姚 嵐，方 芳

作用于心肌細(xì)胞離子通道的抗心律失常中藥研究進(jìn)展

姚 嵐，方 芳

心肌電生理信號(hào)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)是各種離子通過心肌細(xì)胞膜上的通道形成跨膜電流。當(dāng)離子通道結(jié)構(gòu)、數(shù)目及功能異常時(shí)將會(huì)導(dǎo)致離子通道跨膜平衡的破壞，使各主要離子通道間數(shù)目比例改變從而誘發(fā)心律失常。近年來(lái)中醫(yī)對(duì)心肌細(xì)胞跨膜離子通道異常導(dǎo)致的心律失常有一定的研究，發(fā)現(xiàn)多種中藥成分具有抑制離子轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)膜內(nèi)外離子濃度、改變動(dòng)作電位等作用，進(jìn)而抑制心律失常的發(fā)生。對(duì)中醫(yī)藥單藥及成方總結(jié)與歸納，對(duì)作用于心肌細(xì)胞離子通道的抗心律失常中藥進(jìn)行綜述。

心律失常；離子通道；中藥；單藥；成方；心悸

心肌細(xì)胞膜上有多種離子通道的存在，如鉀離子通道、鈉離子通道和鈣離子通道，這些離子通道按照一定順序開放并保持膜內(nèi)外離子動(dòng)態(tài)平衡，是心肌正常工作的基礎(chǔ)。各通道在維持心臟電生理的正常運(yùn)行上起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)這些通道的異常改變也是引起各種心臟疾病的重要因素。一些心律失常易感因素可通過影響鈉、鉀、鈣等離子通道功能，引起離子通道間平衡失調(diào)、心肌電信號(hào)傳導(dǎo)紊亂，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[1]。心律失常是臨床上常見而又極具危險(xiǎn)性的心血管疾病，臨床死亡率很高。大多數(shù)心臟藥物特別是抗心律失常藥作用的靶點(diǎn)即為心肌細(xì)胞膜上的相應(yīng)離子通道。

1 概 況

近年來(lái)，隨著膜片鉗等高科技的發(fā)展，心血管活性中藥對(duì)心肌細(xì)胞膜離子通道的藥理作用研究愈加深入。大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)諸多中醫(yī)藥具有抗心律失常及預(yù)防猝死作用，與現(xiàn)代醫(yī)藥相比，中藥具有價(jià)格低廉、天然、無(wú)或低不良反應(yīng)及便于長(zhǎng)期服用的優(yōu)勢(shì)。因而中藥在心血管疾病治療方面的作用越來(lái)越受到重視。本研究對(duì)中藥單藥及成方進(jìn)行了總結(jié)與歸納，對(duì)作用于心肌細(xì)胞離子通道的抗心律失常中藥進(jìn)行研究綜述。

2 中藥單藥

丹參酮Ⅱ-A(TanshinoneⅡ-A)作為丹參根部的乙醚其中一種提取物，是丹參主要藥效部位[2]。它可以減少心肌再灌注時(shí)產(chǎn)生的過多脂質(zhì)過氧化物，以保護(hù)心肌細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)及各細(xì)胞器的形態(tài)，降低心肌缺血再灌注時(shí)的過氧化損傷[3]；同時(shí)能夠抑制缺氧心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增高，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，抑制Ca2+內(nèi)流，通過改變心肌細(xì)胞膜內(nèi)外離子的通透性；抑制缺氧狀態(tài)下順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞膜的離子流，減少K+大量外流和Na+的過多內(nèi)流，升高細(xì)胞內(nèi)K+濃度和降低細(xì)胞內(nèi)Na+濃度，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外鈉鉀離子的濃度[4]，進(jìn)一步升高了因缺氧導(dǎo)致的膜電位(MP)和線粒體膜電位(MMP)的降低，使兩者能夠在缺血缺氧的條件下保持在基線水平，起到抑制心肌細(xì)胞的凋亡、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。

葛根素(puerarin)是野葛中單體成分提取物，化學(xué)名是4’，7-二羥基-8-B-D 葡萄糖異黃酮。郭曉綱等[5]研究表明，葛根素能夠阻斷心肌細(xì)胞的ICa- L的時(shí)間依賴性，最大抑制程度接近20%，同時(shí)葛根素可以上移ICa- L曲線而不改變其激活、峰值、反轉(zhuǎn)電位，提示葛根素于不同電位時(shí)對(duì)于ICa- L具有均勻一致的阻斷作用；葛根素還可以阻滯心肌細(xì)胞β腎上腺能受體，起到抗心肌缺血缺氧作用[6]；再者，明葛根總酮可以抑制CaCl2和急性心肌缺血所導(dǎo)致的心律失常，在體心肌興奮性實(shí)驗(yàn)也提示葛根素能延長(zhǎng)動(dòng)作電位2期時(shí)相和總時(shí)程[7]，臨床上也觀察到葛根素具有抗室性早搏和心房顫動(dòng)的療效[8-9]；葛根素對(duì)K+通道有抑制作用，它通過抑制延遲整流K+通道來(lái)延長(zhǎng)ADP50、ADP90，從而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，發(fā)揮其抗心律失常的作用[10]。

紅景天(rhodiola rosea)對(duì)心肌缺血損傷的保護(hù)作用與心室肌細(xì)胞延時(shí)整流鉀離子通道的電流IK+有關(guān)。紅景天對(duì)IK+的抑制可限制細(xì)胞過度的鉀外流，從而動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng)，這樣缺血心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)程與正常心肌細(xì)胞電位復(fù)極時(shí)程的差距就會(huì)減小，防止心肌缺血損傷后的心律失常，對(duì)心肌缺血損傷提供保護(hù)作用[11]。

苦參堿(matrine)是從苦參中提取出來(lái)的生物堿，也是苦參的主要作用成分。韋祎等[12]觀察到苦參堿濃度依賴性對(duì)鈉離子電流產(chǎn)生影響，具體表現(xiàn)在低濃度產(chǎn)生的效應(yīng)不明顯，隨著濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到50 μmol/L可使INa減小，體現(xiàn)出對(duì)烏頭堿的拮抗作用。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，苦參堿抗心律失常作用溫和、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心臟具有負(fù)性頻率、負(fù)性自律性及負(fù)性傳導(dǎo)作用，可能與其阻斷心肌細(xì)胞膜鉀鈉離子的傳遞系統(tǒng)有關(guān)，可延長(zhǎng)其絕對(duì)不應(yīng)期，降低其應(yīng)激性，抑制異位起搏點(diǎn)，發(fā)揮抗心律失常作用。

銀杏葉提取物( EGB)是水溶性注射劑，具有抗氧自由基、改善細(xì)胞代謝和缺血后的心功能狀態(tài)等功能[14-15]。張緒國(guó)等[16]發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物對(duì)Ca2+通道有抑制作用，在分離的單個(gè)心室肌細(xì)胞上所記錄到的Ca2+電流其特性，具有電壓依賴性，在去極化時(shí)被激活，因此推測(cè)銀杏葉提取物可能是通過抑制慢鈣通道來(lái)縮短APD50、APD90，從而縮短有效不應(yīng)期，發(fā)揮其抗心律失常的作用。

甘松揮發(fā)油(Spikenard volatile oil)，可通過干預(yù)快鈉通道，在不改變INaI-V曲線特性情況下，濃度依賴性地抑制INa，使激活的INa曲線右移，使失活曲線左移；對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞ICa-L的研究發(fā)現(xiàn)，甘松揮發(fā)油也呈濃度依賴性地抑制Ito，但僅作用于Ito的失活態(tài)而非激活態(tài)[17-19]。還有實(shí)驗(yàn)研究表明甘松揮發(fā)油可抑制正常IK，右移IK激活曲線，左移失活曲線，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的2、3相復(fù)極時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)有效不應(yīng)期(ERP)及動(dòng)作電位時(shí)程(APD)[20]。

李寧等[21]研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心顆?？赏ㄟ^改變動(dòng)作電位時(shí)程，抑制心肌多種離子通道，起到抗心律失常作用。參松養(yǎng)心能夠在藥物濃度為0.5%、膜電位60 mV時(shí)阻斷Ito50.6%，膜電位50 mV時(shí)IK尾電流密度降低( 30.77±1.11)%(n=5，P<0.05)，并抑制IK的時(shí)間依賴激活特性，在測(cè)試電位-100 mV時(shí)抑制IK133.10%；還可以通過降低INa峰電流，明顯抑制ICa藥物濃度，升高INa及ICa I-V曲線，不改變閾電位及翻轉(zhuǎn)電位。

復(fù)方快律寧中黃連、苦參、當(dāng)歸、酸棗仁及其主要活性成分都已經(jīng)現(xiàn)代藥理研究及臨床觀察證實(shí)具有抗心律失常的作用。它對(duì)IK、IK1兩種通道具有抑制作用，減少動(dòng)作電位復(fù)極期鉀離子的外流，因此推測(cè) KLN 可能通過延長(zhǎng) APD 和 ERP，使異位沖動(dòng)較多的落在 ERP 中而不引起興奮發(fā)生，起到消除折返的作用，而減輕心律失常。由此推測(cè)，KLN抗心律失常作用，包括抑制急性心肌缺血室性心律失常發(fā)生的機(jī)制可能與抑制鉀通道，延長(zhǎng) ERP，消除折返有關(guān)[22]。

中藥化痰愈梗湯及其主要成分丹參、黨參能夠有效阻滯鈣離子通過電壓依賴鈣通道和受體操縱鈣離子通道，因此可以在一定程度上降低冠心病的發(fā)生?；涤挥绊戩o息狀態(tài)下大鼠主動(dòng)脈Ca2+跨膜內(nèi)流，對(duì)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜上受體操縱Ca2+通道(ROC)以及電壓依賴鈣通道(PDC)具有明顯的阻滯作用，并且這種阻滯作用與中藥濃度有關(guān)[23]。

穩(wěn)心顆?？裳娱L(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程/心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期/校正QT間期(APD/ERP/QTc)，抑制觸發(fā)活動(dòng)(抑制晚鈉電流)，縮短跨室壁離散度( TDR)，顯著縮短波頂點(diǎn)至 T 波終點(diǎn)(Tp-eT)間期或 Tp-e/QT間期比值[24]。穩(wěn)心顆粒具有抑制ICa- L的作用，并且與濃度相關(guān)，主要通過減慢鈣通道的激活及延長(zhǎng)通道失活后恢復(fù)的時(shí)間，選擇性延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，還可抑制Ito、ICa，抑制單個(gè)心肌細(xì)胞的收縮能力[25]。

延胡索堿高劑量預(yù)處理可提高Ca2+-ATP酶活力，促進(jìn)Na- Ca2+交換和把細(xì)胞內(nèi)鈣離子泵出胞外，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞損傷。延胡索堿預(yù)處理后能顯著提高心肌細(xì)胞Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPas活性，通過肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(肌漿網(wǎng)鈣泵)、Na+-K+交換體系、肌膜Ca2+-ATPas等途徑將細(xì)胞內(nèi)Ca2+運(yùn)出細(xì)胞外，達(dá)到減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載、維持心肌細(xì)胞及內(nèi)鈣的穩(wěn)定性作用[26]。

養(yǎng)心顆粒可抑制IK通道，導(dǎo)致APD50和APD90延長(zhǎng)，但明顯低于致心律失常的值，提示養(yǎng)心顆粒通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，使心室肌有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，抑制折返性心律失常的形成，且可能有一定的濃度依賴性。養(yǎng)心顆粒對(duì)心肌傳導(dǎo)性無(wú)明顯影響，未引起APD過度延長(zhǎng)，不會(huì)導(dǎo)致心律失常發(fā)生，這可能就是養(yǎng)心顆粒有類似Ⅲ類抗心律失常藥物的作用而又無(wú)明顯副反應(yīng)的原因之一[27]。

李楊等[28]將病人隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組、益心定悸方預(yù)防組、益心定悸方治療組和胺碘酮對(duì)照組，益心定悸方預(yù)防組及治療組的ICa- L表達(dá)較模型組明顯下降，提示益心定悸方可以通過阻斷快速性心律失常模型心肌細(xì)胞ICa- L，抑制Ca2+過度內(nèi)流，起到類似鈣離子拮抗劑的作用，這可能是其防治快速性心律失常的機(jī)制之一。

3 結(jié) 語(yǔ)

心律失常是心血管疾病領(lǐng)域的常見病、多發(fā)病，其發(fā)生機(jī)制可概括為沖動(dòng)形成異常、傳導(dǎo)異常或沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常同時(shí)存在，既有心肌細(xì)胞電生理的異常，也有自主神經(jīng)的作用。目前臨床上使用的抗快速性心律失常的西藥有4類，其中除了Ⅱ類抗心律失常藥屬于β受體阻斷劑外，其余三類抗心律失常藥均作用于不同的離子通道，而起到抗心律失常的作用。目前臨床上有很多心血管合成西藥，因此開發(fā)研究天然中草藥及中成藥已成為尋求的目標(biāo)。同時(shí)得益于分離技術(shù)的發(fā)展和提高，對(duì)于具有抗心律失常作用中藥的研究，已從復(fù)方制劑、單味中草藥深入到有效的單體成分上。西藥分子量相對(duì)較小，具有較強(qiáng)的離子通道阻滯作用，但是卻不具備調(diào)節(jié)離子通道的作用。相比來(lái)說，中藥分子量較大，雖然對(duì)離子通道不具有較強(qiáng)的阻滯作用，但其多靶點(diǎn)的作用特性，使其作用于不同的離子通道，產(chǎn)生對(duì)離子通道功能紊亂的調(diào)節(jié)作用。從以上研究中可以看出，中醫(yī)藥抗心律失常無(wú)論是臨床及實(shí)驗(yàn)研究都取得了很大的進(jìn)展，中藥多靶點(diǎn)、顯效、安全的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)得到了世界范圍的認(rèn)可和關(guān)注，具有廣闊的發(fā)展前景。

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(本文編輯王雅潔)

河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院(河北唐山 063000)

方芳，E-mail：smhn.cool@163.com

R541.7 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.09.012

1672-1349(2017)09-1057-03

2016-10-02)

引用信息：姚嵐，方芳.作用于心肌細(xì)胞離子通道的抗心律失常中藥研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(9)：1057-1059.