﹪的拉應(yīng)力后，顯著提高的MSCs成骨基因的表達和礦化的程度。Rui等[29]以0.5 Hz頻率的拉應(yīng)力加載到MSCs的培養(yǎng)基底上，研究結(jié)果表明拉應(yīng)力的加載不僅顯著提高了成骨基因和蛋白的表達，而且還促進了BMP-2因子的分泌。

（三）力學(xué)信號的調(diào)控機制

以上的結(jié)果說明了不論是培養(yǎng)基質(zhì)的彈性模量，還是額外加載的拉應(yīng)力或者壓應(yīng)力等力學(xué)信號均會對干細胞產(chǎn)生調(diào)控作用。如今對干細胞是如何感應(yīng)到相應(yīng)的力學(xué)信號，并在細胞內(nèi)實現(xiàn)對該信號的傳導(dǎo)，然后改變基因的表達和蛋白質(zhì)的活性成為了研究的熱點。大量的研究表明，力學(xué)信號的傳導(dǎo)首先依靠的是細胞膜上的相關(guān)蛋白，主要包括整合素，離子通道以及鈣粘素等。其中整合素作為細胞膜上最主要的力學(xué)信號傳導(dǎo)的蛋白，包含了α和β兩種亞型，而且不同的亞型組成所傳導(dǎo)的信號也不相同。例如β3被證明與彈性模量誘導(dǎo)MSCs成肌分化相關(guān)，而α2與MSCs成骨分化相關(guān)。力學(xué)信號對離子通道也會產(chǎn)生調(diào)控作用，在力學(xué)信號的刺激作用下，一些離子通道可以被激活或者停止。而且力學(xué)信號的傳導(dǎo)不僅會對細胞膜上的離子通道，整合素蛋白等產(chǎn)生影響，還會進一步調(diào)控細胞內(nèi)部的骨架相關(guān)的蛋白NMMⅡ和 actin等，將力學(xué)信號傳導(dǎo)入細胞內(nèi)，從而調(diào)控干細胞的增殖分化等行為[30]。例如在彈性模量的調(diào)控作用下，細胞膜上的整合素可以將外界的力學(xué)信號通過粘著斑激酶將外界的力學(xué)信號轉(zhuǎn)化為在細胞內(nèi)部傳導(dǎo)的化學(xué)信號。即外界力學(xué)信號的刺激通過引發(fā)信號分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使其暴露出磷酸化的一端，然后激活相應(yīng)的酶的級聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)細胞內(nèi)信號分子的運輸，最終達到改變基因表達的效果。

除了上述由細胞膜到細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)模式，外部的力學(xué)信號甚至可以直接引起細胞核的變形，從而改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)調(diào)控信號的轉(zhuǎn)錄過程。由于細胞核的表面蛋白與細胞骨架（actin）以及骨架微管（microtubules）等均有連接，因此外界的力學(xué)信號可以快速的通過細胞骨架傳導(dǎo)到細胞核，而細胞核表面的蛋白又與細胞核內(nèi)的層粘連蛋白（laminin）等有關(guān)聯(lián)，從而可以進一步影響DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達[31]。Haase等[32]采用原子力顯微鏡對細胞加載微應(yīng)力，證明了細胞核在外界微應(yīng)力的作用下，會快速發(fā)生各向異性的變形。并進一步證明了細胞核的變形是受到細胞骨架和骨架微管共同調(diào)控的作用。而且細胞核變形后，染色質(zhì)的合成以及纖連蛋白lamin-A均會受到影響。

三、其他物理信號對干細胞的調(diào)控

為了實現(xiàn)對干細胞的定向調(diào)控，除了拓撲結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能外，其它的物理信號如電場，磁場等對干細胞的調(diào)控作用也得到了深入的研究。例如，不同形式的電信號刺激可以調(diào)控MSCs的分化行為。其中，有研究證明在未加誘導(dǎo)因子的培養(yǎng)條件下，每天施加6 h的10 ～ 40 μA交變電流刺激可以促進MSCs向成骨細胞分化[33]。而有研究采用復(fù)合石墨烯的方式制備出具有導(dǎo)電功能的纖維支架，并在該纖維支架的表面培養(yǎng)MSCs，通過電流的刺激實現(xiàn)在體外情況下模擬神經(jīng)組織的電信號刺激模式。研究結(jié)果表明，在此模式下的電信號刺激提高了MSCs神經(jīng)分化標(biāo)記物Tuji1和GFAP蛋白和基因的表達，實現(xiàn)調(diào)控MSCs向神經(jīng)細胞分化[34]。類似地，不同的磁場信號也被證明對MSCs具有調(diào)控作用。例如，極低頻率的磁場被證明具有抑制MSCs成脂分化的作用，而在中等強度的磁場條件下可以促進MSCs的增殖和成骨分化[35-36]。

四、展望

相比于化學(xué)信號和生物學(xué)信號，物理信號更為穩(wěn)定可控，安全性更高。近些年來，大量的研究表明物理信號對干細胞或者是多能干細胞的調(diào)控發(fā)揮著重要的作用，然而物理信號的具體調(diào)控機制卻仍然不十分明確。因此，今后的研究中應(yīng)在進一步確認物理信號對干細胞的調(diào)控作用，同時對相關(guān)調(diào)控機制進行深入探索，揭示與物理調(diào)控信號直接相關(guān)的信號通路和分子機制，推動干細胞治療的臨床應(yīng)用，以及組織工程與再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 Sahni V, Kessler JA.Stem cell therapies for spinal cord injury[J].Nat Rev Neurol, 2010, 6(7)：363-372.

2 Park S, Suryaprakash S, Lao H, et al.Engineering mesenchymal stem cells for regenerative medicine and drug delivery[J].Methods, 2015, 84(2015)：3-16.

3 Abreu SC, Weiss DJ, Rocco PR.Extracellular vesicles derived from mesenchymal stromal cells： a therapeutic option in respiratory diseases?[J].Stem Cell Res Ther, 2016, 7(1)：53.

4 Murphy L, Mcdevitt C, Engler J.Materials as stem cell regulators[J].Nat Mater, 2014, 13(6)：547-557.

5 Lutolf P, Gilbert M, Blau M.Designing materials to direct stem-cell fate[J].Nature, 2009, 462(7272)：433-441.

6 Yao S, Liu X, Yu S, et al.Co-effects of matrix low elasticity and aligned topography on stem cell neurogenic differentiation and rapid neurite outgrowth[J].Nanoscale, 2016, 8(19)：10252-10265.

7 Aviss KJ, Gough JE, Downes S.Aligned electrospun polymer fibers for skeletal muscle regeneration[J].Eur Cells Mater, 2010, 19(1)：193-204.

8 Cho I, Choi S, Jeong Y, et al.Nerve growth factor (NGF)-conjugated electrospun nanostructures with topographical cues for neuronal differentiation of mesenchymal stem cells[J].Acta Biomater, 2010, 6(12)：4725-4733.

9 Berns J, Sur S, Pan L, et al.Aligned neurite outgrowth and directed cell migration in self-assembled monodomain gels[J].Biomaterials, 2014, 35(1)：185-195.

10 Peng R, Yao X, Cao B, et al.The effect of culture conditions on the adipogenic and osteogenic inductions of mesenchymal stem cells on micropatterned surfaces[J].Biomaterials, 2012, 33(26)：6008-6019.

11 Peng R, Yao X, Ding J.Effect of cell anisotropy on differentiation of stem cells on micropatterned surfaces through the controlled single cell adhesion[J].Biomaterials, 2011, 32(32)：8048-8057.

12 Yao X, Peng R, Ding J.Effects of aspect ratios of stem cells on lineage commitments with and without induction media[J].Biomaterials, 2013, 34(4)：930-939.

13 Nair M, Elizabeth E.Applications of Titania nanotubes in bone biology [J].J Nanosci Nanotechnol, 2015, 15(2)：939-955.

14 Von Der Mark K, Park J, Bauer S, et al.Nanoscale engineering of biomimetic surfaces： cues from the extracellular matrix[J].Cell Tissue Res, 2010, 339(1)：131-153.

15 Oh S, Brammer KS, Li YS, et al.Stem cell fate dictated solely by altered nanotube dimension[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(7)：2130-2135.

16 Pittrof A, Park J, Bauer S, et al.ECM spreading behaviour on micropatterned TiO2 nanotube surfaces[J].Acta Biomater, 2012, 8(7)：2639-2647.

17 Reilly C, Engler J.Intrinsic extracellular matrix properties regulate stem cell differentiation[J].J Biomech, 2010, 43(1)：55-62.

18 Engler AJ, Sen S, Sweeney HL, et al.Matrix elasticity directs stem cell lineage specification[J].Cell, 2006, 126(4)：677-689.

19 Park S, Chu S, Tsou D, et al.The effect of matrix stiffness on the differentiation of mesenchymal stem cells in response to TGF-β[J].Biomaterials, 2011, 32(16)：3921-3930.

20 Huebsch N, Arany PR, Mao AS, et al.Harnessing traction-mediated manipulation of the cell/matrix interface to control stem-cell fate[J].Nat Mater, 2010, 9(6)：518-526.

21 Parekh H, Chatterjee K, Sheng LG, et al.Modulus-driven differentiation of marrow stromal cells in 3D scaffolds that is Independent of myosin-based cytoskeletal tension[J].Biomaterials, 2011, 32(9)：2256-2264.

22 Steward J, Wagner R, Kelly J.The pericellular environment regulates cytoskeletal development and the differentiation of mesenchymal stem cells and determines their response to hydrostatic pressure[J].Eur Cell Mater, 2013, 25(1)：167-178.

23 Huebsch N, Lippens E, Lee K, et al.Matrix elasticity of void-forming hydrogels controls transplanted-stem-cell-mediated bone formation[J].Nat Mater, 2015, 14(12)：1269-1277.

24 Engler J, Sweeney L, Discher E, et al.Extracellular matrix elasticity directs stem cell differentiation[J].J Musculoskelet Neuronal Interact, 2007, 7(4)：335.

25 Filipowska J, Reilly GC, Osyczka AM.A single short session of media perfusion induces osteogenesis in hBMSCs cultured in porous scaffolds, dependent on cell differentiation stage[J].Biotechnol Bioeng, 2016, 113(8)：1814-1824.

26 Huang Y, Hagar L, Frost E, et al.Effects of cyclic compressive loading on chondrogenesis of rabbit bone-marrow derived mesenchymal stem cells[J].Stem Cells, 2004, 22(3)：313-323.

27 Haudenschild K, Hsieh H, Kapila Sunil, et al.Pressure and distortion regulate human mesenchymal stem cell gene expression[J].Ann Biomed Eng, 2009, 37(3)：492-502.

28 Ward J, Salasznyk RM, Klees RF, et al.Mechanical strain enhances extracellular matrix-induced gene focusing and promotes osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells through an extracellular-related kinase-dependent pathway[J].Stem Cells Dev, 2007, 16(3)：467-479.

29 Rui F, Lui P, Ni M, et al.Mechanical loading increased BMP-2 expression which promoted osteogenic differentiation of tendonderived stem cells[J].J Orthop Res, 2011, 29(3)：390-396.

30 Steward J, Kelly J.Mechanical regulation of mesenchymal stem cell differentiation[J].J Anat, 2015, 227(6)：717-731.

31 Dahl KN, Ribeiro AJ, Lammerding J.Nuclear shape, mechanics, and mechanotransduction[J].Circ Res, 2008, 102(11)：1307-1318.

32 Haase K, Macadangdang JK, Edrington CH, et al.Extracellular forces cause the nucleus to deform in a highly controlled anisotropic manner [J].Sci Rep, 2016, 6：21300.

33 Creecy M, O'neill F, Arulanandam P, et al.Mesenchymal stem cell osteodifferentiation in response to alternating electric current[J].Tissue Eng Part A, 2013, 19(3/4)：467-474.

34 Guo W, Zhang X, Yu X, et al.Self-Powered electrical stimulation for enhancing neural differentiation of mesenchymal stem cells on Graphene-Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) hybrid microfibers[J].ACS Nano, 2016, 10(5)：5086-5095.

35 Du L, Fan H, Miao H, et al.Extremely low frequency magnetic fields inhibit adipogenesis of human mesenchymal stem cells[J].Bioelectromagnetics, 2014, 35(7)：519-530.

36 Kim EC, Leesungbok R, Lee SW, et al.Effects of moderate intensity static magnetic fields on human bone marrow-derived mesenchymal stem cells[J].Bioelectromagnetics, 2015, 36(4)：267-276.

A review of mesenchymal stem cells behavior regulated by physical cues

Yao Shenglian1,2, Wang Xiumei2, Wang Luning1.1School of Materials Science and Engineering, University of Science and technology Beijing, Beijing 100083, China;2School of Materials Science and Engineering, Tsinghua University, Beijing 100084, China

Corresponding author:Wang Xiumei, Email: wxm@mail.tsinghua.edu.cn

Mesenchymal stem cells（MSCs）have become an ideal cells source for the tissue engineering and regenerative medicine, because of their multipotency, easy access, no tumorogenesis risk and no ethical controversy.There are many problems in the process of stem cells therapy and tissue regeneration, such as the uncertain behavior of stem cell migration and differentiation in vivo.In recent years, more attention has been paid in designing biomaterials to regulate stem cells fate.The parameters of biomaterials can be designed to deliver biophysical and biochemical cues and regulate stem cells behavior and physiological function.This review will focus on the function and mechanism of stem cells regulated by various biophysical cues such as topography, mechanical and electric cues.

Mesenchymal stem cells; Signal transduction; Regulation; Review

2016-09-25）

（本文編輯：蔡曉珍）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2017.02.008

100083 北京科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院1；100084北京，清華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院2

王秀梅，Email： wxm@mail.tsinghua.edu.cn

姚生蓮，王秀梅，王魯寧.物理信號調(diào)控間充質(zhì)干細胞行為的研究進展[J/CD].中華細胞與干細胞雜志（電子版），2017，7（2）：107-111.